选择性门静脉栓塞术联合肝动脉化疗栓塞术治疗肝转移癌的前瞻性

选择性门静脉栓塞术联合肝动脉化疗栓塞术治疗肝转移癌的前瞻性 安徽医科大学 硕士学位论文选择性门静脉栓塞术联合肝动脉化疗栓塞术治疗肝转 移癌的前 瞻性随机对照研究 姓名:周春泽 申请学位级别:硕士 专业:影像医学 与核医学 指导教师:吕维富 20100401 安徽医科大学硕士学位论文 选择性门静脉 栓塞术联合肝动脉化疗栓塞术治疗 肝转移癌的前瞻性随机对照研究 中文摘要目的 探讨选择性门静脉栓塞术PVE联合肝动脉化疗栓塞术TACE治疗肝转移癌的疗效和 对患者肝脏体积、肝功能的影响以及该疗法的术后并发症，并通过与其他常用治疗 方法对比，以评估联合疗法的治疗效果和安全性，从而探索对肝转移癌更为合理的 治疗。方法 将 49 例无法或拒绝接受手术切除肝转移癌的患者随机分为对照组 和治疗组。对照组单纯行肝动脉化疗栓塞术，治疗组在此基础上联合选择性门静脉 栓塞术，观察两组患者术后肝功能变化、不良反应及术后并发症;并通过随访观察 3,14 个月，比较两种不同治疗方法对肝转移癌的疗效和对肝脏体积变化的影响， 以联合治疗的疗效和安全性，并探讨门静脉栓塞术诱导肝叶代偿性增生临床应 用的可行性、有效性。结果 (1)疗效比较:至观察终点，治疗组有效率(CRPR 人 ，高于对照组 34.6(P0.04);治疗组肿瘤最长径总和由术前 数/入组人数)达69.5 9.92?2.63cm下降为术后 6.45?2.51cm，对照组由术前 10.34?3.12cm 下降为术后 8.33?3.71 cm，治疗组明显优于对照组(P0.04);(2)肝脏体积变化比较:对照组 术后肝脏体积无明显变化;治疗组术前非栓塞叶体积为(481?251)cm3，术后 2， 4，8 周分 (548?249)cm3，别(523?250)cm3， (552?249)cm3，分别比术前 )，(16.1?10.9)，(17.2?11.5)，术前非栓塞叶占整个肝脏体积增加(10.1?7.6 百分比为 ， 4，(30.9?15.3) 术后 2， 8 周分别为 ， ， (33.8?15.1) (35.1?14.9) (35.1?15.5); (3)术后肝功能比较:两组患者术后血浆白蛋白水平变化均不明 显(Pgt0.05)，术后第 1 天，第 3 天，ALT、AST、TB 等指标较术前明显升高 (Plt0.05)，至术 5 安徽医科大学硕士学位论文后第 7 天明显下降，与术前比较 差异无统计学意义(Pgt0.05)。治疗组与对照组相比，手术后第 1 天、第 3 天 ALT、 AST、TB 高于对照组(Plt0.05)，第 7 天，第14 天两组差异无统计学意义(Pgt0.05) (4)并发症及不良反应:治疗组出现与 ;PVE 相关并发症 3 例，发生率为 13.0; 两组均未出现严重并发症，术后不良反应症状及发生率基本相当。结论 选择性门静 脉栓塞术联合肝动脉化疗栓塞术能够有效的控制和缩小肝转移癌，并能够有效的诱 导非栓塞肝叶代偿性增生，且不良反应并不增加，是治疗无法手术切除肝转移癌安 全的有效的选择。关键词:肝转移癌/选择性门静脉栓塞术/肝动脉化疗栓塞术/残余 肝 6 安徽医科大学硕士学位论文 Treatment of metastatic hepatic carcinoma with Selective portal vein embolization combined with transcatheter arterial chemoembolization: A prospective randomized controlled study AbstractObjective: The study explores the curative effects of portal vein embolization combinedwith transcatheter arterial chemoembolization to treat metastatic hepatic carcinoma theinfluences upon the patients’ liver volume and function as well as the postoperativecomplications of the treatment. It also evaluates the effects and security of thecombination therapy in contrast with other common treatments to explore the morereasonable treatment method of metastatic hepatic carcinoma.Methods: 49 patients with metastatic hepatic carcinoma，who are unable to or refuse toundergo resection of liver are randomly divided into control group and treatment group.The control group is treated with transcatheter arterial chemoembolization while thetreatment group is given portal vein embolization combined with