肝损伤的干细胞治疗

Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，Ｄｅｃ．２０１４，Ｖｏｌ．１９，Ｎｏ．１２·综　述·肝损伤的干细胞治疗姚鹏　　作者单位：１０００４３　北京首都医科大学附属朝阳医院西区肝病科　　肝脏疾病是威胁人类健康的重大疾病，晚期可能导致肝坏死及肝硬化甚至肝癌．对于晚期肝病目前有效的治疗是肝移植，但由于肝源的短缺，费用昂贵，使其临床应用受到限制［１］。近年来，干细胞再生医学受到关注，越来越多的研究证明干细胞能够分化为成熟的肝细胞，并在肝损伤修复中发挥重要作用［２－４］。包括胚胎干细胞（ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ，ＥＳＣ）、肝干细胞（ｈｅｐａｔｉｃ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ，ＨＳＣ）和骨髓干细胞（ＢＭＳＣ）等。与肝移植相比，干细胞更易获得，能够在体外扩增保存，移植简便，并可以自体获得以避免免疫排斥。本文将讨论作为肝再生可能的干细胞来源及其临床应用前景。一、成熟肝细胞与肝损伤肝脏具有一定的再生能力，肝损伤中肝细胞可以被激活，再次进入细胞周期，而重建肝组织。成熟的肝细胞具有完善的功能，能够及时补充坏死的肝细胞，改善肝脏功能，因而可以用于肝损伤治疗［５，６］。在肝切除小鼠，肝细胞出现明显增殖，并能够生长，从而进一步修复肝组织。目前，有许多关于肝细胞移植治疗晚期肝病的报道，研究显示，成熟肝细胞移植后可出现明显的肝细胞再生现象，并且确实可以改善肝功能，促进肝损伤修复［７，８］。成熟肝细胞也可用于生物人工肝，作为人工肝的细胞来源，用于肝衰竭患者治疗，然而临床效果并不令人满意，其有效性及规范性还需进一步评估。然而，成熟肝细胞的临床应用还存在很多问，如成熟肝细胞来源有限［９］，还不能获得足够数量的细胞满足临床治疗；肝细胞不易培养，且体外难以扩增；不易冷冻保存等等，这些因素使成熟肝细胞的临床应用受到局限。二、肝干细胞与肝损伤研究证实肝脏中存在着一种肝脏干细胞，这是一种小的增殖性细胞，卵圆核，存在于终末小胆管（Ｈｅｒｉｎｇ管），又称肝卵原细胞（ｏｖａｌ　ｃｅｌｌ）［１０，１１］。Ｏｖａｌ细胞具有双向潜能，能够分化为肝细胞及胆管细胞，表达肝细胞和胆管细胞的表面标志，如ＣＫ１９、ＡＦＰ、ＡＬＢ及其他一些表面抗原包括ＯＶ６、ＣＤ４４、ＣＤ３４、ＣＤ１３和Ｃ－Ｋｉｔ等。肝干细胞在正常情况下处于静止状态，但在肝再生能力受到毁灭性打击时，可以观察到肝干细胞的激活、增殖并向肝细胞等分化。在肝受损情况下，肝脏干细胞被激活，维持了肝脏的正常功能，并在肝损害后的再生和修复过程中起重要作用，但是如果肝脏持续受损，肝脏干细胞的再生能力即会被抑制和耗竭［１２，１３］。在人类许多肝病中能够见到Ｏｖａｌ细胞，如慢性胆汁淤积、肝衰竭和小结节增生［１４］等。肝干细胞具有异质性，是具多种干细胞潜能性的细胞［１５］。有人认为，Ｏｖａｌ细胞可能只是干细胞分化的中间过程，作为一种功能替代，激活固有的静止的干细胞［１６］。肝干细胞临床前景诱人［１７］，它可以定向分化为肝细胞并修复肝损伤，而且不涉及伦理问题，尤其对于严重肝脏疾病具有广阔的应用空间。然而，如何获得足够量的肝干细胞目前还是一个难题，体外的诱导扩增体系还需进一步完善及规范。此外，对其分化机制的调控尚需进一步研究。三、小肝细胞与肝损伤小肝细胞是肝前体细胞向成熟肝细胞分化过程中的一种中间体细胞，具有一定分化能力，能够定向分化为成熟的肝细胞［１８，１９］。有研究显示［２０］小肝细胞可能来自肝卵圆细胞，卵圆细胞先变成小肝细胞再分化为成熟肝细胞。小肝细胞体积仅为正常肝细胞的１／３左右，细胞核呈圆形，多核，不表达ＣＫ１９，可与卵原细胞鉴别。这种细胞在体外很难存活，目前尚不能建立其细胞系。小肝细胞多在肝脏严重损伤的情况下出现，可迅速激活进入细胞循环周期，参与肝脏损伤重建。在切除２／３肝组织的大鼠，可见到的小肝细胞活跃，在１个月之内，肝脏实质几乎全部由小肝细胞组成，修复过程中保持肝细胞的特性。目前认为，小肝细胞与肝损伤有着密切的关系［２１－２４］，然而，由于其来源尚不确切，获得临床足够的小肝细胞十分困难，使其临床应用受到限制。作为一种中间细胞，小肝细胞的激活，分化调控机制尚有待于进一步研究。四、胚胎干细胞（ＥＳＣ）与肝损伤ＥＳＣ是最具分化潜能的细胞，几乎能够发育成任何一种组织细胞［２５，２６］。ＥＳＣ分化为肝相关细胞的研究也一直不断。目前认为，ＥＳＣ在适当的环境中能够向肝细胞分化。Ｈａｍａｚａｋｉ等［２７］报道，加入生长因子后，ＥＳＣ能表达胚胎肝发育后期的标志，如酪氨酸氨基移换酶（ＴＡＴ）、葡萄糖６磷酸酶（Ｇ６Ｐ）等，表明胚胎干细胞有分化成为肝细胞的潜能。Ｍｏｎｇａ等［２８］则利用胚胎肝培养分化出了肝干细胞。在肝损伤动物模型的研究中，也可以发现大量来自ＥＳＣ的肝样细胞。ＥＳＣ的免疫源性较弱，而增生能力强，移植后细胞数量增加迅速。植入肝损伤动物模型体内后可以成功分化为成熟肝细胞［２９］，因而，为晚期肝病的治疗提供了无限可能。·６８９·DOI:10.14000/j.cnki.issn.1008-1704.2014.12.024肝脏２０１４年１２月第１９卷第１２期然而，胚胎干细胞研究尚具争议，有人认为ＥＳＣ研究有助于根治很多疑难杂症，挽救生命，是医学发展的必然。反对者则认为，胚胎干细胞研究破坏胚胎，等于怂恿“扼杀生命”，是不道德的，违反伦理的。由于胎肝细胞来源尚受到一定法律与伦理学的制约，此外还涉及免疫及与肿瘤的关系等问题，使其临床应用受到限制。不管怎样，ＥＳＣ具有强大的生命力，最大的潜能是产生新的细胞和组织，用来修复或替换丧失功能的组织和器官，为患者提供新生的希望。因此，胚胎干细胞将在再生医学的应用中有着广阔的前景［３０，３１］。五、骨髓干细胞与肝损伤肝损伤时肝外干细胞能够迁移至肝脏，在肝再生中起作用，尤其是骨髓干细胞，可以分化为多种细胞，包括肝样细胞［３２］。在一般情况下骨髓干细胞对于肝细胞的更新作用很小，但在严重创伤的情况下，它对肝细胞再生和功能修复具有重要的意义［３３－３５］。成人骨髓干细胞包含两种可分化为肝细胞的干细胞，即造血干细胞（ＨＳＣ）和间充质干细胞（ＢＭＳＣ）［３６］。ＨＳＣ主要负责血细胞更新，可在脐血及外周血中分离出来。ＨＳＣ固定表达ＣＤ１３３、Ｔｈｙ１（ＣＤ９０）和ＶＥＧＦＲ２等，间断表达ＣＤ３４和ＣＤ３８，能够在特定的刺激下释放入血，如组织损伤或Ｇ－ＣＳＦ刺激。骨髓干细胞能分化为多种组织细胞，也能向肝细胞分化，Ｐｅｔｅｒｓｏｎ等曾证明［３７］，骨髓细胞可向肝细胞和胆管细胞分化。