补肾中药再生方治疗骨髓增生异常综合征临床研究

补肾中药再生方治疗骨髓增生异常综合征临床研究 补肾中药再生方治疗骨髓增生异常综合征临床研究(国家中医药管理局课题，编号04,05LL02)吴维海 刘清池 冯新旺 武大勇 梁春耕 李建英 马亚辉 石家庄平安医院血液科 摘 要 目的 观察补肾中药再生方治疗骨髓增生异常综合征(MDS)——难治性贫血、伴多系病态造血的难治性贫血的临床疗效及副作用。方法 骨髓增生异常综合征——难治性贫血、伴多系病态造血的难治性贫血患者共65例，随机分为补肾中药再生方治疗组32例和西药司坦唑醇对照组33例，治疗组给以补肾中药再生方治疗，水煎服，日一剂。对照组采用西药司坦唑醇，每日6mg~8mg口服。治疗3个月以上进入疗效统计。观察不良反应，统计血细胞输注量。结果 补肾中药再生方治疗组缓解9例,明显进步6例,进步10例,无效7例,总有效率78.1%。司坦唑醇对照组缓解1例,明显进步3例,进步6例,无效20例, 总有效率30.3%。补肾中药再生方组有效率显著高于司坦唑醇组(P<0.01)。形态学观察补肾中药再生方组使MDS红系病态造血减轻。治疗期间，补肾中药再生方组血细胞输注明显少于司坦唑醇组，血小板输注减少尤为显著(P<0.01)。补肾中药再生方组不良反应(仅见6例轻微胃肠道反应)明显少于司坦唑醇组(P<0.01)。结论 补肾中药再生方治疗骨髓增生异常综合征疗效好, 不良反应少见且轻微。 主题词 骨髓增殖性疾病/中药疗法 补肾中药 司坦唑醇 骨髓增生异常综合征(MDS)是一组造血干细胞恶性克隆性疾病,其基本特征是病态造血和无效血细胞 [1,2,3]形成。MDS 具有一些共同的临床和血液学现，包括(1)主要发生于老龄人群;(2)外周血中一系或多系血细胞减少，常有全血细胞减少;(3)骨髓中造血细胞数量正常或增多，且有明确的病态造血的形态学改变;(4)患者常死于顽固性严重血细胞减少所引起的并发症;(5)转化为急性髓系白血病的危险性明显增高。MDS各型中 (RA)及难治性贫血伴环状铁粒幼细胞增多(RAS)、伴有多系病态造血的难治性贫血(RCMD), [4]多属低中危MDS。由于RA和RAS、RCMD主要表现为贫血,临床常按再障治疗，国内多采用雄激素治疗,但疗效欠佳。我院自2004年7月,2006年2月采用补肾生血中药——再生方治疗低中危MDS,取得较好疗效。现将结果报道如下。 对象与方法 [1]1.对象:2004年7月,2006年2月共收治低危MDS65例,均为本院住院患者,按WHO诊断和分型,其中RA10例,RCMD55例 ,男性39例,女性26例,临床见表1。 2.方法: 2.1 治疗与分组 按数字表法随机分为两组，补肾中药再生方(人参、黄芪、仙灵脾、补骨脂、黄精、生地、枸杞子、肉苁蓉、鸡血藤、当归、阿胶)治疗组:水煎服，日一剂。司坦唑醇治疗组: 司坦唑醇6mg/d,分3次口服。以上治疗疗程在3个月以上。两组临床资料对比见表1。 表1:再生方组与司坦作醇临床资料对比(?S) 例数 年龄 病程 Hb WBC Plt 骨髓原始细胞数 99 岁 月 g/L ×10/L ×10/L % 再生方组 32 48.3?18.0 7.62?6.30 53.31?19.62 3.12?1.80 47.24?24.57 2.01?2.21 司坦唑醇组 33 46.1?19.7 8.27?6.61 56.07?18.20 2.85?1.92 39.77?32.6 1.94?2.12 P >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 2.2 骨髓细胞形态学观察 2.2.1 取材及处理 患者均于治疗前及治疗3个月后行骨髓穿刺,同时作骨髓涂片和骨髓活检,活检组织以Helly液固定,经脱水塑料包理,染色。 [3]2.2.2 病态造血观察 按照《血液病诊断及疗效》有关病态造血表现观察骨髓中红系、粒系巨核系病态造血情况。红系:?过多(>60%)，或过少(<50%);或有环形铁粒幼细胞>15%(有核红细胞)?核型异常,核分叶或多核或核碎裂;?成熟红细胞有点彩或多嗜性，染色不均匀。血片中出现有核红细胞、巨 大红细胞(直径大与同一涂片常见红细胞直径的2倍以上)或其他形态异常。粒-单核系:?骨髓中原粒细胞增多或有单细胞增多。?粒细胞颗粒过多、过少或无。?中幼粒等各阶段粒细胞有双核。?成熟粒细胞胞浆嗜碱，和分叶过多或过少，核浆发育不平衡。?血片中有幼稚粒细胞或(和)成熟粒细胞有上述形态改 国家中医药管理局课题，编号04,05LL02.*河北省石家庄平安医院血液科 石家庄市仓丰路34号(050021) 变。巨核系:?骨髓中出现淋巴样小巨核细胞、单圆核小巨核细胞、多元核巨核细胞及大单园核巨核细胞。?血象中出现巨大血小板。统计病态细胞占本系细胞的百分比，病态细胞占本系细胞的10%以上，判为存在病态造血。 骨髓病理组织采用,,,染色方法,判断造血组织的增生情况，观察有无原始细胞分布异常(abnormal localization of immature precursors,ALIP)。 2.对症治疗 治疗期间患者如有感染发热及时应用抗菌药物,贫血严重或出血明显时输注红细胞悬液或血小板，并统计血细胞输注数量。定期检查血象、骨髓象、肝肾功能。 [3]3.疗效标准 按照《血液病诊断及疗效标准》制订, 治疗满3个月以上者进行统计。基本缓解:贫血、 99出血症状消失;外周血血红蛋白达100g,L，白细胞达4×10/L，血小板(80,l00)×10/L，分类无幼稚细胞;骨髓中原，早幼细胞,5,，维持至少半年。部分缓解:贫血及出血症状消失，三系血细胞有一定恢复，血中原，早幼粒细胞,5,，骨髓原，早幼细胞较前减少50,，维持至少3个月。进步:贫血及出血症状好转，不输血而血红蛋白较治疗前一个月内的数值增加30g,L，原，早幼细胞数减少。无效:经充分治疗不能达到上述标准者。 4。观察不良反应 25.统计学处理 计数资料用χ检验，计量资料用t检验，以P<0.05作为显著性差异标准。 结 果 1(疗效 65例MDS治疗结果见表1。表1显示,中药再生方组与雄激素组基本缓解率、总有效率分别为28.1%、9.1%及71.8%、39.4%。两组比较差异非常显著(P<0.01)。有效病例见效时间最短2个月, 最长8个月,平均3.1个月。司坦唑醇组无效率显著高于中药再生方组。 表1:65例低危MDS治疗结果[例数(%)] 组别 例数 疗 效 基本缓解 明显进步 进步 无效 总有效率 再生方组 32 9 (28.1%)* 5(15.6%) 8(25.0%) 10(31.2%)* 68.7%* 司坦唑醇组 33 3 (9.1%) 2(6.1%) 5(15.2%) 23(69.7%) 30.3% 注:与司坦唑醇组比较*P<0.01。 2(骨髓涂片细胞形态观察 病态细胞比率治疗前后比较见表2。 表2:病态细胞比率治疗前后比较(x?s)% 红系病态细胞比率 粒系病态细胞比率 巨核系病态细胞比率 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 * 再生方组 24.1?12.8 14.0?13.4 16.3?7.3 15.2?9.1 13.5?4.1 12.4?5.5 司坦唑醇组 20.5?14.2 20.7?17.6 17.1?6.6 19.7?8.4 15.3?5.8 15.6?7.3 注:*为治疗前后病态细胞%比较差异有显著意义P<0.05. 从表2可以看出，补肾中药再生方治疗低危MDS，可以使红系病态造血减轻。说明补肾中药可能有促进有核红细胞的分化、成熟，纠正造血缺陷的作用，但粒系、巨核系治疗前后病态造血未见改善，具体原因有待探讨。