transcatheter arterialchemoembolization. The variation of liver function untoward effects and postoperativecomplications of both groups are observed for 3 to 14 months. The study evaluates theeffects and security of the combination therapy by comparing with the single treatmentand thus explores the clinical feasibility and validity of portal vein embolization.Results: (1)Curative effects : the effective rate of the treatment group is 69.5,higher than that of the control group which is 34.6,(P0.04) the total longestdiameter of tumor of the treatment group decreases to 6.45?2.51cm after the operationwhile that of the control group reduces from 10.34?3.12cm to 8.33?3.71 cm. Thecurative effects of the treatment group are better than the control group.(2)Liver volume variation: no obvious postoperative change of liver volume is found 7 安徽医科大学硕士学位论文in the control group the preoperative volume of unembolized lobe of the treatmentgroup is (481?251)cm3 accounting for (30.9?15.3) of the whole liver volumewhich is changed into postoperative(523?250) cm3，(548?249)cm3，(552?249)cm3 in two four and eight weeks accounting for (33.8?15.1)，(35.1?14.9)，(35.1?15.5) respectively.(3)Postoperative liver function: no obvious change of serum albumin is found in bothgroups (Pgt0.05). The first and third days after the operation see a distinct increase inALT、AST and TB(Plt0.05)and the seventh day an obvious reduce which is of no (Pgt0.05) contrast ALT、statistical significance .By AST and TB are higher than that ofthe control group on the first and third postoperative days(Plt0.05).Still no statisticalsignificance on the seventh and fourteenth days.(4)Untoward effects and postoperative complications: 3 cases of complicationsrelating to PVE are found in treatment group with an incidence rate of 13.0. Noserious complications develop and the symptoms and incidences of postoperativeuntoward effects are similar in both group.Conclusions: Portal vein embolization combined with transcatheter arterialchemoembolization which can effectively inhibit and reduce metastatic hepaticcarcinoma without any increase of untoward effects is a safe and effective choice oftreating metastatic hepatic carcinoma.Key Words: metastatic hepatic carcinoma/ transcatheter arterial chemoembolization/portal vein embolization/future liver remnant 8 安徽医科大学硕士 学位论文 