【doc】人郎罕细胞上的FcεRⅠ

【doc】人郎罕细胞上的FcεRⅠ 人郎罕细胞上的FcεR? 国外医学免痉学分册1996年第3期 Blkwe【1S仁ientificPubLication,1994;15G—j" 3KubyJ.Immunolo~y2ed,NewYnrk:FreemanWHCom- |!l2j'7 R/z087人郎罕细胞上的FeaRI 厂东医学院微生物学教研室编译肖红审阅 摘要人郎罕细胞能达IgE的高亲和性受体一F,Rll这一新发现使人们对此受 体的功能 有了新的认识.同时也为进一步研究郎罕细胞和其他拉原提呈细胞在特应性疾病 的发生中昕起的 病理生理作用提供j新的方向 关键词郎罕细胞FccRI特应性 郎罕细胞(1.Cs)是骨髓派生的,属于树突 状抗原提呈细胞(APCs)家族.l,Cs主要分布于 表皮和粘膜等处,因此在诱发针对上皮与环境 界面(如鼻,颊及胃肠道上皮,肺粘膜和表皮)上 所接触的外来蛋白的初次和再次免疫应答上, 【Cs有着重要手功能.待应性皮炎(AD)病人的 lcs能吸附lgE,这一发现使人们的兴趣集中 于I,cs在特应性疾病中的作用上.人和小鼠都 存在两类Fc,R,分别是FcsRI和FccR?. Fc,RI主要表达于肥大细胞及嗜碱性粒细胞 表面.与lgE单体高亲和力结合,抗原与结合于 FceRI上的lgE相互作用可触发炎性介质及 细胞固子释放.FccRI是由一个IgE结合糖蛋 白("链),一条跨膜p链及一条短的(9KDa)的 二聚体链(与Fc'fR?相连的链相同)的四 聚体组成.它与FcTR?一样,含有两个胞外Ig 样的功能区.一个跨膜区及一个胞内区.它在细 胞膜上的表达需要T链的存在而FceR? (CD23)以低亲干仃力结合IgE,分布于B细胞, 单核细胞,嗜酸性粒细胞等细胞上具有调节作 用和效应器的功能,FcsR?不属于Ig超家族. 虽然在某些情况下,ICs表达低亲和力的IgE 受体(FccR1),但是实际上这些细胞结合IgE 的能力显然是由于高亲和力受体一FceR【所 致..:.以前,IgE高亲和力受体被认为主要表达 在肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面,l表达 FcI的新发现意昧着我们必须以新的眼光 看待FcsRI. 一 ,I,cs上Fc,RI的结构和表达 尽管测定粘膜I,cs的FearI的努力尚未 成功,但已证实从正常皮肤分离的人CDla表 皮I,cs能表达FccRI.有趣的是从正常皮肤分 离的太多数Ics中没有发现0亚单位,而传统 的FeaRI的结构是,p和2的四聚体.转染 试验表明人FcI的表达及其功能并不需要p 链.所以q,2"/的三聚体结构可能保持构成!,Cs 上功能性受体所必须的所有特征. ICs表达FcsRI是有差别的.用流式细胞 计测定,在约lO的I中测不出FceRI.从 无特应性个体正常皮肤分离的Ics通常为低 ,虽然特应性个体无病变 度表达Fc,RI.相反 的皮肤内lCs的FcCRI的表达与无特应性的 个体表达FcsRI没有显着差异,但是AD痫灶 内的ICs能高度表这FccRI.AD是以血清 IgE水平升高为特征的慢性皮炎,AD病人产生 高水平IgE的原因与CD4O有关.CD40是存在 B细胞上的48KDa的磷酸化膜糖蛋白,是受体 超家族的新成员,研究表明,抗CD40抗体促进 AD病人lgE的产生]. Fc,RI的聚集可导致肥犬细胞和嗜碱性 粒细胞的激活这些细胞内的达一信号途径可 导致蛋白酪氩酸激酶(PTK)的激活,进而引起 磷脂酶(IPIC)对磷脂酰肌醉的水解,并引起 细胞内辩离钙离子浓度的增高和蛋白激酶C 一 】5j一 fPKC)的激活.然而,对于lCs表面FcsRI的 壤集所引起的细胞内代谢变化仍所知甚少,主 要原因是从皮肤活捡所获得的I如数量有限, ;F且缺乏一种典型的细胞系,从而阻碍了这项 f究特应眭皮肤的I在激活条件方面可能 不同于正常皮肤的ics.的确,在相同条件下, 正常的ICs表面FcERI的聚集不引起细胞内 钙离子动员(称为无反应性ICs),而从特应性 皮肤分离的Ics却可出现咆内游离钙离子的 增高(称为反应性ICs)FearI结社J中缺乏p 链时,上述代谢变化仍可发生.由此可见:?口 链对于FeaRT介导的TCs的激活并不是必须 的?这些细胞可能需要一种尚未确定的+由特应性皮肤炎症环境提供的启动信号弄清正常 I对FceRI的聚集为什么保特无反应的 关键无疑在于闹明是什圣,结构将细胞裘而反应 转化为细胞内信息. 鼎初的资料提示,像肥大生f}『胞和嗜碱性粒 细胞一样,在激活晌链锁反应自至关重要的早 j吼阶段,T,cs表而FctRI的聚集所引起的生化 反应必须涉及到PTK.对于这一一点的证据是: ?