本组病例观察发现司坦唑醇组治疗前后粒、红、巨三系病态造血无变化。 3(血细胞输注情况 补肾中药再生方组输注红细胞量为16.8?12.2单位，司坦唑醇组红细胞输注量为27.5?17.1单位，两组比较差异显著(P<0.05);补肾中药再生方组血小板输注量为1.4?1.6单位，司坦唑醇组血小板输注量为4.5?2.2单位，两组比较差异显著(P<0.01)。可见，补肾中药再生方可以明显减少低危组MDS血细胞的输注。 4(不良反应情况 补肾中药再生方组6例发生不良反应，不良反应发生率为18.8%，均为轻微的消化道反应(服药时恶心2例、大便次数增多，每日2~3次，便稀3例，轻微腹胀1例)，能耐受，未发现肝肾功能损害等。司坦唑醇组有24(72.7%)例发生各种不良反应，其中7例(21.2%)出现消化道反应，9例(27.3%)发生肝功能损害，24例(72.7%)出现痤疮，5例(15.2%)出现双下肢水肿。两组比较，不良反应发生率差异非常显著(P<0.01)。可见，补肾中药再生方治疗低危MDS不良反应轻微，发生率低。 讨 论 [1,2]低危MDS中RA和RCMD多发生在老年人群，主要表现为贫血，临床上常应用以刺激造血的药物为 [1,4]主,如雄激素等治疗,但疗效不能令人满意。骨髓增生异常综合征属于中医“虚劳”范畴。本病多发生于老年人，多系正气虚损，肾精亏虚，而肾藏精, 精生血, 肾精不足, 精不化血, 血化无源，血虚不荣头面，则见面色苍白、头晕，心悸、气短、乏力、面黄、舌淡、苔薄白、脉沉细, 立补肾填精为大法, 选用熟地黄为君, 补肾填精; 枸杞子、补骨脂、山茱萸、仙灵脾、肉苁蓉、阿胶补肾填精, 共为臣药, 助主药增强补肾生精化血作用;人参、黄芪、当归、鸡血藤健脾补气、活血补血，共为佐药，附子、菟丝子为使药，使诸药入肾精，共达补肾填精、益髓生血之功效。本研究应用补肾中药再生方治疗低危MDS疗效(68.7%)显著优于司坦唑醇(30.3%)，并有较高的基本缓解率，说明补肾中药再生方治疗低危MDS有较好的临床疗效。形态学观察，补肾中药再生方还可改善红系病态造血。 [5] 现代药理学研究补肾阳中药能明显促进骨髓造血细胞的生长。王苏等观察了中药复方(以补肾活血、益气健脾药为主) 能协同细胞因子促进再障骨髓CFU - GM、CFU - E和CFU - E 的集落形成。人参皂甙适当浓度不仅能促进CD+34造血干/ 祖细胞(BFU -E、CFU - GM、CFU - GEMM) 增殖, 并且能诱导定向分化[6][7] 。地黄寡糖可促进快速老化模型小鼠骨髓粒系巨噬系祖细胞,早期和晚期红系祖细胞的增殖。炙甘草、 [8]熟地黄、当归均能促进小鼠胸腺细胞的分化增殖,降低细胞的凋亡率。黄芪制剂可刺激造血干/ 祖细胞由静止期进入增殖期,刺激造血干/ 祖细胞的增殖和向粒系与红系细胞的分化,以增加白细胞、红细胞和血红蛋 [9]白的含量。还可刺激基质细胞分泌某些细胞生长因子,从而促进造血干/祖细胞的增殖。鸡血藤活性成分可以降低因受到辐照而产生骨髓功能性抑制所造成的造血干/ 祖细胞数量下降的速度,可以促进其增殖、分化 [10]能力的恢复,以弥补造血干/ 祖细胞因辐照而导致的在量和质上的缺陷。阿胶增加骨髓细胞的增殖指数和 [11]造血干细胞的百分率, 减少骨髓造血干细胞及骨髓全部细胞的凋亡。 补肾中药再生方运用传统中医方药理论，结合现代药理研究组方而成，经过本组对照研究，治疗低微MDS有显著临床疗效，可改善红系病态造血，不良反应少见且轻微,值得临床推广。 参考文献 [1] 张之南，杨天楹，郝玉书，主编.血液病学.北京:人民卫生出版社,2003:1076~1096. 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