年产2000万支10ml藿香正气口服液生产工艺设计

年产2000万支10ml藿香正气口服液生产工艺设计 制药工程专业课程设计任务书 设计题目:年产2000万支10ml藿香正气口服液生产工艺设计 一、设计内容及要求 1. 查阅收集资料和相关规范标准，确定藿香正气口服液生产工艺、确定工艺流程及净化区域划分; 2. 确定相关参数，进行物料衡算、能量计算及设备选型; 3. 按GMP规范要求设计、绘制车间工艺流程图及平面布置图; 4. 编写设计说明书 三、设计成果 1. 设计说明书一份，包括工艺概述、工艺流程及净化区域划分说明、物料衡算、能量计算、工艺设备选型说明、工艺主要设备一览表、车间工艺平面布置说明、车间技术要求; 2. 车间工艺流程图; 3. 工艺平面布置图一套 4. 设备(多功能提取罐)结构图 - 1 - 目录 第一章 设计依据、设计范围与设计原则 .. 错误～未定义书签。 1.1 设计原则 ................................... - 1 - 1.2 设计依据 ................................... - 1 - 1.3 设计规范 ................................... - 1 - 1.4 设计目的 ....................................... 1 第二章 生产规模及工艺流程 ............ 错误～未定义书签。 2.1 生产规模 ....................... 错误～未定义书签。 2.2 生产 ....................... 错误～未定义书签。 2.3 生产工序 ....................................... 2 2.4 藿香正气口服液生产工艺流程 ...... 错误～未定义书签。 第三章 物料衡算 ..................................... 6 3.1 原辅料物料衡算 .................................. 6 3.2 包装用量 ....................................... 6 第四章 主要设备选型 ................................. 8 4.1 生产设备选型说明 ................................ 8 4.2 主要设备参数及特点 .............................. 9 4.3 工艺设备一览表 ................................. 12 第五章 生产分析控制 ................................ 13 5.1 概述 .......................................- 13 - 5.2 分析项目 ...................................- 13 - - 2 - 5.3 质量监控 ...................................- 13 - 第六章 车间设计说明 ................................ 15 6.1布置原则 ....................................- 15 - 6.2车间布置 ....................................- 15 - 第七章 车间技术要求 ................. 错误～未定义书签。 7.1 限额领料 ...................................- 19 - 7.2 根据处方正确计量称量 ........................- 19 - 7.3 置与过滤 ................................ „.- 19 - 7.4 洗瓶和干燥灭菌 ............................ ..- 19 - 7.5 灌装于封口 .................................... 20 7.6 灭菌消毒 ...................................... 20 7.7 灯检和印包 .................................... 20 参考文 献 ................................................................................ - 21 - 致谢信 ............................... 错误～未定义书签。 - 3 - 第一章 设计依据、设计范围与设计原则 其中包括设计规范、规定、技术措施，建设单位的要求，地理环境和室外气象资料。洁净区应控制的设计参数等。这些是设计的基础。 1.1 设计原则 本工程将遵循设计优化，项目投资合理的原则，在充分体现企业尽量减少投资的指导思想基础上，采用先进的生产技术和设备，是车间设计符合GMP要求，建成投产后能够取得较高的经济效益。 本工程设计按照国家药品监督管理局颁发的《药品生产质量管理规范》，国家药品监督管理局颁发的《药品包装用材料，容器管理办法》，以及原国家医药管理局颁发的《医药工业洁净厂房设计规范》进行设计。 土建消防电气劳动保护，环境保护等均按国家的有关规定，规范使用设计。 生产车间的设计按GMP要求，车间布置将洁净区集中布置，洁净度不同区域分别设置人净设施和物净设施，整个厂房设计空调净化设施，生产车间平面布局按工艺流向合理紧凑，做到人，物分流，避免交叉感染。 1.2 设计依据 《中国药典》(2005版) 《药品生产与质量管理规范》(1998年修订); 《洁净厂房设计规范》(GB 50019-2003); 《采暖通风设计防火规范》(GBJ16-87) 1.3 设计规范 1.确定藿香正气口服液生产的工艺流程及净化区域划分; 2.进行物料衡算、设备选型(以每天单班工作8h考虑); 3.按GMP规范要求设计车间工艺平面图; 4.提取、配液工序的工艺流程图(标出管道标号、管径、管材); 5.编写设计说明书。 1.4 设计目的 1.了解氨基酸行业的基本情况; 2.熟悉氨基酸生产过程及其技术要求; 3.了解车间及工艺设计的基本过程; 4.学会如何设计及选取合适的设备; 5.掌握AUTO CAD 画图技术。 - 1 - 第二章 生产规模及工艺流程 2.1生产规模 本次设计为口服液生产车间，2000万支10ml藿香正气口服液 2.2生产制度 名称 单位 数量 备注 年工作日 d 300 日工作班次 班/d 2 班工作小时 班/h 8 年产量: 口服液 瓶 2000万 10ml/瓶 包装规格:玻璃瓶包装:10瓶/盒，10盒/纸箱 表2-1口服液制剂生产物料计算基准表 2.3生产工序 目前固体制剂仍以间歇式生产为主，班次不一。工艺路线选择的原则是:工艺成熟，技术先进。对于制剂实现自动化、连续化、联动化的密闭化生产是防止交叉污染、人为污染的质量措施，也是GMP设备实施的主要内容。但对于固体口服制剂，目前仅实现单机机械化生产，由于产品规模较难与其他设备相平衡，物料输送及进料方式难以连线，所以较难实现整线连动，但单机的连续自动化程度某些设备已相当成熟。 2.4藿香正气口服液生产工艺流程 【制法】以上十味，苍术、陈皮、白芷加水蒸馏，收集蒸馏液，蒸馏后的水溶液滤过，备用;大腹皮加水煎煮二次，滤过;茯苓、厚朴加水煮沸后于80?温浸二次，滤过;生半夏用水泡至透心后，另加干姜6.8g，加水煎煮二次，滤过。合并上述各滤液，浓缩至相对密度为1.10-1.20(50?)，加入甘草浸膏，混匀，加入2倍量乙醇使沉淀，滤过，滤液与厚朴乙醇提取液合并。回收乙醇，加入广藿香油、紫苏叶油及上述蒸馏液，混匀，加水使全量成1025ml，用氢氧化钠溶液调节pH值至5.8-6.2，静置，滤过(灌装，灭菌，即得。 口服液一般制备过程是;:浸提?精制?浓缩?配液?分装?灭菌 - 2 - 2.4.1前处理 中药制药前处理工序一般包括药材的挑选、洗药、润药、切药、干燥、粉碎等工序。应根据主流产品和生产工艺进行设备选型，按设备的性能和工作原理正确使用设备。通过工艺流 程可见，在前处理阶段，药品质量和生产成本已经基本定型。如果生产工艺和设备性能不能很好地结合，生产过程中就会出现产品质量不稳定、原材料消耗大、生产成本高等问题。经过前处理和提取工序的加工，药材变成了药品的中间体，最终成为药品。 中药制药前处理和提取工序是生产中的关键工序，也是最容易被管理者忽视的工序。设备操作人员对设备的工作原理理解不到位，就不可能正确地使用设备。因此，设备和生产工艺的有机结合及设备的正确使用，是提高质量和效益的一个重要环节。 2.4.2 中间制品 中间制品工艺包括提取、醇沉、制品几个部分，提取工序一般包括提取、浓缩、分离(醇沉/水沉、过滤、离心)等。 (1) 检查提取罐清洁状态标志，清场合格证，罐上压力表等是否正常。 (2) 水提: ?按批生产指令领取大腹皮240 kg，苍术160kg， 陈皮 160kg， 白 芷 240kg，认真核对品名、批号、数量等相符后，升降机提升到多功能提取罐操作台上，打开入孔盖分别投料，并向罐内加入相当药材总量10倍的饮用水，加热煮沸，提取挥发油，用洁净的塑料桶收集，称重标明品名、批号、生产日期、重量、桶数、操作者交制剂车间。 ?将四种药渣及药液合并，加入生半夏160kg，干姜 6.8g，茯岑 240kg，并向罐内加入相当药材总量10倍的饮用水加热煮沸，保持微沸2h，过滤，药液贮藏至贮液罐中，并向药渣中加入药材总量10倍饮用水，加热煮沸保持微沸2h，过滤，药液贮藏至贮液罐中,将两次提取药液减压浓缩至相对密度1.1-1.2(500C)的稠膏。将上述水提稠膏称重标明品名、批号、生产日期、重量、桶数、操作者交制剂车间。 (3)醇提: 按批生产指令领取厚朴 160kg，认真核对品名、批号、数量等相符后，升降机提升到多功能提取罐操作台上，打开入孔盖投料，并向罐内加入相当药材总量4倍的60%乙醇，进行热回流提取2次，每次4小时，药液过滤后贮藏至贮液罐中;提取结束后将药液投入球型减压浓缩罐中，减压回收乙醇后，加入石蜡使溶解，再冷却至石蜡浮液面，除去石蜡层，浓缩至相对密度1.2-1.25(700C)清膏，用不锈钢桶收集并称重标明品名、批号、生产日期、重量、桶数、操作者交制剂 - 3 - 车间。 (4)煎煮时蒸汽压力控制在0.12-0.15Mpa;减压浓缩时蒸汽压力控制在0.1-0.12Mpa，真空度-0.06,-0.08Mpa。当醇提结束时，应对提取罐进行加热，将药材中的乙醇回收回来后再进行出渣。 (5)出渣:多功能提取罐内中药渣控净药液后，打开罐底阀放出药渣，用手推车运到药渣场。 (6)提取罐按其清洁清洁，提取室按提取室清场SOP清场。 (7)醇沉: 醇沉工艺的原理是中药有效成分(如生物碱盐类、苷类等)既溶于水又溶于乙醇，用适当浓度的乙醇经一次或多次沉降可以有效地除去粘液质、糊化淀粉、果胶等杂质。通常，当乙醇含量达50%,60%时，可以除去淀粉等杂质;75%时可除去蛋白质等杂质;80%时几乎可以除去全部蛋白质、无机盐类杂质。 合并两次提取液浓缩至2520L加70%乙醇7560L，回流提取一次，2 h/次，用半框过滤机过滤提取液，再将提取液浓缩，回收乙醇。 (8)制品:将上述得到的提取浓缩液贮藏至贮液罐中，加入广藿香油5760ml， 紫苏叶 油5760ml，甘草浸膏20kg，加饮用水至2m ，合并混匀，即得到最终药液。 2.4.3 中药制剂 在《药品生产质量管理规范实施指南》中明确规定:口服液因药物性能不同，其制剂工艺及生产环境的洁净级别也不同。非最终灭菌口服液体药品的暴露工序洁净度为10万级，最终灭菌口服液体药品的暴露工序洁净度为30万级。然而，非最终灭菌口服液体药品与最终灭菌口服液体药品的工艺区别之一，就是灌轧工艺后的灭菌过程。 在口服液制剂工艺要求下，其设备配置可有洗瓶机、隧道烘箱、灌轧机、铝盖消毒柜以及双扉灭菌柜等。其中:对洗瓶机来说，主要考虑到不溶性微粒的控制;对隧道烘箱来说，主要考虑到热分布试验和风口过滤效果;对灌轧机来说，主要考虑到灌装精度和轧盖效果;对双扉灭菌柜来说，主要考虑到热分布和热穿透试验。 但是，口服液制剂生产工艺和设备合理配置的前题是非无菌药品类生产，其最高洁净级别也只有10万级。通常用于暴露工序洁净度为30万级。我们只有以此前题为出发点，才能合理有效地把设备与工艺结合起来。 从安瓿洗烘灌封联动机组及糖浆剂设备演变而来的口服液制剂生产线，其特点是自动化程度较高、运行稳定可靠和生产效率高。主要组成由立式超声波清洗机、远红外灭菌干燥机、口服液灌轧机等组成。 - 4 - 图2-1 最终灭菌口服液剂的生产工艺流程 - 5 - 第三章 物料恒算 物料恒算就是分析生产过程，定量了解生产全过程，揭示原料消耗定额和物料利用情况，了解产品收率是否达到最佳数值，设备的生产能力是多少，个设备之间的生产能力是否平衡等。 3.1原辅料物料衡算 口服液物料计算过程，根据制法配料，每1000ml 需要苍术80g，陈皮80g，厚朴(姜制)80g，白芷120g，茯苓120g，大腹皮120g，生半夏80g，甘草浸膏10g，广藿香油0.8ml，紫苏叶油0.4ml 年产2000万支10ml藿香正气口服液，每年工作300天，每天两班制，每班8小时 则每日藿香正气口服液产量=5000x10 /300?200000支/天 每日产量=200000x10ml=2000L=2m 因此:每批填料量是每1000ml的:2000000/1000=2000倍 例:苍术每批填料量=2000×80=160kg 其他物料量如下: 原料 每天理论每批填料量(kg或ml) 苍术: 160 陈皮: 160 厚朴: 160 白芷: 240 茯苓: 240 大腹皮: 240 生半夏: 160 甘草浸膏: 20 广藿香油: 1600 紫苏叶油: 800 以上八味中药物料量共计:1380kg、2400ml 3.2 包装用量 每天西林瓶、瓶盖用量=200x60x8x2=192000个 年用量=192000x300=57600000个 每天小纸盒用量=192000/10=19200个 年用量=19200x300=5760000个 - 6 - 物料计算过程如图3-1 - 7 - 第四章 主要设备选型 4.1生产设备选型说明 设备选型是工艺设计的重要内容，国内制药企业积极推进GMP认证，但对国内生产药机设备却没有权威部门给予认证是否符合GMP，而国外生产的药机设备价格昂贵，因此在设备选型问题上应坚持按GMP的要求，力求先进、质量可靠、运行平稳、符合国情和企业实际情况。 