Ｌａｇｇａｓｓｅ等报告［３８］，用小部分纯化的ＨＳＣ，可使急性肝衰竭大鼠的肝脏迅速恢复，移植后７个月，３０％以上的肝细胞被供体源性细胞代替。在人类，骨髓干细胞也可以向肝细胞分化，在肝脏中能转化为肝细胞，肝损伤及肝细胞生长因子（ＨＧＦ）可以促进骨髓干细胞向肝细胞转化。ＢＭＳＣ是间质细胞的祖细胞，能分化为成纤维细胞，具有高度增殖性和黏附性，存在于骨髓及某些器官血管壁。研究表明，ＭＳＣ可以分化为多种中胚层系细胞，造骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、肌细胞及心肌细胞等，也可分化为非中胚层系细胞如肝细胞和神经细胞，取决于所在的微环境。与ＨＳＣ相比，ＭＳＣ更合适作为治疗性干细胞源，因其免疫原性较小，在移植中耐受性强，动物研究显示，与骨髓中其他干细胞相比，ＭＳＣ具有最大肝再生修复潜能［３９］。最近，骨髓中发现一种新的干细胞，即所谓多能成体干细胞（ＭＡＰＣ），有高度可塑性，在培养和动物实验中均显示高度肝细胞分化潜能［４０］。这些细胞通常与ＨＳＣ或ＭＳＣ一起提取，不易分离，可能会干扰干细胞群在肝脏重建中的研究，因此，过分强调ＨＳＣ与ＭＳＣ之间的区别并不重要。作为干细胞来源，骨髓充当多能干细胞储存库，成为组织再生的源泉［４１，４２］。无论如何，骨髓干细胞具有强大的增殖能力和分化潜能，而且取材方便、安全性高，是合适的干细胞来源，在肝脏再生医学中有着良好的前景。六、脐血干细胞与肝损伤另一个具有治疗肝病前景的细胞是脐带血干细胞［４３，４４］。脐带、脐带血、胎盘和羊水是较易获得多能干细胞的来源，这些细胞可以大量扩增而不丧失能力，并且有广泛分化潜能，是一种非常有潜力的干细胞资源。脐带血干细胞在特定的条件下能够分化为肝样细胞并可参与肝损伤重建。有研究认为，脐血干细胞在肝损伤的情况下能分化为成熟的肝细胞和胆管细胞［４５］，在修复过程中起作用，脐血移植能改善患者肝功能和免疫功能，修复肝损伤，促进肝细胞再生。急性肝损伤后，脐带血干细胞能够定植于肝脏并且分化为肝细胞，进一步分析，发现这些细胞能够明显影响微环境，加快内源性肝再生过程。因此，脐血干细胞可能成为肝损伤细胞移植和生物人工肝的新细胞来源。１９８８年Ｇｌｕｃｋｍａｎ等首次将脐血干细胞用于治疗贫血［４６］，之后脐血作为一种干细胞来源越来越受到人们关注。脐血具有干细胞含量高，易于采集，对供体无危害，致病性移植物抗宿主病（ＧＶＨＤ）发生率低，耐受性高，病毒（ＣＭＶ）感染率低等优点［４７，４８］。此外，脐带血干细胞有可能用于建立干细胞库，以供干细胞储存和日后应用。目前，已有研究将脐血移植用于临床治疗，取得一定效果，移植成功率达到了８１％到８５％，与骨髓移植成功率接近。然而，脐血干细胞移植尚有许多问题有待解决，如脐血干细胞的数量不能满足成人的需要，还需体外扩增。另外移植物抗白血病反应（ＧＶＬ）和ＧＶＨＤ发生及脐血中母血的污染也是不容忽视的问题。因此脐血干细胞在肝损伤中的应用还需要进一步评估，并进一步阐明脐血干细胞的特性及其调控因素［４９，５０］。七、ｉＰＳＣ与肝损伤最近一种新的干细胞引起人们的注意，即诱导全能干细胞（ｉｎｄｕｃｅｄ　ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ，ｉＰＳＣｓ）［５１］。ＩＰＳＣｓ是来源于体细胞经重新编程的多能干细胞，具有极强的分化潜能，可与胚胎干细胞相比。理论上，能够从同一患者身上获得ｉＰＳＣｓ而用于组织替代或基因治疗，并且可以避免伦理和免疫排斥问题。ｉＰＳＣｓ具有分化为肝细胞的潜能，为肝脏疾病的治疗和药物研究提供了新希望［５２］。然而目前对ＩＰＳＣｓ分化肝细胞的调控机制仍不十分清楚，分化受到哪些因素的影响，如供体细胞遗传背景，组织起源，诱导方法，以及这些因素如何影响分化特性等还需进一步明确，因此，弄清ｉＰＳＣｓ分化的关键环节，对于ｉＰＳＣｓ应用研究意义重大。有研究比较了来自皮肤、外周血、牙髓和脐带血等不同来源的ｉＰＳＣｓ肝细胞分化效率，发现，来自外周血的ｉＰＳＣｓ能够不断的分化成肝系细胞，而来自其他组织的ｉＰＳＣｓ则分化效率低。但同时也发现来自同一个体外周血和皮肤的ｉＰＳＣｓ的分化效率相似［５３，５４］。说明供者的遗传背景不同，造成了ｉＰＳＣｓ细胞分化能力的差异，不同个体对ｉＰＳＣｓ分化特性具有重要的影响。以前，人们没有注意到ｉＰＳＣｓ细胞的这种差异，这对指导ｉＰＳＣｓ细胞向肝细胞分化及其在临床中的应用有重要意义。目前，ｉＰＳＣｓ来源细胞已经用于肝损伤动物模型的治疗研·７８９·Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，Ｄｅｃ．２０１４，Ｖｏｌ．１９，Ｎｏ．１２究［５５，５６］，并且结果令人鼓舞，尽管还有很多不足和未知领域，ｉＰＳＣｓ细胞仍是一种非常有前途的细胞，让人们期待其在肝脏再生医学中的应用［５７－５９］。八、临床应用具有肝细胞分化潜能的干细胞，理论上都可以用于肝细胞再生治疗。包括ＥＳＣ、ｉＰＳＣｓ和肝干细胞及成体干细胞（如ＨＳＣ，ＭＳＣ）等。目前，已有骨髓干细胞，脐血干细胞等用于肝损伤的干细胞治疗，大多是通过门静脉内或肝内注射移植途径［６０］。我们曾用自体骨髓干细胞经肝动脉移植对肝病患者进行了治疗研究［６１］，结果显示，自体骨髓干细胞移植治疗后多数患者临床症状评分比治疗前好转，肝功能改善。另有报道［６２］骨髓干细胞治疗肝癌伴门静脉血栓患者，门静脉移植ＣＤ１３３＋ＢＭＳＣ，取得临床改善；在肝硬化患者门静脉移植干细胞后，Ｃｈｉｌｄ分级评分升高，蛋白水平改善，可明显改善肝功能［６３，６４］。自体骨髓干细胞移植创伤较小，无免疫排斥，且未见严重不良反应，是一种较为简单安全的治疗方法。干细胞在生物人工肝（ｂｉｏａｒｔｉｆｉｃｉａｌ　ｌｉｖｅｒ，ＢＡＬ）中也有良好的应用前景。生物人工肝支持系统是终末期肝病患者渡过危险期的手段之一，猪或人肝细胞曾作为生物反应器肝细胞源临床应用，但尚有许多不足。骨髓干细胞具有很强的再生能力及定向分化潜能，将为生物人工肝应用提供新的细胞来源。骨髓干细胞治疗肝病有以下优点：较易获得，移植较安全，没有免疫排斥的危险。但也有一些问题限制其临床应用，１．骨髓干细胞促进肝再生主要通过微环境调节，而这种调节是短暂的。因此，可能需要多重治疗，以达到明显及持续的临床效果。２．技术问题需要进一步规范，如用于骨髓干细胞纯化的表面标志、移植途径、细胞数量及移植的时机等。３．移植细胞恶变的风险，尤其是输入前体外扩增的，需对其干细胞治疗的有效性及安全性进行长期随访及认真评估。４．