英文缩略词表英文缩写 英文全名 中文全名MHC metastatic hepatic carcinoma 肝转移癌DSA digital subtraction angiography 数字减影血管造影TACE transcatheter arterial chemoembolization 经导管动脉化疗栓塞术PVE portal vein embolization 门静脉栓塞PVA polyvinyl alcohol 聚乙烯醇FLR future liver remnant 残余肝TELV total estimated liver volume 全肝体积RHL right hepatic lobe 右侧肝叶 LHL left hepatic lobe 左侧肝叶PTCD percutaneous transhepatic cholangial drainage 经 皮肝穿刺胆管引流RECIST Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 实体瘤疗效 评价CR complete response 完全缓解PR partial response 部分缓解SD stable disease 疾病稳定PD progressive disease 疾病进展TB serum total bilirubin 血清总胆 红素ALB serum albumin 血清白蛋白ALT alanine aminotransferase 丙氨酸氨基转移 酶AST aspartate aminotransferas 天门冬氨酸氨基转移酶BSA body surface area 体表 面积 4 安徽医科大学硕士学位论文 学位论文独创性声明 本人所呈交的论文是我 个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所 知，除了文中特别加 以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的 研究成果。与我 一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确说明并 表示谢意。 学位论文作者签名: 日 期: 学位论文使用授权声明 本人完全了解安徽医科大学有关保留、使用学位论文的规定。学校有权保留学位论文并向国家主管部门或其指定机构送交论文的电子版和纸质版，有权将学位论文用于非赢利目的的少量复制并允许论文进入学校图书馆被查阅，有权将学位论文的内容编入有关数据库进行检索，有权将学位论文的标和摘要汇编出版。保密的学位论文在解密后适用本规定。 学位论文作者签名: 导师签名: 日期: 日期: 1 安徽医科大学硕士学位论文 选择性门静脉栓塞术联合肝动脉化疗栓塞术治疗 肝转移癌的前瞻性随机对照研究1 前言 肝脏是各种恶性肿瘤易发生转移的脏器，肿瘤细胞可经血行或淋巴途径转移至肝脏。因肝脏接受肝动脉及门静脉双重供血，消化道恶性肿瘤常首先转移到肝脏，故肝转移癌(metastatic hepatic carcinoma，MHC)大部分来源于消化道肿瘤，以结、直肠癌最多见。在西方国家，MHC 和原发性肝癌(primary hepatic carcinoma，PHC)的比例约为 20:1，在我国两者发生概率相近，MHC 预后不良，平均生存时间仅 6, 1。据统计，约 50大肠癌术前或术后即可发生肝转移，且有30的患者术前已12 个月 有影像学检查无法发现的隐匿性肝转移。手术切除转移灶是可能治愈 MHC，使患者获长期生存的有效方法之一23。但是只有 10,20患者适合手术切除，其中 70术后复发4。而且，扩大肝切除术后致剩余肝脏组织?uture liverremnant，FLR)过少，造成术后肝功能衰竭等严重并发症出现，成为困扰肝脏外科医生的重要问题。 近年来，随着现代医学的蓬勃发展，尤其是医学影像学诊断技术的日新月异和微创性介入治疗技术的飞跃进步，肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterialchemoembolization ，TACE)通过超选择插管到肿瘤供血动脉内，经导管灌注化疗药物，使肿瘤组织局部药物浓度提高，并且在肿瘤血管床内注入栓塞剂后使肿瘤组织血供明显减少或缺如，从而抑制肿瘤生长，成为治疗 MHC 的常用和有效方法，为综合治疗 MHC 展现了更为宽广的前景。与外科手术相比，TACE 疗法适应征广、并发症少、操作简单、具可重复性和微创性，在局部控制肝肿瘤生长的同时，最大限度地保护肝肿瘤周围正常组织，符合现代肿瘤治疗学的治疗原则。但单纯肝 9 安徽医科大学硕士学位论文动脉化疗栓塞术后仅有 20,30的肿瘤组织呈完全坏死，即使多次重复治疗仍有癌组织残存，其远期疗效仍不够理想，其主要原因是门静脉参与了肿瘤周围供血5，TACE 尽管导致大部分肿瘤细胞坏死，但癌灶周围仍有肿瘤细胞残留，TACE 术后肿瘤门静脉血供代偿性增加，成为供血的主要来源。故如何完全阻断肝脏肿瘤的供血，成为近年研究的热点之一。 自上世纪 20 年代起，就有陆续关于门静脉栓塞术(portal vein embolization，PVE)的研究，并于 80 年代后期应用于临床，因其不但可以使非栓塞侧肝组织增生，增加余肝体积(FLR)，增加二期手术切除机会，而且可以限制门静脉内癌栓的蔓延，还可以阻断了门静脉血流，从而能限制肿瘤生长，目前在国外被越来越多应用，但在国内报道尚较少，其研究热点主要集中于 PVE 诱导肝脏非栓塞叶增生方面，而联合 TACE 治疗肝脏肿瘤特别是 MHC 则鲜有报道。 