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粒度学习

2017-11-18 50页 ppt 3MB 240阅读

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粒度学习粒度培训2017.10.17概念1、颗粒:颗粒其实就是微小的物体。一般来说直径在几个毫米以下的均可称作颗粒。再大的就应称作“块”了。颗粒是组成粉体的能独立存在的基本单元。从宏观上看极其微小;但从微观上看它仍包含有大量的分子原子。广义上讲空气中的雾滴,水中的气泡,乳浊液中的油滴也可看作是颗粒。2、颗粒的形状:颗粒的形状是指颗粒存在的表观状态。规则形状的颗粒如球体,圆柱体,正方体等;不规则形状的如片状、针状、多棱状等,大多数更常见颗粒是不规则的。一般用粒度和粒径来描述颗粒的大小。3、粒度与粒径:颗粒的大小称...
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粒度培训2017.10.17概念1、颗粒:颗粒其实就是微小的物体。一般来说直径在几个毫米以下的均可称作颗粒。再大的就应称作“块”了。颗粒是组成粉体的能独立存在的基本单元。从宏观上看极其微小;但从微观上看它仍包含有大量的分子原子。广义上讲空气中的雾滴,水中的气泡,乳浊液中的油滴也可看作是颗粒。2、颗粒的形状:颗粒的形状是指颗粒存在的表观状态。规则形状的颗粒如球体,圆柱体,正方体等;不规则形状的如片状、针状、多棱状等,大多数更常见颗粒是不规则的。一般用粒度和粒径来描述颗粒的大小。3、粒度与粒径:颗粒的大小称作粒度。直径称作粒径。衡量颗粒的大小(即粒度)通常是以颗粒的直径(即粒径)为依据的。但实际颗粒的形状通常很复杂,难以用一个尺度(比如粒径)来描述,所以在粒度测试中引入“等效粒径”概念。概念4、粒度分布:多数粉体由不同粒径的粒子群组成,粒度分布表示不同粒度粒子群的分布情况,即频率分布与累积分布。1)频率分布:表示各个粒径的粒子群在总粒子群中所占的百分数(微分型)。2)累积分布:表示小于或大于某粒径的粒子群在总粒子群中所占的百分数(积分型)。频率分布与累积分布可以用表格的形式表示,也可以用柱状图或曲线表示,这种形式的粒度分布比较直观,也可以用函数形式表示。概念概念5、粒度分布的表示:通常用表格法和图形法来表示粒度分布。表格法就是用列表的方式给出某些粒径所对应的百分比的表示方法,通常有区间分布和累积分布;图形法是用直方图和曲线等图形方式表示粒度分布的方法。BT-2001激光粒度分布仪就是通过表格法和图形法来表示粒度分布的。6、等效粒径:所谓等效粒径,即是指一个颗粒的某一物理特性与同质球形颗粒相同或相近时,那么这个球形颗粒的直径就称为该颗粒的等效粒径。常见的等效粒径有等效体积径(激光法所测的粒径)、Stokes径(沉降法所测的粒径)、等效筛分径(筛分法所测的粒径)等等。由于等效的方法不同,一个颗粒也可能有多个不同等效的粒径。这就是不同粒度测试方法所得到的结果往往不同的主要原因。如下图。概念概念7、几种等效粒径的定义1)、等效体积粒径:与实际颗粒具有相同体积的同物质的球形颗粒的直径叫做等效体积粒径。BT-2001激光粒度分布仪所测的粒径即为等效体积粒径。2)等效沉速粒(Stokes)径:在相同环境下与实际颗粒具有相同沉降速度的同物质的球形颗粒的直径叫做等效沉速粒(Stokes)径。沉降法所测的粒径就是等效沉速粒(Stokes)径。概念3)筛分粒径:又称细孔通过相当径。