骨髓干细胞能在肝内分化为内皮细胞和纤维母细胞，可能存在促进纤维化的效应，因此，需进一步明确干细胞的参与机制［６５］。另一种方法是通过Ｇ－ＣＳＦ刺激后收集外周血干细胞［６６］。Ｇ－ＣＳＦ刺激后，收集大量动员的ＣＤ３４＋细胞进行移植，过程安全，耐受性好，并在随访中有持续改善［６７，６８］；肝衰竭患者，Ｇ－ＣＳＦ刺激后收集外周ＣＤ３４＋细胞，肝内移植，５０％以上的患者肝功能改善［６９］；肝硬化患者，Ｇ－ＣＳＦ刺激后收集ＣＤ３４＋骨髓细胞并体外扩增后肝动脉移植，生化及临床可明显改善［７０］。总之，干细胞再生医学是一种具有广阔前景的治疗手段［７１，７２］。目前，干细胞治疗肝病主要是作为肝移植的桥梁，或者用于不适合肝移植患者的维持治疗。然而，干细胞治疗的安全性及有效性仍需进一步认真评估，总之，应规范干细胞治疗并确定安全有效及适合治疗的目标人群。参　考　文　献１　Ｂｙａｍ　Ｊ，Ｒｅｎｚ　Ｊ，Ｍｉｌｌｉｓ　ＪＭ．Ｌｉｖｅｒ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　ｆｏｒ　ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｈｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙ　Ｓｕｒｇ　Ｎｕｔｒ，２０１３，２：２２－３０．２　Ｍｅｉｅｒ　ＲＰ，Ｍｕｌｌｅｒ　ＹＤ，Ｇｕｔｚｗｉｌｌｅｒ　ＥＭ，ｅｔ　ａｌ．Ｃｅｌｌ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ：ｃｕｒｒｅｎｔ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ　ａｎｄ　ｆｕｔｕｒｅ　ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ．Ｒｅｖ　Ｍｅｄ　Ｓｕｉｓｓｅ，２０１４，１０：１３５０－１３５５．３　Ｌｏｃｋｅ　ＪＥ，Ｓｈａｍｂｌｏｔｔ　ＭＪ，Ｃａｍｅｒｏｎ　ＡＭ．Ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｌｉｖｅｒ：ｃｌｉｎｉｃａｌ　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ａｄｖ　Ｓｕｒｇ，２００９，４３：３５－５１．４　Ｃ．Ｄｉ　Ｃａｍｐｌｉ，Ｍ．Ｎｅｓｔｏｌａ，Ａ．Ｃ．Ｐｉｓｃａｇｌｉａ，ｅｔ　ａｌ．Ｃｅｌｌ－ｂａｓｅｄｔｈｅｒａｐｙ　ｆｏｒ　ｌｉｖｅｒ　ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｅｕｒ　Ｒｅｖ　Ｍｅｄ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｓｃｉ，２００３，７：４１－４４．５　Ｖａｃａｎｔｉ　ＪＰ，Ｋｕｌｉｇ　ＫＭ．Ｌｉｖｅｒ　ｃｅｌｌ　ｔｈｅｒａｐｙ　ａｎｄ　ｔｉｓｓｕｅ　ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ　ｆｏｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｓｅｍｉｎ　Ｐｅｄｉａｔｒ　Ｓｕｒｇ，２０１４，２３：１５０－１５５．６　Ｇｒａｍｉｇｎｏｌｉ　Ｒ，Ｔａｈａｎ　Ｖ，Ｄｏｒｋｏ　Ｋ，ｅｔ　ａｌ．Ｓｔｒｏｍ　ＳＣ．Ｎｅｗ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌｃｅｌｌ　ｓｏｕｒｃｅ　ｆｏｒ　ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ：ｄｉｓｃａｒｄｅｄ　ｌｉｖｅｒｓ　ｆｒｏｍｍｅｔａｂｏｌｉｃ　ｄｉｓｅａｓｅ　ｌｉｖｅｒ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔｓ．Ｓｔｅｍ　Ｃｅｌｌ　Ｒｅｓ，２０１３，１１：５６３－５７３．７　Ｐａｒｅｊａ　Ｅ，Ｇｏｍｅｚ－Ｌｅｃｈｏｎ　ＭＪ，Ｃｏｒｔｅｓ　Ｍ，ｅｔ　ａｌ．Ｈｕｍａｎ　ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｈｅｐａｔｉｃ　ｆａｉｌｕｒｅ　ａｗａｉｔｉｎｇ　ａｇｒａｆｔ．Ｅｕｒ　Ｓｕｒｇ　Ｒｅｓ，２０１３，５０：２７３－２８１．８　Ｅｎｏｓａｗａ　Ｓ，Ｈｏｒｉｋａｗａ　Ｒ，Ｙａｍａｍｏｔｏ　Ａ，ｅｔ　ａｌ．Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　ｕｓｉｎｇ　ａ　ｌｉｖｉｎｇ　ｄｏｎｏｒ　ｒｅｄｕｃｅｄ　ｇｒａｆｔ　ｉｎ　ａ　ｂａｂｙ　ｗｉｔｈｏｒｎｉｔｈｉｎｅ　ｔｒａｎｓｃａｒｂａｍｙｌａｓｅ　ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ：ａ　ｎｏｖｅｌ　ｓｏｕｒｃｅ　ｏｆｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ．Ｌｉｖｅｒ　Ｔｒａｎｓｐｌ，２０１４，２０：３９１－３９３．９　Ｐａｒｅｊａ　Ｅ，Ｃｏｒｔéｓ　Ｍ，Ｇóｍｅｚ－Ｌｅｃｈóｎ　ＭＪ，ｅｔ　ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ　ｓｔａｔｕｓ　ａｎｄｆｕｔｕｒｅ　ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ　ｏｆ　ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｃｉｒ　Ｅｓｐ，２０１４，９２：７４－８１．１０　Ｙａｎｇ　Ｓ，Ｋｏｔｅｉｓｈ　Ａ，Ｌｉｎ　Ｈ，ｅｔ　ａｌ．Ｏｖａｌ　ｃｅｌｌｓ　ｃｏｍｐｅｎｓａｔｅ　ｆｏｒｄａｍａｇｅ　ａｎｄ　ｒｅｐｌｉｃａｔｉｖｅ　ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ　ｏｆ　ｍａｔｕｒｅ　ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ　ｉｎ　ｍｉｃｅｗｉｔｈ　ｆａｔｔｙ　ｌｉｖｅｒ　ｄｉｓｅａｓｅ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００４，３９：４０３－４１１．