上消化道肠上皮化生

上消化道肠上皮化生 ? 374?国际肿瘤学杂志2007年5月第34卷第5期JfntOnco1.May2007.v0l34,No.5 tricfactorsandradiationpneumonitisfornon-?small-?celllungcancer patientsinarecentlycompleteddoseescalationstudy.IntJRadiat OncolBiolPhys,2005,63(3):672-682. 21BorstGR,DeJaegerK,BelderbosJS,eta1.Pulmonaryfunction changesafterradiotherapyinnon-?small-?celllungcancerpatientswith long-termdisease-freesurviva1.IntJRadiatOncolBiolPhys,2005,62 (3):639-644. 22Novakova—JiresovaA,vanLuijkP,vanGoorH.Pulmonaryradiation injury:identificationofriskfactorsassociatedwithregionalhypersensi- tivity.CancerRes,2005,65(9):3568-3576. 23StewartJR,FajardoLF,GilletteSM,eta1.Radiationinjurytothe heart.IntJRadiatOncolBiolPhys,1995,31(5):1205-1211. 24TsujinoK,HirotaS,EndoM,eta1.Predictivevalueofdose-volume histogramparametersforpredictingradiationpneumonitisafterconcur- rentchemoradiationforlungcancer.IntJRadiatOncolBiolPhys, 2003,55(1):110-115. 25LetautieneSR,ValuckasKP.Importanceofdosimetricfactorspredic- ringradiationtoxicityinlungcancertreatmenLMedicina(Kaunas), 320. 2006,42(4):314— 26WangS,LiaoZ,WeiX,eta1.Analysisofclinicalanddosimetricfac- totsassociatedwithtreatment-relatedpneumonitis(TRP)inpatients withnon—small-celllungcancer(NSCLC)treatedwithconcurrent chemotherapyandthree-dimensionalconformalradiotherapy(3D— CRT).IntJRadiatOncolBiolPhys,2006,66(5)1399-1407. 27FuXL,HuangH,BentelG,eta1.Predictingtheriskofsymptomatic radiation-inducedlunginjuryusingboththephysicalandbiologicpa- rametersV(30)andtransforminggrowthfactorbeta.IntJRadiatOn- colBiolPhys,2001,50(4):899-908. 28KongFM,HaymanJA,GriffithKA,eta1.Finaltoxicityresultsofa radiation-?doseescalationstudyinpatientswithnon-?small-?celllung cancer(NSCLC):predictorsforradiationpneumonitisandfibrosi~Int JRadiatOncolBiolPhys,2006,65(4):1075-1086. 29HopeAJ,LindsayPE,E1NaqaI,eta1.Modelingradiationpneumo- nitisriskwithclinical,dosimetric,andspatialparameters.IntJRadiat OncolBiolPhys,2006,65(1):112-124. 