4.1.1.从设计角度看GMP对制剂设备的要求 GMP认证达标中一个重要内容是设备验证，它包括设备的安装确认(IQ)、运行确认(OQ)、性能确认(PQ)和投产后的产品验证(PV)四个阶段，制剂设备要达标，关键在于制剂设备在设计、选型、制造和安装上要符合GMP标准。 要达到GMP标准，制剂设备在具体设计中应体现符合产品生产及工艺要求、安全、稳定、可靠以及易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修保养，并能防止差错和交叉污染的总体思想。在设计中，凡与药品直接接触的设备内表面及工作零件表面，尽可能不设计有台、 沟及外露的罗双链接。设备内外表面应平整、光洁、无棱角、无死角、无凹槽、易清洗与消毒。同时，为不对装置之外构成污染，设备应采取防尘、防漏、隔热、防噪声及防爆等措施。 设备的选材应严格控制，凡与药品直接接触的零部件均应选用无毒、耐腐蚀、不与药品发生化学反应、不释出微粒或吸附药品的材质。 无菌设备的清洗，尤其是戒指接触的部件必须灭菌，除采用一般方法外，最好配备就地清洗(GIP),就地灭菌(SIP)的洁净、灭菌系统等。同时设备设计还应满足GMP对制剂设备在安装、维修、保养、管理和验证等方面的一系列要求。 4.1.2.制剂设备设计赢实现机械化、自动化、程控化和智能化 由于制剂工业GMP达标是哥复杂的系统工程，因此我国制剂设备的设计与制造应该沿着标准化、通用化、系列化和机电一体化方向发展，以实现生产过程的连续密闭、自动检测。 - 8 - 4.2 主要设备参数及特点 设备 机器特点 适应范围:西林瓶 机器参数 该机器是制剂生产线中主要不2-50ml(100-800只/min) 可缺少的设备，是清洗西林瓶的专用设备，该设备是按照医药无菌粉针，冻干及口服液体产品设 全自动HDXP超声波清洗机 计而成，该设备主要采用超声波 工作电压:380V 50HZ 消耗功率:4KW 超声波功率:2KW 去离子水:350L/H压力 清洗，高压水喷淋、反冲、空气0.3-0.4MPa 吹干，无极变频调整，运行平稳。注射水:300L/H破瓶率低，能洗各种规格的瓶子，更换品种十分方便。 0.3-0.4MPa 压缩空气:压力0.3MPa 参考尺寸:2800×800×1850mm 压力 提取罐罐体与物料接触部分采提取罐容积:5 m 用304/316L制造，具有良好的 水提温度:90~100? 耐腐蚀性，完全达到GMP标准。醇提温度:78~83? 中药多功能动态提取罐 罐主体包括内筒、夹套层、保温 提取时间:5~6小时 层、支耳、气动出渣门等，提取真空度:0.05~0.08Mpa 罐保温层以岩棉为保温材料。具有效率高，操作方便等优点 使用压力:0.08~0.2Mpa 三效(外循环)浓缩机与物料接触部分全采用不锈钢304/316L制造，具有良好的耐蚀性。外形 三效(外循环)浓缩机 SN-2000 美观，具有蒸发速度快，浓缩比重大，密封收膏等特点。采用三效同时蒸发，二次蒸发得到反复使用，节约能源消耗。 蒸发量:2000kg/h 蒸汽压力:0.09Mpa 真空度:0.02-0.09Mpa 加热面积:40? 蒸发室容积:2.5m 冷凝面积:100? 耗汽:2200kg/h - 9 - 本设备适用于植物草药、中药提取罐容积:3m 材、动物、食品添加剂等物料的浓缩器蒸发量:1000kg/h 提取浓缩。可采用水、乙醇、甲提取时间:4-5h/批 醇等溶剂进行浸泡提取，且具有 RTN系列高效热回流提取 浓缩机组 使用压力:0.08-0.2Mpa 有机溶剂的回收与浓缩的功能真空度:-0.05-0.08Mpa 由于溶质高速溶出，提取时间 短，浓缩与提取同步进行，故从 投入药材到浓缩出药膏只需7-8 小时，设备使用效率高。 离子交换水处理设备—本产品流量立方/小时:0.5 适用于中小型去离子水，高纯流量立方/小时:?300 水，超纯水处理系统。通过有机 离子交换水处理设备 玻璃可以观察树脂运行状况。在 线电导仪随时监测水质，水的回 收率较高，比较节约能耗。 