当粒子通过粗筛网且被截留在细筛网时,可用筛下直径和筛上直径表示,其平均径用粗细筛孔直径的算术或几何平均值表示。截留于细筛的粒径可以表示为(-a+b)。概念8、D50:是指累积分布百分数达到50%时所对应的粒径值,又叫做中位径,它是反映粉体粒度特性的重要指标之一。如果一个样品的D50=5m,说明大于5m的颗粒的体积占总体积的50%,小于5m的也占50%。9、平均径:平均径是通过对粒度分布加权平均得到的一个反映粉体平均粒度的一个量。通过体积分布得到的平均径叫体积平均径,比如D(4,3)就是体积平均径;通过面积分布得到的平均径叫面积平均径,比如D(3,2)就是面积平均径。此外还有长度平均径、个数平均径等。平均径也是反映粉体粒度特性的一个重要指标之一。10、重复性:同一个样品多次测量所得结果的相对误差称为重复性。重复性是衡量粒度仪器和粒度测试方法优劣的主要指标。计算公式如下:概念概念11、粒度测试的准确性,计算方法:粒度测试的准确性指某一仪器对样品的测量结果与该标准样标称值之间的误差。准确性的计算方法如下:概念12、粒度测试的真实性:由于实际颗粒大多不是球形的,客观上无法用一个数值来准确地表达一个实际颗粒的大小,加上不同原理和不同厂家的仪器的标准不尽相同,所以常常出现同一个样品不同仪器会得到不同结果的情况。尽管产生不同的结果的主要原因是颗粒形状的复杂性造成的,但偏差应在一个合理范围内。这种不同仪器所测试的结果的差别应在一个合理的范围的要求称为粒度测试的真实性。粒度测试真实性目前尚无统一的定量标准,只有一些相对的定性依据。比如粉碎前的样品应比粉碎后粗些;粉碎时间短的应比粉碎时间长的粗些;分级前应比分级后粗些;对球形颗粒各种方法的测试结果应一致等等。概念13、激光粒度测试的悬浮液不能规定一个固定的百分比浓度:激光粒度仪在测试过程中通常用遮光率来表征悬浮液的浓度,遮光率的大小是由悬浮液中的颗粒个数决定的——悬浮液中颗粒数越多,散射光越强,遮光率越高;悬浮液中的颗粒数越少,散射光越弱,遮光率越低。为了达到一定的遮光率,越粗的样品所需的样品量就越多;越细的样品所需的样品量就越少。可见样品越粗悬浮液的百分比浓度就越大;样品越细悬浮液的百分比浓度就越小。此外,即使粒度相同,不同样品的密度又不相同,百分比浓度也不同。所以激光粒度测试时悬浮液的浓度值不能规定一个固定的百分比浓度,而只能用遮光率这个相对量来表示。如果非要知道激光粒度测试悬浮液的百分比浓度,那只能是一个范围,大约在0.01%-0.1%之间。概念14、影响重复性的因素:影响因素各不相同,大致有如下几点:(1)仪器或方法的稳定性。(2)样品是否充分分散以及分散状态的稳定性。(3)取样是否具有代表性。(4)操作过程是否。(5)环境(包括电压、温度等)因素。粒度研究的意义原料药的粒度控制在我国药品研究领域日益受到重视。在当前形势下,原料药的粒度测定是仿制药一致性评价及开发过程中必须考察的一项重要内容。原料药的粒度不仅影响制剂的溶出度、溶解度或生物利用度,还影响制剂的、稳定性、含量均匀性及产品外观。粒度研究的意义对于可溶性药物,粒子大小对溶解度影响不大,对于难溶性药物,粒径大于2μm时,粒径对溶解度几乎没有影响,但药物的微粒小于100nm时,其溶解度与微粒大小有关,溶解度随粒径减小而增加。影响溶解度BCS分类粒度研究的意义微粒粒径的大小是微粒分散体系的重要性质,也是最基本的性质之一。粉体是无数个固体粒子的集合体。粒子的大小会影响粉体几何体的性质,如堆密度与孔隙率、流动性与充填性、吸湿性与润湿性、粘附性与凝聚性、压缩成形性等。原料药粒度标准的制定制定原料药的粒度标准限度需综合考虑制剂的生产工艺、体外溶出、原料药粒度越小,流动性越差,物料粘着性增加,混料时原料药不易混匀,从而影响制剂外观及含量均匀度。