30MartinP,KellyCM,CarneyD.Epidermalgrowthfactorreceptor-tar- getedagentsforlungcancer.CancerControl,2006,13(2):129—140. (收稿日期:2006-11—15修回日期:2007-01-29) 上消化道肠上皮化生 王俊宽综述王立东审校 【摘要】肠上皮化生是上消化道较为常见的病理变化,但不同部位的肠上皮化生 具有不同的发生 原因,流行病学特征和分子变化,可能在食管癌,贲门癌及胃癌的发生过程中具有 不同的作用. 【关键词】食管肿瘤;胃肿瘤;贲门 【中图分类号】R735.1【文献码】A【文章编号】1673—422X(2007)05—0374 —04 Advancesinintestinalmetaplasiainupper-digestivetractWANGJun— kuarLHenanKeyLaboraryforE— sophagealCancer,BasicMedicalCollege,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,Chin a 【Abstract】Intestinalmetaplasiaisoftendetectedinupper— digestivetract.Theetiology,epidemicchar— acteristicsandmoleculealterationsofintestinalmetaplasiaaredifferentindifferentposition. Itmayplaydiffer- entrolesinthecarcinogenesisofesophagealcancer,gastriccardiaadenocarcinomaandgastri cadenocarcinoma~ 【Keywords】Esophagealneoplasms;Stomachneoplasms;Cardia 化生是一种分化成熟的组织在不正常情况下转 变为同胚层另外一种分化成熟的组织.肠上皮化生 (intestinalmetaplasia,IM)是指肠外组织黏膜上皮在 病理情况下转变为肠黏膜上皮及腺上皮.1883年 Kuppffer在胃黏膜内发现和肠上皮相似的结构;1955 年Morson发现胃癌可以在IM的胃黏膜处发生,提出 IM和胃癌有关. 作者单位:450052郑州,河南省食管癌重点开放实验室郑州大 学基础医学院 ? 综述? 近年来IM与食管腺癌,贲门癌,胃癌的关系13 益得到重视.现对目前关于上消化道IM的流行病 学,分子改变及患癌风险等方面的研究作一综述. 1Barretts食管 1.1定义和分类 Barrettg食管(Barrett"sesophagus,BE)是指在慢 性反流性食管炎时部分复层鳞状上皮被化生性柱状 上皮替代的现象,于1950年由英国外科医生Norman Barrett首先提出,故此得名.BE的定义在近30年中 历经了演变.最新定义为内镜下食管远端异常外观 国际肿瘤学杂志2007年5月第34卷第5期JIntOneol,May2007,Vol34,No.5 黏膜上皮(内镜BE),并有组织学证实的食管黏膜肠 化生(证实的组织学BE). BE分为:?长片段BE.指远端食管长度>3cm 的食管鳞状上皮被柱状上皮覆盖.?短片段BE.指 <3cm的鳞状上皮被柱状上皮覆盖.BE内镜下可分 为3型:?全周型.红色黏膜向食管延伸累及全周与 胃黏膜无明显界限,其游离缘距食管下括约肌应3cm 以上.?岛型.齿状线1cm处以上出现斑片状红色 黏膜.?舌型.与齿状线相连,伸向食管呈半岛状. 1.2流行病学 BE在西方国家更为常见,Ronkainen等对瑞 士两个不同地区各3000个样本行随机抽样调查显 示,BE的发病率为1.6%.在美国,4%,6%有反 流症状的患者中存在长段BE.最近一项来自意大利 的多中心研究发现,门诊接受胃镜检查的人中BE检 出率高达2l%J.年龄大于40岁,有l0年以上胃 食管反流病病史,食管裂孔疝是其发病危险因素,男 性发病率(0.97%)大约为女性(0.49%)的2倍.BE 有一定的家族聚集性,环境或遗传因素是否导致发病 聚集还需要进一步的研究来验证.通常认为BE在 中国的发病率很低,Wang等在林州高发区人群胃 镜检查的结果发现BE的发生率大约0.7%. 1.3发生原因和发病机制 BE的发病机制还不十分清楚.过去认为可分为 先天性和后天获得性两种.目前大量的临床试验材 料说明,BE是由于长期的胃食管反流造成,是后天获 得的.然而并非胃一食管反流患者均发展为BE,早期 出现胃一食管反流症状,症状持续时间长,有反流并发 症(包括食管炎,狭窄,溃疡)是BE发生的危险信号. 