在国内率先采用隧道式多层往一般微波频率在 复输送结构，使物料在干燥过程 中呈准动态状态，可多次翻转、 SWG-40五层干燥灭菌机 移位。使物料干燥均匀得到了很 大的提高，改善了长期以来中药 丸剂应用微波技术干燥不均的 状态. 300MHZ,300GHZ 出水电导(µs/cm):0.5-10 配制:阳床-阴床-混合床 悬浮液用料泵送入滤机每个密 闭的滤室，在压力作用下，滤液 透过滤层及滤布、经滤布出液口 排出，滤渣则留在滤框内形成滤 不锈钢板框式过滤器 ZH-200 过滤面积(m2):0.314 层数:10 水流量(T/h):2 电机功率(Kw):1.1 饼，从而达到固液分离的目的。 外型尺寸(mm):650×400×700 本机均采用1Crl8Ni 9Ti或316L 优质不锈钢材料制造，耐腐蚀经 久耐用。本机泵及输入管部位由 三折式卡环连接，坚固密封，折 卸清洗方便。 - 10 - 本机适用于药厂小、中剂量的 酊水、糖浆的灌装和轧盖。全机 可完成自动理瓶、输瓶、定量灌 装、理盖、送盖、轧盖、出瓶等 DGZ8全自动口服液灌装轧盖机 工序。凡与药物接触处，均采用 不锈钢或聚四氟乙烯材料。本机生产能力: 60-200 瓶/min 灌装装量: 5-25 ml 计量误 差: ??2% 轧盖合格率: ?99% 电机功率: 1.5kw 380v 50Hz 外型尺寸: 2600×1400×2200 同时具有无瓶不灌、无瓶不送mm3 盖，无级调速等功能。 选用该贴标机，对瓶子的适应性 强，对于各种规格的瓶子都能自 动地将不干胶贴标纸平整地滚 贴在瓶子表面上，贴标过程稳 WTB卧式贴标机 定。如遇缺瓶，该机的控制系统 又能控制不送出标纸，有效地防 止了标纸的浪费，并且可根据瓶 子和贴标纸的规格及特点对生 产能力作无级调整，使贴标更加 准确可靠。 广泛适用于制药行业中的小容生产能力:50-200瓶/分钟 容器规格:10-30mm 生产能力: 40-200 瓶/min 贴标率:?99% 电源:220 v 50 Hz 功率:300 w 设备重量:200 kg 外型 尺寸:1850×860×1400 mm3 量针剂、口服液、西林瓶的灯检。电 源:220V 50HZ 进瓶料斗下瓶，通过绞龙分瓶，外形尺寸:1800×600×1300(mm)被测瓶子有序通过检测区， 然后机器净重:100 kg DJ-B型半自动灯检机 进入出瓶盘，检测区由放大镜、 测瓶通道和灯箱组成，发现有不 合格瓶可立急停机，方便取出不 合格瓶。采用调速马达，速度可 任意调节，电器控制采用脚踏开 关 - 11 - 4.3 工艺设备一览表 表4-2 工艺设备一览表 序 位号 设备名称 灌装机 输液灌 输送泵 过滤器 高位灌 型号规格 DGZ8 1500L 25FB-25 ZH-200 0.15m3 HDXP SZA420/20 BAGX SWG-40 自制 GLT 2000L 25FB-25 LP-100 HHGX HHG100 J-00 CRD1 MQ-3.0 自制 GLT 外形尺寸 1300×700×1400 Ф1400×3010 760×350×350 650×400×700 Ф200×800 2800×800×1850 3050×1200×1920 2850×1400×1570 8500×1100×1900 1200×600×800 2110×1120×1150 3000×800×800 Ф1600×3160 786×350×350 1800×900×2450 3030×1850×2450 1200×600×800 2000×930×1580 数量 单机重量 单机电量/kw /台1 1 2 1 1 2 2 2 1 6 1 1 1 1 1 2 1 1 1 1 2 1 1 /kg 140 1200 40 1800 1600 1300 50 100 1500 50 1.5 3.0 2.2 1.1 12.35 27 0.6 0.5(220V) 100W/220V 3.0 3 2.2 0.55 7.5 1.2 5.5 0.5(220V) 100W/220V 1.85 号 V0101 1 2 V0102 3 P0103 4 M0104 5 V0105 6 M0106 全自动洗衣机 7 M0107 远红外杀菌洗8 M0108 八泵灌装机 9 M0109 五层干燥灭菌10 T0110 灯检工作台 11 L0111 不干胶贴标记 12 T0112 14 V0118 15 P0119 16 M0220 17 M0221 包装工作台 配液灌 输送泵 过滤器 理瓶机 18 W0222 液筒式洗衣机 19 M0223 20 M0224 21 M0225 22 M0226 23 V0227 24 T0228 灌装旋盖机 集瓶台 推瓶机 贮瓶台 灭菌柜 灯检工作台 25 M0229 不干胶制动贴 - 12 - 第五章 生产分析控制 5.1 概述 化验室主要负责原料及其成品，半成品的理化分析及卫生检查。 