四环素类抗生素

四环素类抗生素 抗生素的分类 根据结构可分为: β-内酰胺类 四环素类 氨基糖苷类 大环内酯类 氯霉素类 第二节 四环素类抗生素 并四苯 6 5a D C 5 4a 4 B A 11 1 四环素 结构与命名 6-甲基-4-(二甲氨基)-3，6， 甲基二甲氨基) 10，12，12a-五羟基1110，12，12a-五羟基-1，11-二氧 4a， 5a， 11， 代-1，4，4a，5，5a，6，11， 12a-八氢12a-八氢-2-并四苯甲酰胺 OH 7 8 9 10 6a 6 5a N 5 4 4a 12 H 10a 11a 11 H 12a 12 OH 1 3 2 OH CONH2 OH O OH O 发现 1948年由金色链丝菌的培养液中分离出 1948年由金色链丝菌的培养液中分离出 金霉素 1950年从土壤皲裂链丝菌培养液中分离 1950年从土壤皲裂链丝菌培养液中分离 出土霉素 Cl OH H OH O H N OH OH CONH2 OH O OH O OH O 金 霉 素 土 OH OH N OH H H OH 霉 素 CONH2 发现 1953年发现将金霉素脱去氯原子， 1953年发现将金霉素脱去氯原子，可得 年发现将金霉素脱去氯原子 到四环素 随后发现不用氯化钠作为电解质( 随后发现不用氯化钠作为电解质(微生 物发酵需要电解质) 物发酵需要电解质)的培养基中生长的 链霉菌菌株发酵可生产四环素 Cl OH H OH O H N OH OH CONH2 OH O OH O OH O H H OH CONH2 OH N OH 理化性质 (两性化合物，临床用其盐酸盐) 两性化合物，临床用其盐酸盐) 二甲胺基 OH H OH 酚羟基 N OH 插烯的 H OH OH O 羧基 CONH 2 O 烯醇羟基 稳定性 在酸性及碱性条件都不稳 定，活性降低或生成无活性的 化合物 酸性条件下(酸性消除) 酸性条件下(酸性消除) 在酸性条件下， 上的羟基和C 5a上氢 在酸性条件下，C-6上的羟基和C-5a上氢 发生消除反应, 发生消除反应,不可逆的生成无活性橙黄 色脱水物—— 色脱水物——脱水四环素 酸性消除反应的发生条件 在酸性条件下进行 连接羟基的碳原子必须有相邻的碳 原子，并且此相邻的碳原子上必须 有氢原子 当羟基和氢方向相反时 酸性条件下(差向异构化) 酸性条件下(差向异构化) PH2- 条件下， PH2-6条件下，C-4二甲氨基很易发生可逆 的差向异构化反应， 的差向异构化反应，通过烯醇式中间体生 成差向异构体(对映异构体:表四环素) 成差向异构体(对映异构体:表四环素) 酸性条件两个反应可同时发生 最终生成脱水差向异构化产物 土霉素由于5位羟基与4 土霉素由于5位羟基与4位二甲氨基 之间形成氢键，4 之间形成氢键，4位差向异构化反应 难以发生。 金霉素由于位氯原子的空间排斥作 用，4 用，4位差向异构化反应更易发生。 Cl OH H OH O H N OH OH CONH2 OH O OH O OH O H H OH CONH2 OH OH N OH 金霉素 土霉素 碱性条件下不稳定 在碱性条件下，6位羟基形成富电子基团(氧 在碱性条件下， 位羟基形成富电子基团( 负离子) 11位羰基发生亲核反应 位羰基发生亲核反应， 负离子)与11位羰基发生亲核反应，生成内 酯结构的异四环素 和金属离子反应 酚羟基、 酚羟基、烯醇羟基及羰基 能与多种金属离子形成不溶性络合 物 ——与铁离子形成红色络合物 ——与铝、钙离子形成黄色络合物(使 钙离子形成黄色络合物( 牙齿变黄、骨骼生长受抑制) 牙齿变黄、骨骼生长受抑制) 作用机制 四环素类药物的作用机制 抑制细菌蛋白质的合成 蛋白质的生物合成在核蛋白体中完成，而 蛋白质的生物合成在核蛋白体中完成， 核蛋白体有大、小两个亚基， 核蛋白体有大、小两个亚基，是参与蛋白 质生物合成过程中的重要因子 四环素类能与细菌的核糖体的30S 30S亚基 四环素类能与细菌 的核糖体的30S亚基 细菌专属)不可逆性结合， (细菌专属)不可逆性结合，从而抑制细 菌蛋白质的合成，对哺乳动物无毒性。 菌蛋白质的合成，对哺乳动物无毒性。 细菌的耐药性 影响抗菌作用的主要因素: 影响抗菌作用的主要因素: ?药物透过革兰阳性菌细胞壁或阴性菌细 胞膜(即第一道穿透屏障)的难易; ?对酶(第二道屏障)的稳定性; ?对抗菌作用靶位(PBPS)的亲和性。 ?对抗菌作用靶位(PBPS)的亲和性。 细菌的耐药方式: 细菌的耐药方式: 细胞壁外膜渗透性的改变。 使抗生素失活:如β 使抗生素失活:如β-内酰胺酶、钝化酶 使抗生素作用靶点改变:如PBPs结构改变， 使抗生素作用靶点改变:如PBPs结构改变， 使药物对其不敏感。 