胃十二指肠食管反流可能比胃食管反流更容易引起 食管黏膜的损伤.对33例胃食管反流病和BE患 者,l4例由BE引起的腺癌患者,同时进行动态食管 酸和胆汁测定,病理性食管胆汁暴露在良性BE患者 中占54.5%,提示胆汁反流造成食管黏膜的损伤,导 致BE的发生.吸烟,饮酒往往能加重黏膜的损伤. 幽门螺杆菌(HP)与BE之间的关系还有争议.Abe 等研究认为HP感染对阻止BE的发展有积极作 用.但Carmona—Sanchez等认为HP感染与反流性 食管炎之间没有关系. 1.4组织化学和分子生物学 根据IM所含黏蛋白(MUC)类型的不同,Filipe等 将IM分为3型.BE究竟以哪种类型为主仍有争议. 有研究认为长片段BE和短片段BE中的IM均以?型 为主,分别占75.0%,63.3%.但是有人认为BE中 IM以?型为主(64%),远多于?型(29%). 有学者发现细胞角蛋白7(CK7)和细胞角蛋白 20(CK20)在BE中存在特殊的表达模式,称之为 "Barrett~CK7/CK20模式"【】,但是也有些研究得出 的结果与此不同.MUC也常被作为BE的特异标志, 尤其是MUC1和MUC2.文献报道,三叶草缩氨酸 TFF1和TFF3主要表达于杯状细胞,TFF2主要表达 于柱状细胞,而且随着IM由I型向?型进展,TFF1 和TFF3的表达逐渐降低,TFF2的表达逐渐升高.另 外,Ki一67等与增殖相关的指标在BE中表达升高, EGF,c—erbB2,TGF—or2等生长因子和COX一2,肿瘤坏 死因子一仅等炎症相关因子表达也增加,而E一钙黏蛋 白等黏附分子表达减少,一些肿瘤抑制基因也被检测 到突变,如p53,p16.另外运用FISH技术发现89% 的BE存在4号染色体的超倍体,7l%的BE存在8 号染色体的超倍体,9p和17p存在杂合性丢失,提示 这几条染色体上可能存在参与BE发生和发展的某 些基因J.在BE发生过程中分子指标的变化可能 先于形态和结构的变化,因此它们或许可用来预测和 判断BE患者的恶变风险并用于早期诊断,但是遗憾 的是目前还没有找到一个合适的指标J. 1.5患癌风险 BE是食管不典型增生和腺癌发生最重要的危险 因素.在原发性食管腺癌中,有50%来自BE. Cameron等发现食管腺癌中BE的发生率为 100%.Cossentino等研究证实BE患者患食管腺 癌的危险性是正常人的30,60倍.伴有明显症状的 BE患者,其患癌的危险性更高.Lagergren对451 例食管及贲门腺癌的患者调查显示,每周至少有1次 烧心和(或)反流的患者患食管腺癌的危险性是无症 状者的8倍,夜间有反流症状者,患食管腺癌的危险 性是无症状的11倍,反流症状越频繁,越严重,持续 时间越长,患食管腺癌的危险性越大. 2贲门部IM 2.1定义及正常的贲门黏膜 贲门的定义至今仍有争议.通常所说的贲门是 指胃食管交界线以下2cm的范围.在胃镜学上,胃 食管交界部被认为是当胃部分充气膨胀时,最接近胃 折叠部的水平,但是作为界线的胃折叠部是一个动态 的结构,位置可能随着呼吸,呕吐以及胃扩张的程度 而变化.病理学家对贲门上皮的基本组织学特点也 有争论.有学者认为只要腺体中有壁细胞的存在就 可以排除贲门上皮的诊断,而也有学者认为贲门上皮 可以有少量壁细胞,只要其他组织学特点符合贲门黏 膜的特征.胃食管交界部的鳞状或柱状上皮都经常 接触能够引起损伤或炎症的物质,如酸,胃蛋白酶,胆 国际肿瘤学杂志2o07年5月第34卷第5期JIntOncol,May2007.Vol34.No.5 汁和一氧化氮等,而且,许多个体都有HP感染?. 因此已经有人提出贲门上皮是一种化生黏膜,是反复 暴露于有毒物质而引起的慢性炎症的结果. 关于贲门上皮正常结构的问题好像可以通过对 胃食管交界部的活检或手术标本进行研究来确定,但 是实际上许多类似研究的结果并不一致. Spechler_J汇总了5项关于胃食管交界部组织类型 的研究结果,其中3项研究发现,在齿状线附近纯粹 贲门上皮的发生率较低,而泌酸贲门黏膜的发生率较 高.尽管各研究结果不同,但都认为有贲门上皮在齿 状线以下的延伸不超过几毫米.若按照这个来 定义贲门,那么贲门的位置就更难准确定位. 2.2流行病学及发生原因 Pera_】综述了多篇文献的研究结果发现,门诊 患者贲门部IM的发生率为6%,23%,平均为 14.5%.河南食管癌高发区无症状人群贲门部IM 发生率为7%,贲门癌癌旁IM的检出率为32%. 贲门部IM的原因还不清楚.有人认为是慢性 HP胃炎引起的胃IM的一部分,也有人认为是属于 慢性胃食管反流症引起的食管IM_】.Dresner等? 