１１　Ｗóｊｃｉｋ　Ｍ，Ｂｏｂｏｗｉｅｃ　Ｒ，Ｍａｒｔｅｌｌｉ　Ｆ．Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｃａｒｏｔｅｎｏｉｄｓ　ｏｎ　ｉｎｖｉｔｒｏ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｏｖａｌ　ｃｅｌｌｓ　ｄｕｒｉｎｇ　ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃａｎｄ　ｎｏｎ－ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ　ｌｉｖｅｒ　ｉｎｊｕｒｉｅｓ　ｉｎ　ｒａｔｓ．Ｊ　Ｐｈｙｓｉｏｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００８，５９　Ｓｕｐｐｌ　２：２０３－２１３．１２　Ｓｈｉｏｔａ　Ｇ，Ｋｕｎｉｓａｄａ　Ｔ，Ｏｙａｍａ　Ｋ，ｅｔ　ａｌ．Ｉｎ　ｖｉｖｏ　ｔｒａｎｓｆｅｒ　ｏｆｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｇｅｎｅ　ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｅｐａｔｉｃｏｖａｌ　ｃｅｌｌｓ　ｉｎ　ａ　２－ａｃｅｔｙｌａｍｉｎｏｆｌｕｏｒｅｎｅ／ｐａｒｔｉａｌ　ｈｅｐａｔｅｃｔｏｍｙ　ｍｏｄｅｌ　ｉｎｒａｔｓ．ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔ，２０００，４７０：３２５－３３０．１３　Ｄｕｎｃａｎ　ＡＷ，Ｄｏｒｒｅｌｌ　Ｃ，Ｇｒｏｍｐｅ　Ｍ．Ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ａｎｄ　ｌｉｖｅｒｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００９，１３７：４６６－４８１．１４　Ｈ．Ｚｈｏｕ，Ｌ．Ｅ．Ｒｏｇｌｅｒ，Ｌ．Ｔｅｐｅｒｍａｎ，ｅｔ　ａｌ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆｈｅｐａｔｏｃｙｔｉｃ　ａｎｄ　ｂｉｌｅ　ｄｕｃｔｕｌａｒ　ｃｅｌｌ　ｌｉｎｅａｇｅｓ　ａｎｄ　ｃａｎｄｉｄａｔｅ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓｉｎ　ｂｉｐｏｌａｒ　ｄｕｃｔｕｌａｒ　ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｃｉｒｒｈｏｔｉｃ　ｈｕｍａｎ　ｌｉｖｅｒ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００７，４５：７１６－７２４．１５　Ｎ．Ｄ．Ｔｈｅｉｓｅ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ．ＩＩＩ．Ｅｍｅｒｇｅｎｔ　ｔｈｅｍｅｓｏｆ　ｌｉｖｅｒ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ　ｂｉｏｌｏｇｙ：ｎｉｃｈｅ，ｑｕｉｅｓｃｅｎｃｅ，ｓｅｌｆ－ｒｅｎｅｗａｌ，ａｎｄｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ．Ａｍ　Ｊ　Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００６，２９０：Ｇ１８９－Ｇ１９３．１６　Ａ．Ｃ．Ｐｉｓｃａｇｌｉａ，Ｍ．Ｎｏｖｉ，Ｍ．Ｃａｍｐａｎａｌｅ，ｅｔ　ａｌ．Ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ－ｂａｓｅｄｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．Ｍｉｎｉｍ　Ｉｎｖａｓｉｖｅ　ＴｈｅｒＡｌｌｉｅｄ　Ｔｅｃｈｎｏｌ，２００８，１７：１００－１１８．１７　Ｎａｖａｒｒｏ－Ａｌｖａｒｅｚ　Ｎ，Ｓｏｔｏ－Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ　Ａ，Ｋｏｂａｙａｓｈｉ　Ｎ，ｅｔ　ａｌ．Ｓｔｅｍｃｅｌｌ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ａｎｄ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｆｏｒ　ｌｉｖｅｒ　ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｕｒｒ　Ｓｔｅｍ　Ｃｅｌｌ　ＲｅｓＴｈｅｒ，２００９，４：１４１－１４６．·８８９·肝脏２０１４年１２月第１９卷第１２期１８　Ｐｉｃｈａｒｄ　Ｖ，Ｆｅｒｒｙ　Ｎ．Ｏｒｉｇｉｎ　ｏｆ　ｓｍａｌｌ　ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ－ｌｉｋｅ　ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ　ｉｎｒｅｔｒｏｒｓｉｎｅ－ｔｒｅａｔｅｄ　ｒａｔｓ．Ｊ　Ｈｅｐａｔｏｌ，２００８，４８：３６８－３６９．１９　Ｃｈｅｎ　Ｑ，Ｋｈｏｕｒｙ　Ｍ，Ｌｉｍｍｏｎ　Ｇ，ｅｔ　ａｌ．Ｈｕｍａｎ　ｆｅｔａｌ　ｈｅｐａｔｉｃｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ　ｃｅｌｌｓ　ａｒｅ　ｄｉｓｔｉｎｃｔ　ｆｒｏｍ，ｂｕｔ　ｃｌｏｓｅｌｙ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｔｏ，ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ　ｓｔｅｍ／ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ　ｃｅｌｌｓ．Ｓｔｅｍ　Ｃｅｌｌｓ，２０１３，３１：１１６０－１６９．２０　Ｃｈｅｎ　ＹＨ，Ｃｈａｎｇ　ＭＨ，Ｃｈｉｅｎ　ＣＳ，ｅｔ　ａｌ．Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍａｔｕｒｅｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ　ｔｏ　ｓｍａｌｌ　ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ－ｌｉｋｅ　ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ　ｃｅｌｌｓ　ｉｎ　ｒｅｔｒｏｒｓｉｎｅ－ｅｘｐｏｓｅｄ　ｒａｔｓ　ｗｉｔｈ　ｃｈｉｍｅｒｉｃ　ｌｉｖｅｒｓ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１３，５７：１２１５－１２２４．２１　Ｂｅｓｔ　ＤＨ，Ｃｏｌｅｍａｎ　ＷＢ．Ｌｉｖｅｒ　ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ　ｂｙ　ｓｍａｌｌ　ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ－ｌｉｋｅ　ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ　ｃｅｌｌｓ　ａｆｔｅｒ　ｎｅｃｒｏｔｉｃ　ｉｎｊｕｒｙ　ｂｙ　ｃａｒｂｏｎ　ｔｅｔｒａｃｈｌｏｒｉｄｅ　ｉｎｒｅｔｒｏｒｓｉｎｅ－ｅｘｐｏｓｅｄ　ｒａｔｓ．Ｅｘｐ　Ｍｏｌ　Ｐａｔｈｏｌ，２０１０，８９：９２－９８．２２　Ｂｅｓｔ　ＤＨ，Ｂｕｔｚ　ＧＭ，Ｃｏｌｅｍａｎ　ＷＢ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆ　ｓｍａｌｌ　ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ－ｌｉｋｅ　ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ　ｃｅｌｌｓ　ｉｎ　ｒｅｔｒｏｒｓｉｎｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ｒａｔｌｉｖｅｒ　ｉｎｊｕｒｙ．Ｅｘｐ　Ｍｏｌ　Ｐａｔｈｏｌ，２０１０，８８：７－１４．２３　Ｈｕｎｔｅｒ　Ｂｅｓｔ　Ｄ，Ｃｏｌｅｍａｎ　ＷＢ．Ｃｅｌｌｓ　ｏｆ　ｏｒｉｇｉｎ　ｏｆ　ｓｍａｌｌ　ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ－ｌｉｋｅ　ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ　ｃｅｌｌｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｒｅｔｒｏｒｓｉｎｅ　ｍｏｄｅｌ　ｏｆ　ｒａｔ　ｌｉｖｅｒ　ｉｎｊｕｒｙ　ａｎｄｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．Ｊ　Ｈｅｐａｔｏｌ，２００８，４８：３６９－３７１．２４　Ｐｉｃｈａｒｄ　Ｖ，Ｆｅｒｒｙ　Ｎ．Ｏｒｉｇｉｎ　ｏｆ　ｓｍａｌｌ　ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ－ｌｉｋｅ　ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ　ｉｎｒｅｔｒｏｒｓｉｎｅ－ｔｒｅａｔｅｄ　ｒａｔｓ．Ｊ　Ｈｅｐａｔｏｌ，２００８，４８：３６８－３６９．２５　Ｓｈｅｋａｒｉ　Ｆ，Ｂａｈａｒｖａｎｄ　Ｈ，Ｓａｌｅｋｄｅｈ　ＧＨ．Ｏｒｇａｎｅｌｌａｒ　ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ　ｏｆｅｍｂｒｙｏｎｉｃ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ．Ａｄｖ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｃｈｅｍ　Ｓｔｒｕｃｔ　Ｂｉｏｌ，２０１４，９５：２１５－２３０．２６　Ｌｉｕ　Ｔ，Ｚｈａｎｇ　Ｓ，Ｘｉａｎｇ　Ｄ，ｅｔ　ａｌ．Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ－ｌｉｋｅ　ｃｅｌｌｓｆｒｏｍ　ｍｏｕｓｅ　ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ｂｙ　ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓ－ｍｅｄｉａｔｅｄｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｆｏｘａ２／Ｈｎｆ４ａ．Ｊ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍ，２０１３，１１４：２５３１－２５４１．２７　Ｈａｍａｚａｋｉ　Ｔ，Ｉｉｂｏｓｈｉ　Ｙ，Ｏｋａ　Ｍ，ｅｔ　ａｌ．Ｈｅｐａｔｉｃ　ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ　ｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｎｇ　ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ．ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔ，２００１，４９７：１５－１９．２８　Ｍｏｎｇａ　ＳＰ，Ｔａｎｇ　Ｙ，Ｃａｎｄｏｔｔｉ　Ｆ．Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ　ｏｆ　ｈｅｐａｔｉｃ　ａｎｄｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ　ｍｏｕｓｅ　ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ　ｌｉｖｅｒ　ｅｘｐｌａｎｔｓ．Ｃｅｌｌ　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２００１，１０：８１－８９．２９　Ｔａｍａｉ　Ｍ，Ａｏｋｉ　Ｍ，Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ　Ａ，ｅｔ　ａｌ．Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ｒｅｃａｐｉｔｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆｔｈｅ　ｕｒｅａ　ｃｙｃｌｅ　ｕｓｉｎｇ　ｍｕｒｉｎｅ　ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ－ｄｅｒｉｖｅｄ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏｌｉｖｅｒ　ｍｏｄｅｌ．Ａｍｉｎｏ　Ａｃｉｄｓ，２０１３，４５：１３４３－１３５１．３０　Ｐａｒｋ　Ｙ，Ｃｈｅｎ　Ｙ，Ｏｒｄｏｖａｓ　Ｌ，ｅｔ　ａｌ．Ｈｅｐａｔｉｃ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ｏｆｈｕｍａｎ　ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ｏｎ　ｍｉｃｒｏｃａｒｒｉｅｒｓ．Ｊ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，２０１４，１７４：３９－４８．３１　Ｍｉｚｕｍｏｔｏ　Ｈ，Ｈａｙａｓｈｉ　Ｓ，Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ　Ｋ，ｅｔ　ａｌ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｈｙｂｒｉｄ　ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ　ｌｉｖｅｒ　ｍｏｄｕｌｅ　ｂａｓｅｄ　ｏｎ　ａ　ｓｐｈｅｒｏｉｄ　ｃｕｌｔｕｒｅ　ｓｙｓｔｅｍｏｆｅｍｂｒｙｏｎｉｃ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ－ｄｅｒｉｖｅｄ　ｈｅｐａｔｉｃ　ｃｅｌｌｓ．Ｃｅｌｌ　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２０１２，２１：４２１－４２８．３２　Ｓ．Ｓｅｌｌ．Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ　ａｎｄ　ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ　ｏｆ　ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ　ｌｉｎｅａｇｅ　ｃｅｌｌｓ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００１，３３：７３８－７５０．３３　Ｉ．Ｌ．Ｗｅｉｓｓｍａｎ．Ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ：ｕｎｉｔｓ　ｏｆ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｕｎｉｔｓ　ｏｆｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，ａｎｄ　ｕｎｉｔｓ　ｉｎ　ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ．Ｃｅｌｌ，２０００，１００：１５７－１６８．３４　Ｍ．Ｋ　ｒｂｌｉｎｇ，Ｒ．Ｌ．Ｋａｔｚ，Ｒ．Ｌ．Ｋａｔｚ．Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ　ａｎｄ　ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ　ｏｆ　ｄｏｎｏｒ　ｏｒｉｇｉｎ　ｉｎ　ｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ　ｏｆ　ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ－ｂｌｏｏｄ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ．Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ，２００２，３４６：７３８－７４６．３５　Ｍ．Ｔａｒｎｏｗｓｋｉ，Ａ．Ｌ．Ｓｉｅｒｏｎ．Ａｄｕｌｔ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　ａｂｉｌｉｔｙｔｏ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅ．Ｍｅｄ　Ｓｃｉ　Ｍｏｎｉｔ，２００６，１２：ＲＡ１５４－ＲＡ１６３．３６　Ｍａｒｇｉｎｉ　Ｃ，Ｖｕｋｏｔｉｃ　Ｒ，Ｂｒｏｄｏｓｉ　Ｌ，ｅｔ　ａｌ．Ｂｏｎｅ　ｍａｒｒｏｗ　ｄｅｒｉｖｅｄｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｅｎｄ－ｓｔａｇｅ　ｌｉｖｅｒ　ｄｉｓｅａｓｅ．Ｗｏｒｌｄ　ＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１４，２０：９０９８－９１０５．３７　Ｐｅｔｅｒｓｅｎ　ＢＥ，Ｂｏｗｅｎ　ＷＣ，Ｐａｔｒｅｎｅ　ＫＤ，ｅｔ　ａｌ．Ｂｏｎｅ　ｍａｒｒｏｗ　ａｓ　ａｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｓｏｕｒｃｅ　ｏｆ　ｈｅｐａｔｉｃ　ｏｖａｌ　ｃｅｌｌｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９，２８４：１１６８－１１７０．３８　Ｌａｇａｓｓｅ　Ｅ，Ｃｏｎｎｏｒｓ　Ｈ，Ａｌ－Ｄｈａｌｉｍｙ　Ｍ，ｅｔ　ａｌ．Ｐｕｒｉｆｉｅｄｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ｃａｎ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅ　ｉｎｔｏ　ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ　ｉｎ　ｖｉｖｏ．Ｎａｔ　Ｍｅｄ，２０００，６：１２２９－１２３４．３９　Ｋ．－Ａ．Ｃｈｏ，Ｓ．－Ｙ．Ｊｕ，Ｓ．－Ｙ．Ｊｕ．Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ｓｈｏｗｅｄｔｈｅ　ｈｉｇｈｅｓｔ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｉｎｊｕｒｅｄ　ｌｉｖｅｒ　ｔｉｓｓｕｅｃｏｍｐａｒｅｄ　ｗｉｔｈ　ｏｔｈｅｒ　ｓｕｂｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｂｏｎｅ　ｍａｒｒｏｗ．ＣｅｌｌＢｉｏｌｏｇｙ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２００９，３３：７７２－７７７．４０　Ｙ．Ｎ．Ｋａｌｌｉｓ，Ｍ．Ｒ．Ａｌｉｓｏｎ，Ｓ．Ｊ．Ｆｏｒｂｅｓ．Ｂｏｎｅ　ｍａｒｒｏｗ　ｓｔｅｍｃｅｌｌｓ　ａｎｄ　ｌｉｖｅｒ　ｄｉｓｅａｓｅ．Ｇｕｔ，２００７，５６：７１６－７２４．４１　Ｍ．Ｚ．Ｒａｔａｊｃｚａｋ，Ｍ．Ｋｕｃｉａ，Ｒ．Ｒｅｃａ，ｅｔ　ａｌ．Ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ　ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙｒｅｖｉｓｉｔｅｄ：ＣＸＣＲ４－ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｃｅｌｌｓ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ　ｍＲＮＡ　ｆｏｒ　ｅａｒｌｙｍｕｓｃｌｅ，ｌｉｖｅｒ　ａｎｄ　ｎｅｕｒａｌ　ｃｅｌｌｓ‘ｈｉｄｅ　ｏｕｔ’ｉｎ　ｔｈｅ　ｂｏｎｅ　ｍａｒｒｏｗ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２００４，１８：２９－４０．４２　Ｍ．Ｋｕｃｉａ，Ｒ．Ｒｅｃａ，Ｆ．Ｒ．Ｃａｍｐｂｅｌｌ，ｅｔ　ａｌ．Ａ　ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｖｅｒｙｓｍａｌｌ　ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ－ｌｉｋｅ（ＶＳＥＬ）ＣＸＣＲ４＋ＳＳＥＡ－１＋Ｏｃｔ－４＋ｓｔｅｍｃｅｌｌｓ　ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ　ｉｎ　ａｄｕｌｔ　ｂｏｎｅ　ｍａｒｒｏｗ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２００６，２０：８５７－８６９．４３　Ｃ．Ｄｉ　Ｃａｍｐｌｉ，Ａ．Ｃ．Ｐｉｓｃａｇｌｉａ，Ａ．Ｃ．Ｐｉｓｃａｇｌｉａ．Ａ　ｈｕｍａｎｕｍｂｉｌｉｃａｌ　ｃｏｒｄ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ　ｒｅｓｃｕｅ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　ａ　ｍｕｒｉｎｅ　ｍｏｄｅｌ　ｏｆ　ｔｏｘｉｃｌｉｖｅｒ　ｉｎｊｕｒｙ．Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ　ａｎｄ　Ｌｉｖｅｒ　Ｄｉｓｅａｓｅ，２００４，３６：６０３－６１３．４４　Ｙ．Ｔａｎａｂｅ，Ｆ．Ｔａｊｉｍａ，ａｎｄ　Ｆ．Ｔａｊｉｍａ．Ａｎａｌｙｓｅｓ　ｔｏ　ｃｌａｒｉｆｙ　ｒｉｃｈｆｒａｃｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｈｅｐａｔｉｃ　ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ　ｃｅｌｌｓ　ｆｒｏｍ　ｈｕｍａｎ　ｕｍｂｉｌｉｃａｌ　ｃｏｒｄｂｌｏｏｄ　ａｎｄ　ｃｅｌｌ　ｆｕｓｉｏｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ　ＲｅｓｅａｒｃｈＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２００４，３２４：７１１－７１８．４５　Ｓ．Ｋｅｒｎ，Ｈ．Ｅｉｃｈｌｅｒ，Ｊ．Ｓｔｏｅｖｅ，ｅｔ　ａｌ．Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ｆｒｏｍ　ｂｏｎｅ　ｍａｒｒｏｗ，ｕｍｂｉｌｉｃａｌ　ｃｏｒｄ　ｂｌｏｏｄ，ｏｒ　ａｄｉｐｏｓｅ　ｔｉｓｓｕｅ．Ｓｔｅｍ　Ｃｅｌｌｓ，２００６，２４：１２９４－１３０１．４６　Ｇｌｕｃｋｍａｎ　Ｅ，Ｂｒｏｘｍｅｙｅｒ　Ｈ，Ａｕｅｒｂａｃｈ　Ａ，ｅｔ　ａｌ．Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ　ｉｎ　ａ　ｐａｔｉｅｎｔ　ｗｉｔｈ　Ｆａｎｃｏｎｉ’ｓ　ａｎａｅｍｉａ　ｂｙ　ｍｅａｎｓ　ｏｆｕｍｂｉｌｉｃａｌ－ｃｏｒｄ　ｂｌｏｏｄ　ｆｒｏｍ　ａｎ　ＨＬＡ－ｉｄｅｎｔｉｃａｌ　ｓｉｂｌｉｎｇ．Ｎ　Ｅｎｇｌ　ＪＭｅｄ，１９８９，３２１：１１７４－１１７８．４７　Ｙｕ　Ｊ，Ｃａｏ　Ｈ，Ｙａｎｇ　Ｊ，ｅｔ　ａｌ．Ｉｎ　ｖｉｖｏ　ｈｅｐａｔｉｃ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ｏｆｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ｆｒｏｍ　ｈｕｍａｎ　ｕｍｂｉｌｉｃａｌ　ｃｏｒｄｂｌｏｏｄ　ａｆｔｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　ｉｎｔｏ　ｍｉｃｅ　ｗｉｔｈ　ｌｉｖｅｒ　ｉｎｊｕｒｙ．Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　ＲｅｓＣｏｍｍｕｎ，２０１２，４２２：５３９－５４５．４８　Ｚｈａｎｇ　Ｚ，Ｌｉｎ　Ｈ，Ｓｈｉ　Ｍ，ｅｔ　ａｌ．Ｈｕｍａｎ　ｕｍｂｉｌｉｃａｌ　ｃｏｒｄｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ｉｍｐｒｏｖｅ　ｌｉｖｅｒ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ａｓｃｉｔｅｓ　ｉｎｄｅｃｏｍｐｅｎｓａｔｅｄ　ｌｉｖｅｒ　ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ　ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｊ　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ　Ｈｅｐａｔｏｌ，２０１２，２７　Ｓｕｐｐｌ　２：１１２－１２０．