在研究中,应以休止角、外观、混合均匀性、含量均匀度等为考察指标,研究粒度分布对其造成的影响,确定符合产品要求的粒度范围。另外,需结合药物自身特性,如刺激性的药物,粒径愈小,刺激性愈大;稳定性差的药物,粒子越小,分解速度越快。原料药粒径减小,粒子比表面积增大,溶解性增强,药物能较好地分散溶解在胃肠道内,易于吸收,生物利用度高,但并不是原料的粒径越小越好,过度微粉化可能会导致过细的粉末形成静电堆积,在颗粒周围形成一层气泡囊,阻碍水分进入颗粒,从而阻碍药物的溶出。在仿制药体外研究中,需测定不同粒径的原料药的溶解度,找出具有区分能力的溶出条件,考察粒径大小对溶出度的影响,通过比较自制品与原研品的溶出曲线确定原料药粒度范围。进一步根据生物等效性研究结果判断粒度范围的合理性,必要时进行调整。原料药粒度标准的制定在确定粒度测定方法及限度后,制定质量标准时方法描述要详尽,需规定参数设置、样品制备方法、分散条件等,以保证在标准的执行过程中的方法重现性和测定结果准确性。粒度分布的限度以D50、D90或(和)D10来表示。粒度测定方法粒子径的测定原理不同,粒子径的测定范围也不同,下表列出了粒子径的不同测定方法与粒子径的测定范围:粒度测定方法粒度测定方法光散射法光散射测定法有两种,即湿法测定和干法测定,根据的性状和溶解性能不同进行选择。光散射法干法湿法优点测试速度快无需分散剂,成本低、环保,适用于测定水溶性或无合适分散介质的固态样品方法的影响因素较简单适合易分散和不易碎的样品缺点:测定时样品量大;重现性稍差,尤其是粘性物料优点适用于混悬供试品或不溶于分散介质的供试品测试结果稳定、一次取样循环测量,考察重复性特别适合非常细小的颗粒(及微米以下)添加化学添加剂分散团聚粒子和稳定体系温和,适合易碎的颗粒样品光散射法原理由激光器发出的一束激光,经滤波、扩束、准值后变成一束平行光,在该平行光束没有照射到颗粒的情况下,光束穿过富氏透镜后在焦平面上汇聚形成一个很小很亮的光点——焦点。当样品通过分散系统均匀送到平行光束中时,颗粒将使激光发生散射现象,一部分光与光轴成一定的角度向外散射,如右图(下)所示。假设颗粒为球形且粒径相同,则散射光能按爱里(Airy)图分布,即在富氏透镜焦平面上形成的图样是圆对称的,中心是亮圆斑,周围是强度迅速减弱的同心亮环及暗环。中心亮圆斑称为爱里斑,爱里斑直径与产生散射的颗粒粒径相关,粒径越小,散射角越大,爱里斑直径就越大;粒径越大,散射角就越小,爱里斑的直径就越小。当不同粒径的颗粒通过光束时,各自的散射光能发生迭加,在富氏透镜焦平面上的光能分布图中包含着丰富的粒度信息,简单地理解就是半径大的光环对应着较小的粒径的颗粒信息,半径小的光环对应着较大粒径的颗粒信息,不同半径上光环的光能大小包含该粒径颗粒的含量信息。这样我们在焦平面上安装一系列光电接收器,将这些光环转换成电信号,并传输到计算机中,再根据米氏散射理论和反演计算,就可以得出粒度分布了。光散射法测定原理图光散射法测定原理图湿法-方法建立方法建立时我们需要考虑:1、仪器设定参数a)分散介质折射率;b)样品折射率;c)样品吸收率;d)遮光率2、样品的制备3、分散介质湿法-方法建立仪器设定参数湿法-方法建立仪器设定参数湿法-方法建立 仪器设置参数湿法-方法建立 仪器设置参数遮光率是指被颗粒散射和吸收掉的光占光总量的百分比,是激光粒度测试中用来表示悬浮液光学浓度的一个量。遮光率的计算方法是原始光强I0与加入样品后探测器中心点的光强Ii的差除以I0再乘以100得到,即遮光率=(I0-Ii)/I0*100%。