研究发现贲门部的化生上皮能够逐渐发展为BE,因 此认为贲门部IM是BE的前期病变.有文献却认 为贲门部IM与HP感染或胃食管反流综合征的关系 不清楚.而最近的研究也表明贲门部的IM可能既 不同于BE,也不同于胃IM,是一种独立的病变. 2.3组织化学和分子生物学 目前大多数研究认为贲门部IM以I型为主.文 献报道荷兰人贲门部IM中I型占48%.河南食管癌 高发区贲门癌癌旁IM组织中65%为I型.但仍有不 同的研究结果,Gao等研究结果显示,贲门癌癌旁 IM中以?型为主,占63.64%.Sarbia等?研究发现 只有11.1%的贲门部IM组织表达"Barrett,sCK7/ CK20模式",而88.9%的贲门部IM组织CD10阳 性,完全不同于BE,可以将两者准确区别开. 2.4患癌风险 贲门部IM的癌变风险目前还不确定.Sharma 等_l发现在76例患有贲门部IM的患者中1例发生 间变.因此有专家建议患有BE者要定期复查胃镜, 以便早期发现肿瘤,而患有贲门部IM的患者则无须 定期复查.但是对河南贲门癌高发区的研究发现,贲 门癌癌旁IM的检出率远高于无症状人群,提示IM 可能是贲门癌的癌前病变. 3胃窦部IM 3.1发生原因 IM是正常胃黏膜随着环境变化而变化的结果. HP感染被认为是其中最主要的因素,一项对2455 人的研究发现,有HP感染者IM检出率为43.1%,而 无HP感染者IM检出率为6.2%_】.但有研究发 现,尽管印第安人HP感染和慢性萎缩性胃炎常见, 但IM发生率低.吸烟和高盐饮食,胆汁反流等可能 也与IM的发生有关.还有学者关注EB病毒和IM 的关系,文献报道20例慢性萎缩性胃炎患者中8例 IM伴萎缩性胃炎者EB病毒阳性. 3.2流行病学 IM在胃内的发生率各地不尽相同.有报道胃黏 膜IM的检出率为20%,但是,胃黏膜IM的分布很不 平均,胃窦部IM检出率为22.9%,而胃体部为 2.8%.Palestro等?最近报道胃癌癌旁IM的检出 率达83.4%.胃癌高发区胃黏膜IM的发病率大大 高于低发区J.Rubio等比较了来自大西洋盆地 的1946例和来自太平洋盆地的1475例胃手术标 本,发现来自太平洋的标本中IM的检出率为 62.9%,远高于来自大西洋标本的检出率18.8%,提 示IM的发生可能受环境影响. 3.3组织化学和分子生物学 关于胃寞部IM的组织化学类型,各研究结果不 尽相同.Spechler_2报道,胃癌癌旁IM主要以I型 为主,?型较少.新西兰人胃IM中I型占43%,m 型占7%.而E1.Zimaity等报道,胃IM中?,?型 占多数.还有报道胃癌癌旁IM以?型为主,占 61.29%. Shiao等报道50%的胃癌癌旁IM组织检测到 p53的突变.COX.2在胃IM中过表达可能是IM组 织细胞动力学紊乱的原因之一.Filip等检测到IM 组织中TGF-仅和EGF.RI过表达.HP感染的IM中 可以检测到cyclinD2过表达和p27表达减少,而且 HP根除后这种异常表达可以被纠正.肠道特异的同 源异型转录因子CDX1和CDX2在肠道上皮成熟和 分化过程中起重要作用,能够激活MUC2等肠道特异 转录因子.在IM中检测到启动子区高甲基化的基 因有很多,包括DAP激酶,E-cadherin,GSTP1,ZIK1, ZNF141,KAL1,FGF14等_2,所以高甲基化可能是 IM中分子改变的一种重要机制.另外,在IM组织中 还可以检测到APC的异常表达,端粒酶激活,Ras基 因过表达以及EGFR表达增高等.不同亚型的IM, 可能具有不同的分子改变.文献报道MUC1, MUC5AC和MUC6在I型IM中表达降低或缺失,而 ?和?型IM中都强表达. 3.4患癌风险 许多研究发现胃窦IM与胃癌关系密切.一项 国际肿瘤学杂志2007年5月第34卷第5期JIntOncol,May2007,V0l34,No.5 来自中国的大规模人群研究随访了3000人,发现IM 的癌变OR值为17%,29%.不同亚型的IM具有不 同的患癌风险,I和?型IM的患癌风险较低,而? 型的风险较高.一项在斯洛文尼亚进行的大规模人 群随访研究发现,IM者患胃癌的风险比普通人高10 倍,而其中?型IM的患癌风险又比I型IM高4 倍J.不过患癌风险与IM亚型有关的观点目前并 没有被普遍接受.有人提出IM的范围和程度比IM 的亚型更能可靠预测患癌的风险.有研究_l提示, 分布在曲率较小的胃内或遍布全胃的IM比灶性的 或主要分布在胃窦部的IM有更高的癌变风险. 但是对于IM与胃癌的关系也有不同观点. Hansson等报道患有HP胃炎和十二指肠溃疡者经常 伴有胃窦部的IM,但是这些人很少发展成胃癌.