４９　Ｓｎｙｋｅｒｓ　Ｓ，Ｄｅ　Ｋｏｃｋ　Ｊ，Ｔａｍａｒａ　Ｖ，ｅｔ　ａｌ．Ｈｅｐａｔｉｃ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ｏｆｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ：ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｍｏｌ　Ｂｉｏｌ，２０１１，６９８：３０５－３１４．５０　Ｌｉｎ　Ｈ，Ｚｈａｎｇ　Ｚ，Ｓｈｉ　Ｍ，ｅｔ　ａｌ．Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｔｒｉａｌ　ｏｆ·９８９·Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，Ｄｅｃ．２０１４，Ｖｏｌ．１９，Ｎｏ．１２ｓａｆｅｔｙ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｕｍｂｉｌｉｃａｌ　ｃｏｒｄ　ｄｅｒｉｖｅｄ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｄｅｃｏｍｐｅｎｓａｔｅｄ　ｌｉｖｅｒ　ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ．Ｚｈｏｎｇｈｕａ　Ｇａｎ　Ｚａｎｇ　Ｂｉｎｇ　Ｚａ　Ｚｈｉ，２０１２，２０：４８７－４９１．５１　Ｇｅｒｂａｌ－Ｃｈａｌｏｉｎ　Ｓ，Ｆｕｎａｋｏｓｈｉ　Ｎ，Ｃａｉｌｌａｕｄ　Ａ，ｅｔ　ａｌ．Ｈｕｍａｎｉｎｄｕｃｅｄ　ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ｉｎ　ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ：ｂｅｙｏｎｄ　ｔｈｅ　ｐｒｏｏｆ　ｏｆｃｏｎｃｅｐｔ．Ａｍ　Ｊ　Ｐａｔｈｏｌ，２０１４，１８４：３３２－３４７．５２　Ｓｕｂｂａ　Ｒａｏ　Ｍ，Ｓａｓｉｋａｌａ　Ｍ，Ｎａｇｅｓｈｗａｒ　Ｒｅｄｄｙ　Ｄ．Ｔｈｉｎｋｉｎｇ　ｏｕｔｓｉｄｅｔｈｅ　ｌｉｖｅｒ：ｉｎｄｕｃｅｄ　ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ｆｏｒ　ｈｅｐａｔｉｃ　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｗｏｒｌｄ　Ｊ　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１３，１９：３３８５－３３９６．５３　Ｓｇｏｄｄａ　Ｍ，Ｍｏｂｕｓ　Ｓ，Ｈｏｅｐｆｎｅｒ　Ｊ，ｅｔ　ａｌ．Ｉｍｐｒｏｖｅｄ　ｈｅｐａｔｉｃｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ　ｆｏｒ　ｈｕｍａｎ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ．Ｃｕｒｒ　Ｍｏｌ　Ｍｅｄ，２０１３，１３：８４２－８５５．５４　Ｃｈｉａｎｇ　ＣＨ，Ｈｕｏ　ＴＩ，Ｓｕｎ　ＣＣ，ｅｔ　ａｌ．Ｉｎｄｕｃｅｄ　ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ　ｓｔｅｍｃｅｌｌｓ　ａｎｄ　ｈｅｐａｔｉｃ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ．Ｊ　Ｃｈｉｎ　Ｍｅｄ　Ａｓｓｏｃ，２０１３，７６：５９９－６０５．５５　Ｒｏｅｌａｎｄｔ　Ｐ，Ｖａｎｈｏｖｅ　Ｊ，Ｖｅｒｆａｉｌｌｉｅ　Ｃ．Ｄｉｒｅｃｔｅｄ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ｏｆｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ｔｏ　ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　ＭｏｌＢｉｏｌ，２０１３，９９７：１４１－１４７．５６　Ｆｏｘ　ＩＪ，Ｄｕｎｃａｎ　ＳＡ．Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ　ｌｉｖｅｒ　ｔｉｓｓｕｅ　ｆｒｏｍ　ｉｎｄｕｃｅｄｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ：ａ　ｆｉｒｓｔ　ｓｔｅｐ　ｉｎ　ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ　ｎｅｗ　ｏｒｇａｎｓ　ｆｏｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１３，５８：２１９８－２２０１．５７　Ｇｅｒｂａｌ－Ｃｈａｌｏｉｎ　Ｓ，Ｆｕｎａｋｏｓｈｉ　Ｎ，Ｃａｉｌｌａｕｄ　Ａ，ｅｔ　ａｌ．Ｈｕｍａｎｉｎｄｕｃｅｄ　ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ｉｎ　ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ：ｂｅｙｏｎｄ　ｔｈｅ　ｐｒｏｏｆ　ｏｆｃｏｎｃｅｐｔ．Ａｍ　Ｊ　Ｐａｔｈｏｌ，２０１４，１８４：３３２－３４７．５８　Ｓｕｂｂａ　Ｒａｏ　Ｍ，Ｓａｓｉｋａｌａ　Ｍ，Ｎａｇｅｓｈｗａｒ　Ｒｅｄｄｙ　Ｄ．Ｔｈｉｎｋｉｎｇ　ｏｕｔｓｉｄｅｔｈｅ　ｌｉｖｅｒ：ｉｎｄｕｃｅｄ　ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ｆｏｒ　ｈｅｐａｔｉｃ　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｗｏｒｌｄ　Ｊ　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１３，１９：３３８５－３３９６．５９　Ｓｇｏｄｄａ　Ｍ，Ｍｏｂｕ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