5.2 分析项目 原材料分析:按厂标，国标及药典标准进行分析。 水质分析:对上水，纯化水进行PH值，电导率计细菌，霉菌，大肠杆菌卫生学检查。 5.3 质量监控 1.取本品20ml ,用石油醚(30 ~60?) 提取2次，每次25ml，合并石油醚提取液，低温蒸干，残渣加醋酸乙酯1 ml使溶解，作为供试品溶液。另取百秋李醇对照品，加醋酸乙酯1 ml含1 mg的溶液，再取厚朴酚对照品，分别加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(附录?,)试验，吸取供试品溶液10ul 、对照品溶液各5ul，分 别点于同一羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶,薄层板上，以石油醚(60~90?)—醋酸乙酯-甲酸(85:15:2) 为展开剂，展开，取出。晾干，喷以百分之五香草醛硫酸溶液，于100?加热至厚朴酚，和厚朴酚斑点显色清晰7。供试品色谱中，在与百秋李醇对照品色谱相应的位置上，显相同的紫红色斑点;在与厚朴酚、和厚朴酚对照品色谱相应的位置上，想相同颜色的斑点。 2.取本品10ml，置分液漏斗中，加石油醚(60,90?)10ml振摇，弃去石油醚液，水溶液用醋酸乙酯提取3次，每次10ml，合并醋酸乙酯提取液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取橙皮苷对照品，加甲醇制成饱和溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液5,10μl、对照品溶液5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-水(32:17:5)的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2%三氯化铝甲醇溶液，吹干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。 检查:相对密度 应不低于1.01。 pH值 应为4.5 ,6.5 。 其他 应符合合剂项下有关的各项规定。 - 13 - 含量测定: 照高效液相色谱法测定。色谱条件与系统适用性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以甲醇-异丙醇-水(36:21:36)为流动相;检测波长为294nm。理论板数按厚朴酚峰计算应不低于5000。对照品溶液的制备 取厚朴酚对照品、和厚朴酚对照品适量，精密称定，分别加甲醇制成每1ml含厚朴酚0.1mg、和厚朴酚0.05mg的溶液，即得。供试品溶液的制备 精密量取本品5ml，加盐酸2滴，用三氯甲烷振摇提取3次，每次10ml，合并三氯甲烷液，蒸干，残渣用甲醇溶解，转移至10ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。本品每1ml含厚朴以厚朴酚(C18H18O2)与和厚朴酚(C18H18O2)的总量计，不得少于0.30mg - 14 - 第六章 车间设计说明 6.1布置原则 根据《药品生产质量管理规范》及本项目生产工艺特点，确定了以下布置原则: 按生产工艺流向合理布置，避免人物流交叉，减少污染。 车间内区域划分清楚，洁净区域相对集中，使生产、管理方便。 充分利用厂房高度，利用位差使物料在管道内垂直输送，尽量缩短物料输送距离，节约能源，降低消耗。 6.2车间布置 根据《药品生产质量管理规范》及本项目生产工艺特点，确定了一下布置原则; 1.按生产工艺流程合理布置，避免人物流交叉，减少污染。 2.车间内区域划分清楚，洁净区域相对集中，使生产、管理方便。 3.充分利用厂房高度，利用位差使物料在管道内垂直输送，尽量缩短物料输 送距离，节约能源，降低消耗。 本车间物流门设在车间东侧，生产中使用的原料，辅料，包装材料由此进入车间，经外清处理，通过物料气闸运至个生产岗位。车间的生产成品由西北侧的物流门运送至仓库。 空调机房，动力，制水均布置在洁净区周围靠近净化区域，以便空调风管及各种管路以最短距离输送，减少投资，降低能耗。其他详见设计图纸。 整个车间工艺布局合理，区域划分清晰，人，物流向分明，没有交叉污染，符合“GMP”要求。 本工程将遵循设计方案优化，项目投资合理的原则，在充分体现企业尽量减少投资的指导思想基础上，采用先进的生产技术和装备，使车间设计符合GMP的要求，建成投产后能够取得较高的经济效益。 