如 果IM是一种癌前病变,那么其在胃癌癌旁应该很常 见,但是Hattori的研究证明并非这样.Ector等随访 171例IM患者8,9年,只有3例发生癌变,其中90 例?型IM只有1例发展为癌.有人认为IM对于预 测胃癌的风险没有价值. 4结语 目前关于IM的研究虽然很多,但绝大部分属于 局部人群,小样本量的短期研究,这些研究只能从侧 面推断各研究对象之间可能的关系,根本无法直接阐 明IM的过去和将来.这些问题只能通过多中心,大 规模,规范的长期随访研究来回答. 参考文献 1RonkainenJ,AmP,StorskrubbT,eta1.PrevalenceofBarrett'se_ sophagusinthegeneralpopulation:anendoscopicstudy.Gastroenterolo— gY,2005,129(6):1825—1831. 2GrassiA,GiannarelliD,lacopiniF,eta1.Prevalenceofintestinalmet— aplasiainthedistalesophagusinpatientsendoscopicallysuspectedfor shortBa~ett%esophagus.JExpClinCancerRes,2006,25(3):297— 302. 3WangLD,ZhengS,ZhengZY,eta1.Primaryad eresophagus,esophagogastricjunctionandgastriccardia:inspecialref- erencetoChina.WorldJGastroenterol,2003,9(6):1156—1164. 4AbeY,OharaS,KoikeT,eta1.TheprevalenceofHelicobacterpylori infectionandmestatusofgastricacidsecretioninpatientswithBarrett's esophagusinJapan.AmJGastroenterol,2004,99(7):1213—1221. 5Carmona—SanchezR.Navarro—CanoGPrevalenceofhelicobacterpylo— riinfectioninpatientswithrefluxesophagitis.Acase?controlstudy.Rev GastroenterolMex,2003,68(1):23—28. 6BoninoJA,SharmaP.Barrett'sesophagus.CurtOpinGastroenterol, 2006,22(4):406—411. 7FlejouJF.Barrett'soesophagus:frommetaplasiatodysplasiaandcanc? er.Gut,2005,54Suppl1:i6—12. 8CameronAJ,LomboyCT,PeraM,eta1.Ad ? 377? esophagogastricjunctionandBarrett'sesophagus.Gastroenterology 1995,109(5):1541?1546. 9CossentinoMJ,WongRK.Barrett'sesophagusandriskofesophageal 14 15 17 SeminGastrointestDis,2003,14(3):128—135 Lagergren工Adenocarcinomaofoesophagus:whatexatlyisthesizeof theproblemandwhoisatrisk?Gut,2005,54Suppl1:il?5. SpechlerSJ.Intestinalmetaplasiaatthegastroesophagealjunction. Gastroenterology,2004,126(2):567—575. SpechlerSJ.Areweunderestimatingacidreflux?Gut,2004,53(2): 162.163. PeraM.Trendsinincidenceandprevalenceofspecializedintestinal