慢性光化性皮炎的病因及发病机制研究进展

临床皮肤科杂志２０13年42卷第7期ＪＣｌｉｎＤｅｒｍａｔｏｌ熏July２０13熏Ｖｏｌ．42熏Ｎｏ．7收稿日期：2011-12-06；修回日期：2012-02-05通讯作者：段西凌，E-mail：uanxilingd@hotmail.com综述慢性光化性皮炎（chronicactinicdermatitis，CAD）是一组好发于中老年男性的以慢性光敏感为特征的病谱性疾病，包括：持久性光反应（persistentlightreactivity，PLR）、光敏感性湿疹（photosensitiveeczema）、光敏性皮炎（photosensitivityder－matitis，PD）、光线性类网质细胞增生症（actinicreticuloid，AR）[1]。在临床，国内外大多数学者都接受CAD主要是一个免疫介导的迟发性超敏反应[2-3]。国内外近30多年来对其病因和发病机制的研究取得了重要进展，现将本病的病因及发病机制综述如下。1光敏物质的持续存在光敏物质的存在是主要发病原因。在长波紫外线（UVA）或中波紫外线（UVB）照射后形成短暂的光接触性皮炎，可能少量原发性光敏物质反复刺激，使机体形成对光持久敏感，从而引起发病[4]。据报道，CAD患者中接触性皮炎和光接触性皮炎发生率极高。75%的患者斑贴试验对超过一种变应原过敏[5]。作为变应原的光敏物质常见的有某些植物成分、香料及光敏性药物。国外报道CAD患者常见变应原有菊科植物提取物、芳香类化合物、金属、橡胶、环氧树脂、三硫化（四）磷、药物、防腐剂、载体基质及防晒霜[6]。国内有相关研究发现CAD的阳性率依次是芳香混合物、秘鲁香脂、对苯二胺、氯化钴和硫酸镍。而在接触性皮炎和湿疹的男性患者中以重铬酸钾、氯化钴、硫酸镍、芳香混合物等阳性率高[4]。患者对某些变应原有非光敏性的敏感性，这种现象在发病机制中起重要作用。这些变应原的光斑贴试验为阴性，但有光毒性，也有氧化组氨酸的能力，在反复接触这些物质的基础上，光线照射可使皮肤中内源性蛋白质发生结构改变成为抗原。实验研究证明在这些物质的存在下，身体任何部位的皮肤不断吸收UVB后，能产生足量的抗原，而引发迟发型变态反应。临床上也发现严格避免接触这类物质可缓解症状[7]。外源性光敏物质进入皮肤后与正常组织蛋白牢固结合而持久存在于皮肤中，这个假设可用来解释皮损仅局限于接触过特殊物质的局部皮肤的患者。在这些患者中，并不是所有暴光部位都出现皮损，仅局部出现皮损[8]。Burry等认为已知或未知光致敏物的存在在CAD的发病中起了决定性作用，随着更多光敏物质的不断发现，CAD的发病机制将完全可用迟发性超敏反应（DTH）来解释[9]。2免疫调节功能紊乱及免疫机制2.1紫外线辐射导致皮肤细胞的DNA结构改变，从而具有抗原性[2]细胞内对于紫外线（UV）敏感的主要生色基包括DNA、RNA和活性氧簇（ROS）产生的生色基。皮肤活细胞中的DNA是生物学上一种重要的生色基，可以吸收所有波长的紫外线，其中最为有效的部分为5~6个连续的嘧啶双键。UV照射可引起多种DNA损伤，直接损伤最主要的是环丁烷嘧啶二聚体（CPD）和嘧啶-嘧啶酮光产物（6-4光产物）的形成，间接效应主要是皮肤生色基吸收紫外线后通过氧化作用产生氧化集团，并作用于DNA，造成继发性的DNA损伤。这些生色基至今尚不完全明确。DNA中最易受损伤的位置是鸟嘌呤8位，氧化并产生8氧化嘌呤（8oG）。另外一种可被检测到的氧化碱基是乙二醇胸腺嘧啶。UVB主要通过产生CPD引起DNA的直接损害，而UVA更多通过产生ROS损伤细胞，但是UVA诱导产生CPD的能力还是比产生8oG要高3~6倍。UV照射造成DNA的单链或者双链断裂比较少见。皮肤对抗UV损伤的适应性反应包括细胞生长停滞、DNA修复。虽然有广泛的核DNA损伤修复系统，DNA损伤仍极少能完全修复。当损伤过大无法修复时，细胞就会发生凋亡。