本工程设计按照国家药品监督管理局颁发的《药品生产质量管理规范》，国家药品监督管理局颁发的《药品包装材料，容器管理办法》，以及原国家医药管理局颁发的《医药工业洁净厂房设计规范》进行设计。 土建，消防，电气，劳动保护，环境保护等均按国家的有关规定，规范实用设计。 生产车间的设计按GMP要求，车间布置将洁净区集中布置，洁净度不同区域分别设置人净设施和物净设施，整个厂房设计空调净化设施，生产车间平面布局按生产工艺流向合理紧凑，做到人，物分流，避免交叉污染。 - 15 - 6.2.1 周围环境 口服液制剂药厂周围的大气条件良好，另外水源要充足且清洁，从而保证制出的纯水符合药典规定标准生产厂房应远离发尘量大的交通频繁公路，烟囱和其他污染源，并位于主导风向的上风侧。洁净厂房周围应绿化，尽量减少厂区厂房 生产厂房应根据工艺要求合理布局，人、物流分开。人流与货流的方向最好相反进行布置，并将货运出入口与工厂主要出入口分开，以消除彼此的交叉。生产车间上下工序的连接要方便。 能热压灭菌的口服液制剂的生产按GMP要求，药液的配置、瓶子精选和干燥与冷却、灌封或分装及封口加塞等工序应控制在30万级，可根据周围环境空气中含尘浓度及制剂要求，采用初、中、中或初、中、亚高或初、中、高三级洁净空调。不能热压灭菌的口服液体制剂的配置、滤过、灌封控制在10万级，可采用初、中、高三级洁净空调。其他工序为“一般生产区”，无洁净级别要求，但也要注意洁净卫生、文明生产、符合要求。有洁净度要求的洁净区域的天花板、墙壁及地面应平整光滑、无缝隙，不脱落、散发或吸附尘粒，并能耐受清洗或消毒。洁净厂房的墙壁与天花板、地面的交界处宜成弧形。控制区还应有防蚊蝇、防鼠等五防设施。 6.2.3 人员要求 人员进入洁净室必须保持个人清洁卫生、不得化妆、佩戴首饰，应穿戴本区域的工作服，净化服经过空气吹淋室或气闸室进入洁净室。进入控制区域的物料，需除去外包装，如外包装脱不掉则需擦洗干净或室洁净区域划分说明 国家中医药管理局颁发的《中成药生产管理规范实施细则》列出了口服液剂生产的工艺流程及区域划分图，对口服液剂的生产给出了一个清晰的全貌。 一般情况下药液的配置、瓶子精选、干燥于冷却、灌封或分装及封口加塞等工序应控制在10万级;不能热压灭菌的口服液体制剂的配置、滤过、灌封应控制在1万级;其他工序为“一般生产区”，无洁净级别要求，但要“清洁卫生、文明生产”符合要求。 - 16 - 6.2.5备料室的设置 GMP要求药品生产企业应设备料室，但除了β-内酰胺类药品的备料室应设在专门的厂房内，对一般药品没有说明备料室该置于何处，应该包括哪些内容。GMP规定药品生产企业生产区的运输不应对药品的生产造成污染。因此考虑总体和厂房布局时既要保证人流、物流分开，又要使无聊的运输距离尽可能缩短。综合固体制剂车间原辅料的处理量大，应设置备料室，并布置在仓库附近，便于实现定额定量、加工和称量的集中管理。生产区用料时有专人登记发放，可确保原辅料领用。车间与仓库在一起，对GMP要求的原辅料前处理(领取、处理、取样)等掐你准备工作充分，课减少或避免人员的误操作所造成的损失，这比分体设计要好。仓库布置了备料中心，原辅料在此备料，直接供车间使用。车间内不必再考虑备料工序，课减少生产中的交叉污染。 6.2.6中间站的布置 洁净区内设置了与生产规模相适应的原辅料、半成品存放区，有利于减少人为差错，防止生产中混药。中间站布置方式有两种:第一种为分散式，优点为各个独立的中间站邻近操作室，二者联系较为方便，不易引起混药，这种方式操作间和中转间之间如果没有特别要求，可以开门想通，避免对洁净走廊的污染，缺点是不便管理。第二种为集中式，即整个生产过程中只设一个中间站，专人负责，划区管理，负责对个工序半成品入站、验收、移交，并按品种、规格、批号加盖区别存放，明显标志。此种布置优点是便于管理，能有效地防止混淆和交叉污染;缺点是对管理者的要求较高。当采用集中式中间站时，生产区域的布局要顺应工艺流程，不迂回、不往返，并使物料传输距离最短。在本次车间设计实例中采用的是集中式中间站。 6.2.7固体制剂车间产尘、散热、散湿、臭味的处理 固体制剂车间的显著特点是产尘的工序多，班次不一。发尘量大的粉碎、过筛、制粒、干燥、整粒、总混、压片、充填等岗位，如不能做到全封闭操作，则除了设计必要的捕尘、除尘装置外，还应设计操作前室，以避免对邻室或公用通道产生污染。 配浆、容器具清洗等散热、散湿量大的岗位，除设计排湿装置外，也可设置前室，避免由于散湿和散热量大二影响相邻洁净室的操作和环境空调参数。 铝塑包装机工作室产生PVC焦臭味，骨应设置排风，排风口位于铝塑包装散合位置的上方。 