metaplasia,barrett'sesophagus,andadenoearcinomaofthegastroe— sophagealjunction.WorldJSurg,2003,10(9):999—1008. DresnerSM,GriffinSM,WaymanJ,eta1.Humanmodelofduodeno— gastro—oesophagealrefluxinthedevelopmentofBarrett'smetapla- sia.BrJSurg,2003,90(9):1120?1128. GaoSG,WangLD,FanZM,et"a1.Histoehemicalstudiesonintesti— nalmetaplasiaadjacenttogastriccardiaadenocarcinomainsubjectsat high—incidenceareainHenan,northChina.WorldJGastroenterol, 2005,11(30):4634—4637. SarbiaM,DonnerA,FrankeC,eta1.Distinctionbetweenintestinal metaplasiainthecardiaandinBarrett'sesophagus:theroleofhistol— ogyandimmunohistochemistry.HumPathol,2004,35(3):371—376. SharmaP,WestonAP,MoralesT,eta1.Relativeriskofdysplasiafor patientswithintestinalmetaplasiainthedistaloesophagusandinthe gastriccardia.Gut,2000,46(1):9—13. WalkerMM.Isintestinalmetaplasiaofthestomachreversible?Gut. 2003,52(1):1—4. 19PalestroG,PellicanoR,FrondaGR,eta1.PrevalenceofHelicobacter pyloriinfectionandintestinalmetaplasiainsubjectswhohadunderg- onesurgeryforgastricadenocarcinomainNorthwestItaly.WorldJ Gastroenterol,2005,11(45):7131—7135. 20RubioCA,JonassonJ,NesiG,eta1.Extensiveintestinalmetaplasia ingastriccarcinomaandinotherlesionsrequiringsurgery:astudyof 3,421gastrectomyspecimensfromdwellersoftheAtlanticandPacific basins,JClinPathol,2005,58(12):1271?1277. 21SpechlerSJ.Theroleofgastriccarditisinmetaplasiaandneoplasiaat thegastroesophagealjunction.Gastroenterology,1999,117(1):218— 228. 22El—ZimaityHM,RamchatesinghJ,SaeedMA,eta1.Gastricintestinal metaplasia:subtypesandnaturalhistory.JClinPathol,2001,54(9): 679—683. 23MiharaM,YoshidaY,TsukamotoT,eta1.Methylationofmultiple genesingastricglandswithintestinalmetaplasia:Adisorderwithpoly— clonalorigins.AmJPathol,2006,169(5):1643—1651. 24LauwersGY.Definingthepathologicdiagnosisofmetaplasia,atrophy, dysplasia,andgastricadenoearcinoma.JClinGastroenterol,2003,36 (5Supp1):S37一$43. 25MeiningA,MorgnerA,MiehlkeS,eta1.Atrophy—metaplasia?dyspla— sia—carcinomasequenceinthestomach:arealityormerelyanhypothe— sis?BestPracResClinGastroenterol,2001,15(6):983—998. (收稿日期:2007一Ol一24修回日期:2007—03—05)