未凋亡的细胞，其损伤未完全修复而发生突变，最后进展为皮肤癌[6]。尽管在部分CAD患者中可以证实光敏物质的存在，但这些光敏物质并非直接发挥作用诱发CAD。日光照射后患者异常增强的免疫反应能力可能更为重要[8]。因为皮肤免疫诱导和介导慢性光化性皮炎的病因及发病机制研究进展Advancedresearchinthepathogenyandpathogenesisofchronicactinicdermatitis王才惠1，段西凌2WANGCai-hui，DUANXi-ling（1.泸州医学院临床医学系，四川泸州646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院皮肤性病研究所，四川成都610072）[摘要]慢性光化性皮炎（CAD）是一组好发于中老年男性的慢性光敏性病谱性疾病。其发病机制复杂，可能与光敏物质的持续存在、免疫调节功能紊乱、色氨酸代谢障碍、过敏性体质、细胞敏感性增高、皮肤组织中产生过多的自由基和皮肤成纤维细胞对紫外线的易感性增强有关。近年来，国内外对其病因和发病机制的研究取得了重要进展。当今，探索CAD的发病机制仍然是临床医师面临的重要课题。[关键词]慢性光化性皮炎；病因；发病机制[中图分类号]R758.14[文献标识码]A[文章编号]1000-4963（2013）07-0446-03446万方数据临床皮肤科杂志２０13年42卷第7期ＪＣｌｉｎＤｅｒｍａｔｏｌ熏July２０13熏Ｖｏｌ．42熏Ｎｏ．7过程的复杂性涉及多种细胞类型及调节因子，UVB和UVA对皮肤免疫的影响也涉及多个层面，从而调节初始免疫和记忆性免疫的再活化。包括朗格汉斯细胞（LC）的调节或真皮树突状细胞（DC）的成熟，抗原的摄取，离开皮肤移行，以及淋巴结抗原呈递细胞的相互作用，效应因子的活化，记忆T淋巴细胞的调节，效应淋巴细胞进入皮肤，或最后效应淋巴细胞的功能。UV对任何调节皮肤免疫的细胞和分子的调节均会影响最后的反应[6]。在光变态反应中，由于紫外线的光化学作用和光毒性氧化作用，使皮肤中某些正常成分（内源性蛋白）发生变更，形成一新抗原，通过持续刺激免疫系统而引起延迟性超敏反应[9]。其机制假说如下：光变应性反应过程中，由于紫外线的光化学作用使皮肤中某些正常成分发生变化形成新抗原，这类新抗原最初以外源性光化学物质作为半抗原和机体载体蛋白共价结合成为全抗原，引起局部过敏，这一步需要UVA，当发展为CAD时，仅UVB的照射即可使机体载体蛋白的结构发生变化，成为内源性抗原，不再需要外源性光化学物质的存在。由于伴随慢性炎症的反应及淋巴细胞不断从血管内外渗到炎症处，使新抗原的抗原性不断产生，通过持续刺激免疫系统而引起迟发性超敏反应。临床观察发现，虽然最初起作用的外源性光毒性物质已除去，但在接受照射的部位，载体蛋白吸收UVB和（或）UVA后仍能发生足够的氧化反应而产生内源性抗原。某些患者在缺乏外源性激发物质的情况下，这类内源性蛋白抗原可继续产生。临床及组织病理学上均观察到慢性光化性皮炎患者若长期不治疗可向T细胞性淋巴瘤方向发展，可能是长期存在抗原刺激的结果[8]。UV对人体的免疫的影响和很多因素有关，其机制很复杂，没有完全被我们认识，所以有的研究结果相互矛盾。例如，以往认为UVB在CAD的发病中有重要作用，而现在的研究主要集中在UVA上。因为到达地面的UV中UVA占90％～95％，而研究表明UVA对细胞因子释放的影响和UVB有一些不同，UVA可促进白介素（IL）-12的表达从而使Th1或Tc1型细胞因子的生成占优势，导致很强的细胞免疫，而这一点也是UVA可用来治疗特应性皮炎的理论基础，因此，UV在CAD发病中的作用的机制也需要进一步研究[10]。2.2T细胞亚群表达失衡T淋巴细胞是人体最主要的免疫细胞之一，占外周血淋巴细胞的60%左右。机体维持正常免疫功能状态，有赖于各种免疫细胞特别是各类T淋巴细胞亚群间相互协作或相互制约，以产生适度的免疫应答，使之既能清除异物抗原，又不致损伤机体自身组织。