细菌产生药泵 四环素类耐药机制 细胞壁外膜通透性下降 细菌产生核蛋白体保护蛋白 临床应用 广谱抗生素 G+和G-菌感染 立克次体感染(斑疹伤寒、恙虫病) 立克次体感染(斑疹伤寒、恙虫病) 支原体感染( 支原体感染(支原体肺炎和泌尿生殖 系统感染) 系统感染) 衣原体感染(沙眼) 衣原体感染(沙眼) 缺点 耐药性严重 稳定性差，吸收差(由于在酸中不稳定， 稳定性差，吸收差(由于在酸中不稳定， 并能与Mg 并能与Mg2+、Ca2+、Al3+ 及Fe2+等多价 阳离子络合，因此吸收量受到食物、 阳离子络合，因此吸收量受到食物、 药物、胃酸等影响) 药物、胃酸等影响) 影响骨骼生长( 影响骨骼生长(Ca2+) 半合成四环素类抗生素的结构改造 OH:是不稳定性的主要原因， C6-OH:是不稳定性的主要原因，并且不是必须基 利用土霉素去掉C OH，即多西环素, 团，利用土霉素去掉C6-OH，即多西环素,稳定性 增加，因此目前是四环素类药物中的首选药 是四环素类药物中的首选药。 增加，因此目前是四环素类药物中的首选药。 多西环素的6位碳上无羟基， 可避免发生酸性消除反应和碱性条件下生成表四环 素的反应;并且由于5位碳 上存在羟基，可以与4位的 二甲氨基间形成氢键，使4 位在酸性条件下的差向异 构化反应难以发生。故多 西环素对酸、碱都比较稳 定。 (Doxycycline) (Minocycline) 四环素类构效关系 结构中的四环 结构中的四环是活性必须，A环中1-4 四环是活性必须，A环中1 位的取代基是抗菌活性基本药效团， 位的取代基是抗菌活性基本药效团， 改变其结构活性消失，仅可在酰胺基 上的氢进行前药修饰。 OH 7 8 9 6a 6 5a N 5 4 4a 12 D 10 10a H C 11a 11 H B 12a 12 OH A 1 3 2 OH CONH2 OH O OH O 构效关系 C11、C1位的双酮 C11、C1位的双酮系统结构对抗菌活性 双酮系统结构对抗菌活性 至关重要。 5、6、7、8、9、10、12位的取代基为 10、12位的取代基为 非活性必须基团，对其改造可改变其抗 菌活性、化学稳定性和药代动力学性质。 OH 7 8 9 6a 6 5a N 5 4 4a 12 D 10 10a H C 11a 11 H B 12a 12 OH A 1 3 2 OH CONH2 OH O OH O 要点 四环素类代表药物:四环素、金霉 四环素类代表药物: 素、土霉素、多西环素 四环素的稳定性, 四环素的稳定性, 四环素类能否和牛奶等富含金属离 子的食物一起使用, 子的食物一起使用, 多西环素在酸碱性条件下是否更稳 定一些, 定一些, 稳定性 在酸性及碱性条件都不稳 定，活性降低或生成无活性的 化合物 酸性条件下(酸性消除) 酸性条件下(酸性消除) 在酸性条件下， 上的羟基和C 5a上氢 在酸性条件下，C-6上的羟基和C-5a上氢 发生消除反应, 发生消除反应,不可逆的生成无活性橙黄 色脱水物—— 色脱水物——脱水四环素 酸性条件下(差向异构化) 酸性条件下(差向异构化) PH2- 条件下， PH2-6条件下，C-4二甲氨基很易发生 可逆的差向异构化反应， 可逆的 差向异构化反应，通过烯醇式 中间体生成差向异构体—— 中间体生成差向异构体——表四环 素 酸性条件两个反应可同时发生 最终生成脱水差向异构化产物 碱性条件下不稳定 在碱性条件下，6位羟基形成富电子基团(氧 在碱性条件下， 位羟基形成富电子基团( 负离子) 11位羰基发生亲核反应 位羰基发生亲核反应， 负离子)与11位羰基发生亲核反应，生成内 酯结构的异四环素 和金属离子反应 酚羟基、 酚羟基、烯醇羟基及羰基 能与多种金属离子形成不溶性络 合物 ——与铁离子形成红色络合物 ——与钙离子形成黄色络合物(使 钙离子形成黄色络合物( 牙齿变黄、骨骼生长受抑制) 牙齿变黄、骨骼生长受抑制) 半合成四环素类抗生素的结构改造 OH:是不稳定性的主要原因， C6-OH:是不稳定性的主要原因，并且不是必须基 利用土霉素去掉C OH，即多西环素, 团，利用土霉素去掉C6-OH，即多西环素,稳定性 增加，因此目前是四环素类药物中的首选药 是四环素类药物中的首选药。 增加，因此目前是四环素类药物中的首选药。 多西环素的6位碳上无羟基， 可避免发生酸性消除反应 和碱性条件下生成表四环 素的反应;并且由于5位碳 上存在羟基，可以与4位的 二甲氨基间形成氢键，使4 位在酸性条件下的差向异 构化反应难以发生。故多 西环素对酸、碱都比较稳 定。 (Doxycycline) (Minocycline)