炎症细胞因子网络与疾病

炎症细胞因子网络与疾病 第24卷第4期 2003点 青海医学院 JOURNALOFQINGHAIMEDICALC0LLEGE V01.24No.4 2003 炎症细胞因子网络与疾病 吴洪福 青海医学院 耿排力审阅 摘要目的研究表明,以IL一1,IL一6及TNF—Q为代表的炎症细胞因子网络介导和 参与许多疾病的病理生理过程.近年对炎症细胞因子网络的调节机制及其与疾病的关系进行了 较为全面深入的研究,本文介绍了有关这方面的一些最新进展. 关键词炎症细胞因子CHFADAS 中图分类号Q2R366文献标识码A 炎症细胞因子从性质上可分类为炎症和抗炎 症因子两类.其中常见的炎症因子包括白细胞介 素(interleukin,IL)家族的IL一1,IL一6,以及肿瘤 坏死因子一a(TNF—a),抗炎细胞因子有IL一4, IL一1O,转化生长因子一B(TGF—B)等.众多的细 胞因子之间相互作用,相互调节,共同参与调节机 体的生理和病理过程.近年来,炎症细胞因子网络 与疾病的相关性研究得到迅速发展,现就这方面的 研究进展作一综述. 1炎症细胞因子网络的调节机制 体内天然存在炎症细胞因子产生和作用的调 节机制.炎症因子的作用受其可溶性细胞因子受 体调节,也受抗炎症性细胞因子如IL一1O和TGF — B的影响.炎症介质与抗炎症介质经常处在平衡 /失衡相互对立统一的变化中. 1.1炎症因子 1.1.11L一1和TNF—a 炎症反应的发生过程中以IL一1和TNF—a 作用研究最多,它们是主要影响炎症进程的细胞因 子.IL一1以IL一1B为主要分泌形式,它在血浆和 组织液中都占主导地位.IL一1B在周围血中主要 由单核/巨噬细胞,淋巴细胞分泌产生.它是体内 作用最强的炎症介质之一.其生物学作用广泛,如 诱导细胞黏附分子表达,吸引中性粒细胞聚集,激 吴洪福(1972~),男,汉族,青海籍,免疫学硕士研究生,讲师 活免疫细胞和内皮细胞产生各种细胞因子,诱导炎 性细胞因子的基因表达及分泌,促进神经毒性物质 的产生和释放等L1].IL一1的作用主要是通过I型 受体实现的,而IL一1受体拮抗剂(IL—lra)则通 过与IL一1RI竞争结合而抑制IL一1的作用L2]. TNF—a是炎症细胞因子网络的关键部分,它 可诱导IL一1,IL一6的释放,后者反过来又增强组 织细胞对TNF—a的敏感性.TNF—a是内源性 致热原,可引起发热,且能刺激内皮细胞和白细胞 释放一系列炎症介质(如NO,氧自由基等),在炎症 病理性损害和感染性休克中起重要作用.TNF—a 被认为是导致内毒素休克的关键介质【3].TNF—a 的生物学活性通过其细胞膜上的受体(即低亲和力 的TNFR1/TNFR55和高亲和力的TNFR2/ TNFR75)介导,多种细胞在细菌脂多糖(LPS)等 刺激作用下生成,释放TNF—a的同时,还会使 TNFR脱落进入血循环形成可溶性TNF受体(sT— NFR),从而使TNF—a灭活.因此,s—TNFR被 认为是体内TNF—a活性调节中的重要成份之一. IL一1和TNF—a都能刺激神经内分泌级联 反应,导致皮质类固醇的释放,进而下调IL一1和 TNF—a的产生[.IL一1和TNF—a刺激丘脑下 部释放CRF,诱导垂体产生ACTH,ACTH又可作 用于肾上腺释放糖皮质激素.糖皮质激素不仅是 267 IL一1合成的抑制剂,而且可阻断IL一1,TNF一 和LPS引起的反应和毒性,对IL一1的形成和作用 起着负反馈调节作用. 1.1.2IL一6和IL一8 1L一6是一种多功能的细胞因子,多种细胞既 能组成性地产生IL一6,受到刺激后也能表达IL一 6基因.IL一6在免疫和炎症反应中发挥重要作 用,能诱导肝细胞中急性相基因的表达.IL一6的 分泌与TNF或IL一1直接相关,它们通过释放NF — rB核结合蛋白来诱导IL一6的基因表达嘲,已知 TNF是IL一6最强的诱生剂之一.糖蛋白130 (gpl30)是IL一6家族共同的信号传导受体,可溶 性gpl30(s--gpl30)与IL一6结合可拮抗IL一6的 生物学作用.IL,6表达失调与一些疾病的发生 密切相关,在自身免疫性疾病,多发性骨髓瘤,绝经 后骨质疏松症的病人中都呈现IL一6的失控性表 达引. IL一8是一种重要的趋化性细胞因子.IL— a,IL一和LPS是刺激IL一8分泌的主要诱导剂, 它有趋化和激活中性粒细胞,嗜碱性粒细胞及T细 胞的生物学作用,在炎症反应中发挥重要作用. 