Th/Tc比值的动态平衡，决定着机体免疫调控状态及免疫水平，异常可致机体免疫功能异常或紊乱。就细胞免疫而言，CD4+和CD8+比值的动态平衡，对调节免疫应答和维持免疫自稳有重要意义，一旦异常，则B细胞不受CD8+细胞抑制而大量增殖，产生抗原抗体反应，引起免疫损害[11]。Tc1/Tc2失衡主要表现为所分泌的细胞因子种类及数量的失衡。干扰素（IFN）-γ主要由Tc1和Th1分泌，介导细胞免疫，活化巨噬细胞和诱导DTH；而IL-12则是诱导静止和活化的T细胞、NK细胞产生IFN，从而促进迟发性超敏反应（DTH）的发生和发展，同时促使T0细胞间Tc1和Th1分化并抑制Tc2或Th2细胞因子的分泌；IL-4主要由Tc2和Th2分泌介导体液免疫，刺激B淋巴细胞增殖及嗜酸性粒细胞活化，诱导IgG、lgE的产生；IL-10则有促使静止T细胞（T0细胞）向Tc2或Th2细胞分化的能力，并能抑制Tc1和Th1细胞的增殖及细胞因子的分泌[10]。异常的T细胞功能导致继发性的表皮角质形成细胞（KC）过度增生[12]。研究发现，CAD皮损病理变化多样，表现为CD4+和（或）CD8+细胞数相同。而大多数学者认为在所谓的DTH反应早期以CD4+细胞为主，随着病程的发展，CD8+细胞逐渐增多。皮肤浸润细胞伴随着循环血中CD4+/CD8+值正常或降低相同的变化[6]。邓丹琪[10]研究发现，CAD患者皮损中浸润的单一核细胞表面的细胞因子受体以IFN-γ和IL-12受体为主，外周血的IFN-γ和IL-12比正常人增高。研究表明，T细胞亚群表达失衡和CAD的发生、发展有一定关系，且以Tc1细胞的过度表达占主导地位。DTH的发生主要由Th1（或）Tc1细胞介导，而Th2（或）Tc2在DTH中起从属作用。而近年来的研究证明，激活CD3+也可介导类似经典DTH的反应[13]。与之相关的细胞因子有IL-1β、IL-6及IL-8、IL-12和IFN-γ，上述细胞因子水平CAD患者均较正常人群高。多个研究发现CAD真皮细胞浸润以T淋巴细胞为主，并有特征性的LC、网状内皮细胞和单核/巨噬细胞，特别是CD36+（OKM5+）、XIIa+因子、CD11b+、CD11c+和CD14+细胞浸润，而T淋巴细胞在DTH反应的进展期或新皮损中总可见。CAD患者对T细胞免疫调控药物反应良好[10，14-15]。详细机制有待进一步研究。2.3凋亡蛋白的异常表达导致角质形成细胞过度增生细胞凋亡蛋白的异常表达可能与CAD的发病有关。慢性光化性皮炎是一种增殖性皮肤病，发病过程中先后或同时存在有PD和AR的病理表现[4]。细胞增殖与细胞凋亡密切相关。正常皮肤细胞增殖的速度和死亡的速度是相等的，以维持表皮各层细胞数的动态平衡[16]。细胞凋亡在维持细胞的自身稳定、免疫系统的正常功能方面有重要作用[10]，异常可能导致表皮的过度增殖[16]。细胞凋亡的诱导方式主要有外源性途径和内源性途径，前者以Fas介导的细胞凋亡为代表，后者则由Bcl-2家族控制。Fas/Fasl是诱导细胞凋亡的膜蛋白分子，Fas和Fasl结合可诱导Fas蛋白所在的细胞凋亡。Bcl-2和Bcl-xl是Bcl-2家族蛋白成员，为抑制凋亡的蛋白。角质细胞在增殖分化过程中，Bcl-xl和Bcl-2分别在分化的不同阶段控制细胞的生长和凋亡[10]。邓丹琪[10]进行CAD相关病理研究后推测，在疾病的早期，由于Fasl表达高而Fas的表达无明显变化，造成细胞不能正常凋亡，引起角质形成细胞的过度增生；随着病程的延长，角质形成细胞均表达Fas和Fasl，可防止角质形成细胞的恶性增生；Bcl-xl的过度表达抑制了角质形成细胞的凋亡而延长了角质形成细胞的寿命，造成角质形成细胞的过度增生，还可使IFN-γ等T细胞的一类细胞因子的表达增加。2.4脂质氧化及对炎症反应的介导UV直接或间接通过产生活性氧自由基（ROS）损伤角质层的游离脂质及活细胞的脂质膜，经过一个夏季的日晒之后，皮肤会产生大量的ROS消耗掉角质层内源性抗氧化系统。