一般遮光率的范围在10±5之间。在实际粒度测试时,最佳遮光率是复散射和代表性之间的平衡点,即把复散射减到最小,又能保证样品的代表性。为了这个目的,遮光率的最佳范围与样品的粒度有关:粒度越大,遮光率越大;粒度越小,遮光率越小。 粒度D50>30μm10-30μm2-10μm<2μm特殊样品遮光率15-2010-1510±35-10特殊值湿法-方法建立样品的制备药物加入分散介质中,通过超声、搅拌等物理分散的方法使药物形成稳定的分散体系,如需要可加入少量的化学分散剂或表面活性剂,如六偏磷酸钠、吐温、十二烷基硫酸钠等,以消除样品的聚集及电荷效应。需确定的因素有分散介质的种类、药物分散浓度、外力因素等。湿法-方法建立样品制备-取样(1)干粉要尽量从料流中取样而不要在堆积状态下取样,这样容易保证取样的代表性。(2)如果不得不在堆积状态下取样,必须进行多点取样(至少4点),即从不同位置、不同深度取样后混合到一起。(3)取样到实验室中的样品要先搅拌均匀,然后用小勺多点(至小四点)取样放到仪器中进行分散测试。(4)悬浮液取样时,要先用电动搅拌器搅拌均匀,然后用液体取样器从中部抽取,然后加到仪器中进行粒度测试。(5)对比重较大、较粗、粒度分布很宽的特殊样品,要先加很少量的介质制成膏状物,混合均匀后再取样。 湿法-方法建立样品的制备-分散湿法-方法建立介质润湿:介质润湿的分散原理是样品放到液体中后,液体在将颗粒表面润湿的同时,将侵入聚集状颗粒的缝隙中,使聚集状颗粒内结合力下降而分散.分散剂:分散剂是指加入到介质中的能使介质表面张力显著降低,使颗粒表面得到良好润湿的物质。分散剂的作用有两个,一是加速聚集状颗粒的分解,一是阻止颗粒再聚集。 湿法-方法建立分散效果检查(1)显微镜法: 将样品搅拌均匀滴到显微镜载物片上,在显微镜下观察有无聚集现象。(2)测量法: 将经过一定分散处理的样品放到激光粒度仪上进行测试,保存结果。然后把这个样品再分散一段时间进行测试并保存结果。比较这两次测试结果,如果前后两次测试结果相差很小,说明第一次的样品就已经分散好了,不用再进行第二次分散了。如果两次测试结果相差较大,说明要继续进行分散,直到相邻两次的测试结果相差很小为止。需要说明的是用测量法进行分散效果检查时,不仅要看前后两次结果差别的大小,而且要看粒度的变化趋势。如果随着分散的进行,结果的趋势一直呈单调下降状态,这样即使前后相邻两次结果差别不大,也说明未达到100%的分散状态。 湿法-方法建立粒度遮光率可能原因不变变小溶解、团聚变大变小絮凝变小变小溶解变小变大未分散好湿法-方法建立分散介质分散剂湿法-方法建立分散在液体(特别是水)中的颗粒对液体中离子有选择性吸附作用,加上固液两相对电子的亲和性不同,往往致使颗粒表面带电。带电颗粒周围的溶液中将富集带相反符号的离子(即反离子),其中一部分反离子与颗粒表面紧密结合,构成固定吸附层,或称Stern层,另一部分反离子由于静电吸引和热扩散两种相反作用的平衡,分布在颗粒周围溶液中,与颗粒一起构成所谓的扩散双电层。如果对这种固-液分散体系施加一个直流电场,则带电颗粒将向相反电性的电极方向作定向运动,此即电泳现象。带电的颗粒表面与溶液内部的电位差称为颗粒的表面电位,它使颗粒做电泳运动时,会带着固定吸附层和部分(与颗粒表面紧密结合的)溶剂分子一起运动,与液体之间形成滑动面,此滑动面与液体内部的电位差被称为Zeta电位。Zeta电位通常利用电泳方法测量,即带电的颗粒在电场作用下运动,其运动速度(称电泳速度)与Zeta电位呈正比关系,由此可以计算出Zeta电位。 颗粒的表面电位通常无法测量,但Zeta电位是可以直接测量的。