1.2抗炎因子 1.2.1IL一4和IL一13 IL一4和IL,13是由TH2,CD8+细胞,嗜碱 性粒细胞和肥大细胞产生的.两者在分子结构和 活性方面有许多相似之处.IL一4和IL一13均能 抑制活化的单核/M产生IL一1,IL,6,IL一8和 TNF—a等炎症因子,同时它们能促进IL,1ra的 产生.已发现某些肠道炎症,如Crohn病和溃疡性 结肠炎在病变部位的肠道固有层缺乏产生IL,4 的细胞,因此认为IL一4有抗炎因子的作用]. 1.2.2IL一10 1L一10最初于1989年发现,又称为细胞因子 合成抑制因子.它能抑制Thl产生IL一2和IFN 一 7,也能抑制单核/M产生IL,1,IL一6,TNF— a ] ,且在内源性自身稳定上也有作用.它能限制 炎症过程的发展.IL一10缺陷小鼠可发生由肠道 中抗原引起的严重慢性炎症性肠病,Thl应答亢 进,IFN一7水平升高[8].IL一10可抑制中性粒细 胞和嗜碱性粒细胞产生促炎因子和趋化性细胞因 子.IL一10对内毒素血症或葡萄球菌肠毒素引起 的中毒性休克有保护作用.已有多个试验证明循 环中的IL一10的水平与炎症程度有密切关系,炎 268 症病人血循环中的IL一10较正常人明显为低?. 1.2.3TGF,口 TGF一是一类调节细胞生长和分化的蛋白 质家族.TGF一作用复杂,全身应用TGF一有 明显的负性免疫调节作用,但局部过多的TGF一 则会加重炎症.目前一般认为TGF一是一种负 性免疫调节因子,在维持机体免疫平衡中起着重要 作用,最有力的证据就是TGF一1基因敲除鼠模 型,表现出包括心脏,肌肉,肺,肝,脑,眼等多脏器 炎症浸润,并于3,4周内很快死亡[.TGF一较 其他细胞因子有更强的免疫抑制作用,可以抑制B 细胞,T细胞,NK细胞,LAK细胞及活化巨噬细胞 的增殖分化,抑制Thl细胞分泌IFN一了,TNF—a, IL,2,也可抑制Th2型细胞因子的分泌.TGF一 可拮抗巨噬细胞中TNF—a及IFN,7活性,还 可诱导T细胞的凋亡[9].近年来,应用TGF一1 基因治疗取得重大进展,将含TGF一1基因的质 粒直接注射于关节炎鼠肌肉内,注射局部及血液循 环中非活化及活化型TGF一1水平显着升高,可 使关节炎症明显减轻. 2炎症细胞因子与疾病(举例) 2.1.1充血性心力衰竭(Congestiveheartfailure, CHF) CHF是一种危重的临床综合症,其发病机理 比较复杂.近年来,越来越多的证据表明细胞因子 是CHF的病理生理和发病机制中的重要因子,细 胞因子之间的网络调控对于CHF的发生,发展具 有重要作用.在参与CHF的众多炎性介质中,最 有影响的是TNF,a,IL一1和IL一6.CHF时,在 多种因素的刺激下,心肌细胞大量产生TNF, amRNA及表达TNF—al】...此外,心肌细胞表达 TNF—a受体,提示心脏既是TNF—a的合成场所 又是其作用的靶器官.在对人体的多项研究中发 现,缺血性或扩张型心肌病所致的进展性CHF病 人,其血中和心肌内的TNF—a水平增高,同时伴 有血中sTNFR代偿性增加,但程度有限,TNF— a/sTNFR比率明显增高[.研究提示TNF—a主 要通过介导心肌重构,降低心肌收缩力在CHF的 发生和演变中起作用.除TNF—a外,IL一6与 IL一1也是CHF发病中的重要细胞因子.IL一1 能独立调节心肌功能.用IL一1预处理鼠心肌,其 收缩力明显减弱.研究提示其能使一肾上腺素与 腺苷酸环化酶失耦联,从而降低心肌收缩力n. IL一6的分泌则与TNF一0t和IL一1直接相关,IL 一 6及其相关的细胞因子通过刺激其共同的gpl30 受体亚单位在心肌细胞的表达而影响心肌肥厚. 另据SOLVD多中心大规模临床实验证实,TNF一 0t和IL一6的血浓度升高与心功能恶化相关,TNF 一0t与病人的生存率有关.在左室射血分数降低的 病人,炎症细胞因子的过度表达是促进病人从无症 状至有症状心衰进展的生物学机制之一[】引.