本项目对不可手术切除的 MHC，同时采用 TACE 术及 PVE 术，观察该联合疗法对 MHC 的近期疗效、非栓塞叶肝脏的增生情况及术后肝功能变化、不良反应、并发症等，并与单纯 TACE 病例作比较，以评估该联合疗法的临床有效性和安全性，以期为 MHC 的治疗提供更为合理的治疗方案。2 材料与方法2.1 一般资料2.1.1 病例选择 自 2008 年 3 月至 2009 年 12 月，在 我院介入科就诊接受治疗的MHC 患者中选择符合所有下述标准的病例入组。2.1.2 入组标准(1)患者年龄在 18,80 岁之间;(2)临床确诊 MHC:所有患者原发肿瘤均经手术病理证实，术前、术中或术后发现肝脏占位，肝脏病灶均经 B 超、CT、磁共振成像MRI、血管造影或病理等检查中的一项或几项确立诊断;(3)首次治疗的病例，病灶不能手术切除或拒绝外科手术切除的患者，所有肿瘤均局限于半肝内; 10 安徽医科大学硕士学位论文(4)导管已经进入肿瘤供血动脉，估计可以注射碘油化疗药混合物和栓塞材料行TACE 术;(5)患者己签署知情同意书。2.1.3 排除标准(1)孕妇和哺乳期妇女;(2)合并其他肿瘤、严重感染;(3)一般情况差，不能耐受介入手术者，如严重的心肺功能损害患者;(4)肝硬化患者，或合并腹水、肝脏严重萎缩等情况;(5)30d 内有消化道出血史;(6)血白细胞lt3.0×109/L中性粒细胞lt1.5×109/L血小板lt70×109/L血色素lt85g/L;白蛋白lt32g/L总胆红素gt30mol/LALT、ASTgt2 倍正常上限;血肌酐gt1.5 倍正常上限;PT 延长gt3s;(7)弥漫性 MHC;门静脉主干癌栓或合并有肝外转移;(8)因肿瘤侵袭无安全 10)有相关药物过敏史;(11)合并有严重精的穿刺途径;(9)合并有糖尿病;( 神障碍患者。2.1.4 退出标准(1)不能坚持治疗或随访者;(2)因病情需要加用或改变治疗方案者;(3)出现任何须要停止该方案的副作用或合并症;(4)患者要求停止该方案治疗;(5)死亡。2.2 实验药物、材料、主要仪器2.2.1 药品(1)48 碘化油注射液:规格 10 ml/瓶法国加柏(GUERBET)公司;(2)碘海醇注射液:规格 50ml:15g /瓶，江苏扬子江药业集团有限公司。 11 安徽医科大学硕士学位论文2.2.2 手术耗材及栓塞材料(1)导管: 5F 5F 规格 5F Cobra 2 型导管， RH 导管， 猪尾巴造影导管，美国 Cook公司;(2)导丝:0.89mm×1.8m 超滑导丝，美国 Cook 公司;(3)微导管:2.7F 可塑形 Progreat 微导管:日本泰尔茂(TERUMO)株式会社;(4)肝穿针:0.82mm×15cm，美国 Cook 公司;(5)PTCD 套装:美国 Cook 公司;(6)明胶海绵颗粒栓塞剂:规格 710,1000m，杭州艾力康医药科技有限公司;(7)聚乙烯醇(Polyvinyl Alcohol，PVA)颗粒栓塞剂:规格 350,560m，杭州艾力康医药科技有限公司;(8)不锈钢钢圈:规格 5mm×8mm，美国 Cook 公司。2.2.3 主要设备(1)GE Light Speed 16 CT 扫描机:美国通用电气公司;(2)GE Innova 3100 平板 DSA:美国通用电气公司。2.3 研究方法试验为随机、平行分组、对照的研究。2.3.1 随机分组 将病例随机分为 2 个实验组，即单纯肝动脉化疗栓塞组(对照组)和肝动脉化疗栓塞联合选择性门静脉栓塞组(治疗组)，预先由专人(不参加本试验者)制订随机编码密封于信封中，拟入组患者经皮肝动脉插管到达预定位置，确定患者符合上述入组条件后，打开信封按随机数字将患者随机分配到治疗组或对照组。2.3.1.1 入组情况 本研究共纳入 49 例患者，其中 TACEPVE 组(治疗组)23 例，单纯 TACE组(对照组)26 例，男 41 例，女 8 例，平均年龄 52.54 岁(37,78 岁)，两组背景资料统计学上均无差异。见表 1。 12 安徽医科大学硕士学位论文 表1 49 例 MHC 患者背景资料 项目 分类 治疗组 对照组 P值 性别 男 20 21 0.56 女 3 5 年龄岁 53.56?12.01 51.37?13.22 0.54肿瘤大小(cm) 9.92?2.63 10.34?3.12 0.62肿瘤数目(个) 1 3 5 0.76 2 5 4 3 5 8 gt3 10 9 原发灶类型 直、结肠癌 13 17 0.76 胃癌 4 2 胰腺癌 3 3 其它 3 4 动脉供血情况 富血供 7 6 0.56 少血供 16 20TBIL(mol/L) 19.13?7.98 18.76?7.49 0.88 ALB(g/L) 41.55?6.32 39.80?6.98 0.36 ALT(U/L) 37.87?23.67 38.57?21.53 0.91 AST(U/L) 41.51?18.62 43.11?17.65 0.76两组患者背景资料比较，所有 P gt0.05.2.3.1.2 退组情况 至随访结束，入组患者生存 44 例，死亡 5 例，死于肿瘤 4 例，1 例死于其他疾病。随访期间共有 11 例患者退组，其中治疗组 3 例，对照组 8 例，具体情况见表 2: 13 安徽医科大学硕士学位论文 表2 随访期间退组原因随访期间退组原因 治疗组 对照组联系方式改变，未能主动随访 1 0未遵治疗 0 1.