6.2.8容器具的清洗 一般生产区布置洁具清洗、存放间。洁净区内要设计容器具清洗、存放间，而且 - 17 - 面积不能太小。使用的中转容器具应表面光洁，具有耐磨性和一清洗性，以不锈钢制品为佳。清洗用水要根据被系物是否直接接触药物来选择。但不论是否接触药物，凡进入无菌区的工器具、容器等均需灭菌。 6.2.9参观走廊的设置 参观走廊的设置不仅是人物流通道，保证率消防安全通道畅通;是洁净区与外界有一定的缓冲，保证率生产区域的结晶;作为参观走廊，是参观者不影响生产，而且洁净走廊的设置，使采用暖气采暖成为可能，宝葫芦洁净区，避免冬季内墙结露。因为洁净区靠外墙，不设窗，影响房间采光;若设双层窗，无论如何密闭，灰尘也会进来，窗户的清洗也成问题。 6.2.10仓库 为了增大仓库的贮存量，仓库采用钢制货架、塑料托盘，货物分区分架存放。仓库内设收发货厅、原辅料区、包装材料区、成品区等。 - 18 - 第七章 车间技术要求 口服，液体制剂的配置、过滤、灌装、封口、灭菌、包装等工序，除严格按处方及工艺规程的要求外，还应注意以下要求和措施。 7.1限额领料 车间应按生产要求，限额领取原材料。所领取的原材料必须是合格产品，不 合格原材料不得发放。进出车间的原材料必须有质监部门的合格证或检验单，并却包装完好，品名、批名、数量、规格等相符，有人、领料人和发料人签字。在运输过程中，外面加保护罩，容器需贴有配料的标志。 7.2根据处方正确计量称量 按规定要求称重计量，并填写称量记录。称量前，必须再次核对原辅料的品 名、批号、数量、规格、生产厂家及合格证等，核对处方的计算数量，检查衡器量是否经过校正活校验。然后正确称取所需要的原辅料至于清洁容器中，做好记录并经工人符合签字。剩余的原辅料应封口贮存，并在容器外标明品名、数量、日期及使用人等，在指定地点保管。 7.3置与过滤 在药液配置前，要求配置工序必须有清场合格证，配料锅以及容器、管道必 须清洗干净。此后，必须按处方及工艺规程和岗位技术安全操作法的要求进行。配置过程中所用的水(去离子水)必须是新鲜制取的，去离子水的贮存时间不能超过24h ，若超过24h ，必须重新处理后才能使用。如果使用了压缩空气或惰性气体，使用前也必须进行净化处理。在配置过程后，若需要加入保温则必须严格加热到规定的温度并保温至规定时间。当药液与辅料混匀后，若需要调整含量、PH值等，调整后须经重新测定和复核。药液经过含量、相对密度、PH值、防腐剂等检查复核后才能进行过滤。应注意按工艺要求合理选用无纤维脱落的材料，不能够使用石棉作为滤材。在配置和过滤中应及时、正确的做好记录，并经工人复核。滤液放在清洁的密闭容器中，及时灌封。在容器外应标明药液品种、规格、批号、生产日期、责任人等。 7.4洗瓶和干燥灭菌 直行玻璃瓶等口服的液体制剂瓶应首先必须用饮用水把外壁洗刷干净，然后用饮用水冲洗内壁1~2次，最后用纯水冲洗至符合要求。洗净的玻璃应及时干燥灭菌，符合制剂要求。洗瓶和干燥灭菌设备应选用符合GMP标准的设备。灭菌后的玻璃应置于符合洁净度要求的控制区域冷却备用，一般应当在一天内用完。若贮存超过1d ，则需重新灭菌后使用，超过2d应重新洗涤灭菌。 - 19 - 直行玻璃塞(与药液接触的 灭菌设备宜选用双扉式灭菌柜，并对灭菌柜内温度均一性、重复性等定期做可靠性验证，对温度、压力等检测设备定期验证。 7.7灯检和印包 对直行玻璃瓶等瓶装的口服液体制剂原则上都需要进行登灯检，以便发现异物并去除有各种异物的瓶子及瓶子破碎等。每批灯检结束，必须做好清场工作，被剔除品应标明品名、规 格、批号，置于清洁容器中交给专人负责处理。经过检查后的半成品应注明称、规格、批号及检查者的姓名等，并由专人抽查，不符合要求者必须要返工重检。 经过灯检和车间检验合格的半成品要印字或贴签。操作前，应当对半成品应注明名称、规格、数量和所领用的标签及包装材料是否相符进行核对。在包装过程中应随时抽查印字贴及包装质量。印字应清晰，标签应当贴正、贴牢固;包装应当符合要求。包装结束后，应当准确统计标签的领用数和实用数，对破损和剩余标签应及时做销毁处理，并做好记录。包装成品经厂检验室检验合格后及时移送成品库。 - 20 - 参考文献 [1] 《中国药典2010》版 国家药典委员会 编. 中国医药出版社 [2] 《中国药典2005》版 国家药典委员会 编. 中国医药出版社 [3] 王志祥.制药工程学. 北京:化学工业出版社.2008:202-210. [4] 娄爱娟,吴志泉,吴旭梅.化工设计.上海:华东理工大学出版社，2002:179-196. [5] 唐艳辉，梁伟.药物制剂生产专用设备及车间工业设计.北京:化学工业出版 社,2002:109-123. - 21 - - 22 -