另 外,IL一10和TGF—p为抗炎性因子,可能对心肌 有保护作用,IL一10对TNF—a的产生是一个强 大的下调剂,TGF—B可抑制TNF—a释放入循 环,并与IL一10有协同作用,而CHF病人的TGF — p血浓度较正常组是降低的.总之,CHF时, TNF一0t和IL一6等增强免疫的细胞因子被激活, 一 些有免疫抑制效应的细胞因子水平降低,如 TGF—B和IL一10.免疫平衡被打破,最终加重了 心衰进程. 2.1.2冠状动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS) AS是一种炎症性疾病,血管的慢性炎症是AS 的标志.有文献报道,细胞因子,黏附分子及趋化 因子均参加了AS的病理过程,而且与斑块的不稳 定性有关n引.与AS发生发展密切相关的细胞因 子主要由参与AS斑块形成的内皮细胞,单核/巨 噬细胞,淋巴细胞,平滑肌细胞和血小板产生,这些 因子以自分泌的方式促进其分泌细胞的增殖和功 能的改变,并以旁分泌的方式作用于其他细胞成 分,从而形成复杂的细胞因子网络及恶性循环.其 中IL一6,TNF一0t及IL一1等在AS的各个阶段 均起重要作用.IL一1B和TNF—a在AS中大量 表达,且可以诱导自身表达及使其他细胞因子及细 胞黏附分子的表达增加.IL一16和TNF—a通过 刺激或损伤内皮细胞,使之表达ICAM一1, VCAM一1,E一选择素等黏附分子,引起血小板和 白细胞与内皮细胞黏附,使AS的炎症损伤加重. 同时,二者还刺激血管平滑肌细胞增殖和收缩,促 进AS斑块形成和AS损伤处的血管痉挛收缩.实 验表明IL一1p和TNF—a在心肌梗塞患者中的表 达明显高于稳定性心绞痛患者和正常对照,说明IL 一 16和TNF一0t与冠心病AS的严重程度密切相 关.IL一6在AS进展期可激活AS斑块中的T 淋巴细胞,后者能分泌干扰素,促进平滑肌细胞凋 亡,并促进斑块不稳定性,导致斑块破裂.IL一6 还可调节肝脏产生急性期蛋白(CRP),CRP水平 可预测不稳定性心绞痛病人未来发生心肌梗塞的 危险性,在不稳定性心绞痛病人中,IL一6与CRP 有明显的相关性,提示IL一6在急性冠脉综合症中 有意义引.而IL一10是一种抗炎症的细胞因子, 在AS中起保护作用,不稳定型心绞痛病人血清IL 一 10水平降低引. 2.2阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD) AD又称老年痴呆症,是一组病因不明的脑退 行性疾病,呈进行性发展.除了具有大脑皮质萎 缩,神经细胞缺失,神经纤维缠结,炎性斑(SP)和脑 血管B一淀粉样蛋白(At3)沉积的病理特征以外口引, 还伴随着一个缓慢的炎性病理改变过程.研究发 现AD患者脑内存在大量与炎症反应有关的免疫 分子.由弥散的非炎性神经斑块发展为弥散的炎 性神经斑块,是AD发病机制中重要的步骤.神经 胶质细胞慢性激活的炎症过程可启动”细胞因子循 环”,导致神经变性,AB沉积及随后的神经炎性斑 块形成,IL一1是这个循环中的启动者和协调 者D.脑内IL一1主要由激活的小胶质细胞产生, 包括IL一1a与IL一1B两种形式.其中IL一1a参 与SP形成.在AD患者的海马,激活的小胶质细 胞呈IL一10t染色阳性(IL一1a).这种细胞与B 一 淀粉样蛋白前体染色阳性(B—APP)的SP分 布呈正相关.在SP形成早期,弥散分布的非神经 SP中IL一1a小胶质细胞含量丰富,而在晚期成 熟斑块中IL一1a小胶质细胞逐渐减少.IL一1a 小胶质细胞的数量的显着变化,高度提示IL一1a 与小胶质细胞在SP形成早期发挥重要作用.IL一 1B与神经凋亡有关,IL一1B转换酶的激活是哺乳 动物神经元和星形胶质细胞凋亡的先决条件,IL— lB前体在其作用下产生IL一1B.IL一1B转换酶在 神经元的过度表达,除直接发挥作用外,还间接通 过增加IL一1水平来促进神经元DNA降解和死 亡.IL一6在外周和中枢神经发育,分化,再生和变 性中起重要作用.回归分析提示载脂蛋白E和IL 一 6的C等位基因多态性各自独立影响AD发病 风险.