ROS通过直接氧化脂质双键或者启动氧化脂质间的相互链式反应而对脂质体进行氧化作用。在活细胞中，受损的酶通过酶和非酶的机制进行修复。单线态氧损伤的角质形成细胞通过非酶促反应释放神经酰胺及释放激活转录因子激活蛋白（AP）-1的信号，导致许多应急反应性基因，如细胞黏附分子1（ICAM-1）和血管内皮生长因子的表达。细胞膜上被氧化了的脂质被磷脂酶A2裂解成花生四烯酸，花生四烯酸是环氧化酶1和其诱导形式环氧化酶2447万方数据临床皮肤科杂志２０13年42卷第7期ＪＣｌｉｎＤｅｒｍａｔｏｌ熏July２０13熏Ｖｏｌ．42熏Ｎｏ．7的底物，被环氧化酶氧化成各种前列腺素后，介导许多皮肤以及其他部位的炎症反应[6]。在对CAD患者多次以最小致病剂量的日光模拟辐射（正常个体常小于最小红斑量）后行同步活检，发现ICAM-1、血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）和E-选择素表达上调。这些变化又与DTH反应相似，进一步证实CAD是与DTH反应类似的过程[6，17]。3皮肤组织中产生过多的自由基和皮肤成纤维细胞对UV的易感性增强有关自由基可以通过活性氧的产生改变细胞内源性结构如DNA氧化、蛋白和脂质过氧化，进而导致细胞膜、受体、酶功能或活性改变甚至形成新的抗原，诱发免疫反应。皮肤的自由基包括单线态氧IO2、超氧阴离子（OH2）、过氧化氢（H20）以及羟自由基（HO）。一些具有抗氧化作用的小分子物质及保护性抗氧化酶如超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶等可通过直接清除氧自由基或间接阻止氧自由基进一步反应，以减少其生成毒性作用更强的相关产物，从而发挥抗氧化剂或自由基清除剂最大生物学效应，起到抗衰老及抗炎症作用。有研究发现，SOD在CAD患者中清除氧自由基能力下降。说明长期的暴露日光使机体不能清除UV诱发的氧自由基，从而引起CAD[18]。此外，老年患者皮肤组织细胞中氧自由基形成和皮肤成纤维细胞增多导致的老化现象使外来变应原不易被清除，也促使了光敏性的增高[19]。4色氨酸代谢障碍由于体内代谢异常等原因，色氨酸代谢产物犬尿喹啉的生成增多，犬尿喹啉是一种内源性光变应原[4]。5其他过敏性体质、细胞敏感性增高等机制均可能参与CAD的发病机制。在上述病因和发病机制的存在与持续作用下，病情持久不愈，反复加剧，在进展成典型的AR后，偶有可能继续恶化向皮肤T细胞瘤方向转化[8，20]。此外，没有足够的证据证明CAD具有遗传易感性，在此病患者中没有家族性发病史或与人白细胞抗原（HLA）相关基因关联的记载，这也说明需要进行这方面的研究[6]。综上所述，慢性光化性皮炎发病机制复杂，UV和致敏物是CAD发病的两大重要因素，免疫系统及免疫机制在其发生发展中占有重要作用。CAD的发生可能与光敏物质的持续存在、免疫调节功能紊乱、色氨酸代谢障碍、过敏性体质、细胞敏感性增高、皮肤组织中产生过多的自由基和皮肤成纤维细胞对UV的易感性增强有关，其发病机制有待进一步研究[8]。参考文献[1]LimH,BuchnessMR,AshinofR,eta1．Chronicactinicder－matitis．Studyofthespectrumofchronicphotosensitivityin12patients[J]．ArchDermatol,1990,126(3):317-323．[2]RoelandtsR．Chronicactinicdermatitis[J]．JAmAcadDermatol,1993,28(2pt1):240-249．[3]MenegeHD,SatterNK,HaskardDO,eta1.Astudyoftheki－neticsandpatternofE-selectin,VCAM-1andICAM-1expres－sioninchronicactinicdermatitis[J]．