通常双电层越厚,Zeta电位越高,这里起作用的是Zeta电位的绝对值,与正电还是负电的符号无关。双电层的存在是分散体系稳定与否的一个重要因素,当带电的颗粒在溶液中相互接近时,颗粒周围的双电层发生交联,产生静电排斥作用,从而阻止颗粒进一步靠近,避免凝聚。分散剂或表面改性剂的选择,很重要的一条原则就是必须与颗粒表面的电性相匹配,如果颗粒表面荷正电,分散剂应带负电 什么叫Zeta电位,如何测量Zeta电位测量有何意义?湿法-方法建立药物分散浓度需满足仪器灵敏度要求并使粒子保持单个原始态。浓度过高可能产生多重散射,浓度过低可能信噪比太低难以代表真实物质的颗粒分布。一般情况下,待测样品粒径越小光散射性越强,分散浓度略低。激光功率越强则仪器的散射光信号越强、分散浓度越低。药物分散的浓度常根据检测器遮光度来确定,湿法测定所需的供试品量通常应达到检测器遮光度范围的8~20%。在合适浓度范围内,测量结果基本保持稳定。药物分散浓度湿法-方法建立方法评价拟合残差:理论光强和实际光强信号的差异,一般小于3%,良好匹配小于1%,不过不是绝对的。通常粒径小,残差相应会大些。湿法-方法建立 判断测量结果可靠性最根本的依据:重复性重现性D10D50D90备注GB-T19077-2008≤5%≤3%≤5%重复性和重现性验证的条件:一是所用的样品的最大粒径与最小粒径之比不大于10:1,二是要取5个样品测5次,三是对粒径小于10μm的样品,重复性和重现性误差的允许范围可加倍,即这时D50的偏差应不大于6%,同时D10和D90的偏差不大于10%为合格ISO13320-1≤5%≤3%≤5%5differentreadings Below10μm,thesemaximumvaluesshouldbedoubledUSP<429>EP2.9.31 ≤15%注1≤10%注2≤15%注1Takeatleast6resdingsChP2015≤5%≤3%≤5%<10μm,均增加两倍湿法-方法验证精密度精密度要求根据样品的用途、物料特点及粒度分布不同而确定。一般情况下,取一批原料药样品,重复测定6次,统计6次测定结果的RSD,D50的RSD不大于10%,D10、D90的RSD不大于15%,对于粒径小于10μm的样品RSD可增加至2倍。重现性不同时间、不同分析人员取同一批原料药样品,用同样的方法重复测定6次,统计6次测定结果的RSD,要求与精密度相同。湿法-方法验证溶液稳定性考察将样品液放置一定时间,取不同时间点的样品进行测定,统计测定结果的RSD,要求与精密度相同。个人认为:溶液稳定性是将样品投入到样品池内的稳定性准确度将测定结果与显微镜法所得到的结果进行比较,验证结果准确性。湿法-方法验证耐用性在分析方法开发时就应考虑,考察测定条件有小的变动时,测定结果不受影响的程度,以满足样品日常检验需要。湿法测定常需考虑的测定条件有超声(或搅拌)强度及时间、测量时间、平衡时间等。超声强度和时间应保证样品稳定分散又不得发生溶解和破裂。搅拌速度应适中,转速过快易产生气泡被当作颗粒测量使结果出现第二峰值,转速过慢大颗粒容易沉底结果不具有代表性,搅拌时间过长易导致颗粒溶胀或溶解。在保证测量结果准确性的基础上尽量缩 短测量时间和平衡时间。干法-方法建立干法-方法建立干法-方法建立干法-方法建立仪器校验使用工作标样进行标定。干法:直接取样标定湿法:纯水做介质,加0.3%焦磷酸钠做分散剂,超声3分钟。具体标定方法可参考:《BT-2001激光粒度仪内部校准
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