众多研究提示IL一6可能在脑内产生并作 用于局部,促进神经细胞合成APP,而APP是AB 的前体蛋白,APP代谢异常不断产生AB并沉淀于 脑组织中是家族/散发性AD的关键原因口引.另有 观点认为,中枢神经系统内slL一6R的水平增高并 形成功能性的IL一6与slL一6R复合物,可以上调 IL一6间接促进脑内的急性期反应,介导AD的病 269 理过程.而TNF—a除通过细胞因子网络影响IL 一 1与IL一6的表达外,还可显着上调Clr,Cls和 C3,通过激活补体参与AD淀粉样蛋白斑块的形 成[1.因此,这种炎性细胞因子循环的反馈放大, 在AD的发生和发展中有着重要的意义. 3结语 本文综述了近年来炎症细胞因子调节机制及 其和相关疾病的研究进展.从目前的研究进展来 看,一些疾病的病理过程除了受神经内分泌系统的 影响外,还与细胞因子的网络调控有关.以IL一1, TNF—a和IL一6为代表的炎症因子网络与许多 疾病的发生发展密切相关,对其介导和参与疾病病 理生理过程的具体机制的研究正在不断深入.在 临床实践中针对炎症细胞因子的治疗措施也取得 了一定的进展.可以预见,在疾病的某些阶段,应 用某些细胞因子抗体,可望控制或逆转疾病的发生 发展. 参考文献 [1]陈蔚,邹长江.IL一1p在缺血致脑损伤中的主要作 用机制.生理科学进展,2002,33(1);41,44 [2]龚非力主编.医学免疫学.北京:科学出版社,2000. 78 [3]姜勇,龚小卫.MAPK信号转导通路对炎症反应的 调控.生理,2000,52(4):267,271 [4]丁桂凤.免疫细胞与炎症介质在肠炎发病中的作 用.生理科学进展,2001,32(3):233,239 [5]AukrustP,UelandT,LienE,eta1.Cytokinenet— workincongestiveheartfailuresecondarytoischemicoridi— opathicdilatedcardiomyopathy[J].AmericaiJournalofcar— dioiogy,1999,83:376,382 270 [6]陈小奇.白细胞介素一6与2型糖尿病发生的研究 进展.国外医学分子生物学分册,2002,24(2):1O8,11O [7]JacquelineParkin,BryonyCohen.Anoverviewof theimmunesystem.TheLancet,2001,357:1777,1789 [83金伯泉主编.细胞与分子免疫学.第二版.北京:科 学出版社,2001.149 [9]阎衡.转化生长因子p与自身免疫性疾病.国外医 学免疫学分册,2002,25(1):25~27 [1O]Herrera—GarzaEH,StetsonSJ,Cubiiios—Gar— zonA,eta1.Tumornecrosisfactor--a:amediatorofdisease progressioninthefailinghumanheart[J].Chest,1999,115: 117O,1174 [11]王江.细胞因子与充血性心力衰竭.心血管病学研 究进展,2002,23(1):13,16 [12]杨丽霞.细胞因子网络与心力衰竭研究进展.心血 管病学研究进展,2002,23(1):16,19 [13]董波.血管紧张素?参与动脉粥样硬化发病机制 的新观点:炎症机制.心血管病学进展,2002,23(1):43~48 [14]张宇辉,覃秀川I.冠心病动脉粥样硬化的免疫机 制.国外医学免疫学分册,2000,23(1):53~57 [15]闫朝武.细胞因子与慢性炎症.国外医学免疫学 分册,2002,25(2):98,1O1 [16]郑先振,马光瑜.海马的神经生化改变与阿尔茨海 默病.中国神经精神疾病杂志,2002,28(2):157,159 [17]王琳.王文昭.Aizheimer病的免疫学研究进展.中 风与神经疾病杂志,2002,19(1):62~64 [18]韩杰,王琳,张昱等.阿尔茨海默病患者血清和脑 脊液中白细胞介素一6及白细胞介素一6受体水平的研究. 中国临床神经科学,2002,10(1):64,66 收稿2oo2—1O一23