BrJDermatol,1996，134(2):262-268．[4]赵辨．中国临床皮肤病学[M]．南京：江苏科学技术出版社，2010：1698.[5]LesleyClark-Loeser．Chronicactinicdermatitis[J]．DermatologyOn－lineJournal，2003，9(4):41．[6]HenryW．Lim,Herberthonigsmann,JohnL，eta1．光皮肤病学[M]．吴艳，刘玮，主译．北京：科学出版社，2009：33-35，48，78，142-143．[7]AddoHA,SharmaSC,FergusonJ,eta1．Astudyofcompositeplantextractreactionsinphotosensitivitydermatitis[J]．Photoder－matol，1985，2(21)：68-79．[8]陈浩，邓丹琪．慢性光化性皮炎[J]．临床皮肤科杂志，2004，33(2)：130-131．[9]MenageHP,HawkJL．Chronicactinicdermatitisisnotaviableconcept[J]．ArchDermatol，1999，135(4)：469-471．[10]邓丹琪．慢性光化性皮炎的发病机理[J]．皮肤病与性病，2009，31（3）：17-18．[11]曾倩，靳素萍，曾庆秋，等．盆腔炎性疾病与T淋巴细胞亚群及S-IgA的相关性探讨[J]．辽宁中医杂志，2010，37（2）：211-212．[12]缪界萍．寻常型银屑病患者的外周血T淋巴细胞亚群和血清肿瘤坏死因子α的变化及临床意义[J]．中国医药指南，2010，3（1）：12-13．[13]Li,SadS，KagiD，KagiD,etal．CD8Tc1andTc2cellsse－cretedistinctcytokinepatternsinvitroandinvivobutsinducesimilarinflammatoryreactions[J]．Jlmmunol,1997,158(9)：4152-4161．[14]NorrisP，BaconK，BirdC，etal．Theroleofinterleukins1,6and8as1ymphocyteattractantsinthephotodermatosespoly－morphiclighteruptionandchronicactinicdermatitis[J]．ClinExpDermatol，1999,24(4):32l-326．[15]王晓彦，田华，朱秀兰．几种细胞因子在慢性光化性皮炎中的作用[J]．内蒙古医学杂志，2006，36（18）：1119．[16]刘振祥，李世荫，杨雪琴．Fas、Bax和bc-l2蛋白在银屑病病人表皮细胞中的表达[J]．中国皮肤性病学杂志,1999,l3(1)：6-7．[17]ChizukoKoga,YoshinoriAragane,KiyomiMatsushita,etal．Let－terstotheeditorChronicactinicdermatitis:acasereportandimmunohistologicalanalysisinitsearlyphase[J]．PhotodermatolPhotoimmunolPhotomed,2002，18:160-161．[18]王晓彦，田华，朱秀兰，等．超氧化物歧化酶在慢性光化性皮炎中的表达[J]．内蒙古医学杂志，2006，38(12)：1119,1120．[19]康敦煌．慢性光化性皮炎[J]．临床皮肤科杂志，1992，21(4)：199．[20]王晓彦，乌日娜，哈斯．慢性光化性皮炎的病因、诊断及治疗[J]．内蒙古医学杂志，2000，32(4)：302-304．448万方数据