染料术黄嗣(Genite[n),一种PTK抑制剂, 可阻断反应性Ics的钙离子动员;@在特应性 和无特应性的LCs,FcdtI的聚集迅速伴随着 72,78和95KDa的3种蛋白质的71}}氨瞍磷酸 化这种反应类似于B细胞,肥大细胞和嗜碱 性粒细胞的P72的激活,提示这些细胞的多 链免疫识别受体有着共同的激活途径;?在 FcERI聚集之前,用抗一CD45单抗交联FcER I.可I起反应性TCs的胞内钙离予动员减 少.这一发现表l1月蛋白酪氯醴磷酸酶c flFPase)在启动信号转导上起作用,并且提示 实际上受CD45II'Pase影响的PTKsrc家族可 能与P72激活有关.反应性和无应性I(s都有 蛋白酪氨酸磷酸化酶的事实高度提示,在聘动 1'72之后的反应t或者是在一个不相连的激洒 途径中,存在着一个阻断作用. 目前仍不清楚IgE一结合蛋白rEBP)是否影 u削受体的功能aBP是一种ff{质化细胞派生 的,可溶陛植物m凝素,他可调节Ics表而的 一 ]56 国外医学免疫学分册1996年第3朔 FearI结合lgE的能力.已经报道,BP能单独 引起鼠嗜碱性白血病细胞系RBI的不依赖抗 原的FceRI聚集Ics是否也有这种现象尚有 待研究.特别是趣的是,在特应性皮肤病灶内, Ics是反应性的,同时周围的角质化细胞合成 EBP也增加 二,TCs的功能 表皮T的主要功能与其他职业AICs 一 样:即抗原摄取,加工和提呈.抗原的捕获可 通过非特异性吸附,液相施饮作用也可通过特 异的,最有效的途径,即细胞表面受体的细胞摄 粒作用.与其他职业APCs相比,Ics的抗原提 呈有其独道之处.在正常的1Cs,FceRT的聚 集可导致其内在化.这种作用是通过Ics的细 胞膜内陷,自身折叠,形成被覆小凹,小囊和胞 内体而完成的它可将细胞外抗原转移到内吞 系统一溶酶体/前溶酶体,进行细胞内处理有证 据表明,[gE不仅能捕获抗原,而且从特应性皮 肤分离的Ics能利用lgE进行抗原提呈.显然 TCs利用FccRT和[gE进行抗原内在化早先 于抗原提呈. 另外,人表皮TCs还可分泌一种能抑制免 疫复合物同IeTR细胞结台的可溶性lgG受体 (sFeYR?)ca1.sFc'/R?可抑制Fc'/RI细胞对 免疫复台物的清除和内吞作用,而后者又能导 致抗原提呈效能的明显降低,从而抑制抗体和 T细胞应答. 肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的FcRI 的聚集可引起一系列生化反应,导致组织胺,花 生四烯酸代谢物和细胞因子的释放目前尚未 研究FearI诱导的Tcs介质的合成和释放.但 是,这些反应可能与钙离子动员有关,提示只有 反应性TC可被激发产生介质.固此,可以推 测,来自特应性皮肤的I.cs能【用FearI进行 抗原内在化,井由此产生能触发局部炎症反应 和/或使T细胞向特定表型(如T..1或T..2)分 化的细胞因子.而且,由于寄生虫可进入皮肤, ICs能利用Fc,RI一结合lgE来抵抗此类生物 体.进一步的研究将促进和扩大我们对不同于 肥大细胞和嗜碱性粒细胞的LCsFcERI功能 国外医学免疫学分册1996年第3期 的了解.最后,由于皮肤是最易接近的器官, Ics的RcERI可作为特应性皮肤病新疗法的 假定靶子. l7,,' k 参考文献 jTm且5eber.]mmu~logyToday,1994115(2):52~53 2RenzJAllerdinlmmu,1994,93(3);658,668 3AAsder.JImmunol,1'994 f152(i):201,2l2 088死亡因子 己口 首都医科大学微生枷教研室陈海伦编译陈哲生审闭首都医科大学微生枷教研室 陈海伦编译陈哲生审闭 A摘要Fas配体(FasI)是一个死亡因子,它扣它的受体Fas结合后,可诱导细胞发生 凋亡.在 小鼠体内编码Fas扣FasL的基因各自突变为Ipr扣gld后,由于知胞凋亡受阻,可 加速自身免疫 病的进展. 关键词细胞凋亡配体自身免疫藕f; …一—— 本文将对Pas和FasI的研究进展,以及 Fas系统在T细胞发育,自身反应性T细胞克 隆的删除,细胞毒性和CTI介导的自身免疫病 中的作用等内容进行简单介绍. 一 ,Fas和FasI的基本性状 Fas是1型跨膜蛋白,属于TNF/NG神 经生长因子)受体家族.小鼠编码Fas的基圈证 干第19号染色体.通过对小鼠组织的North— ern斑点杂交,发现FasmRNA可大量表达在 胸腺,肝脏,心脏,肺脏,肾脏和卵巢组织中,但 很少表达在其它组织. 表达人Fas的小鼠细胞系已经建立并可与 抗人Fas的抗体连接,诱导这些细胞侗亡.由此 推断,Fas具有将凋一信号传递到胞浆内的功 能,该信号传递途径是鞘磷脂一神经酰氨转换途 径(鞘磷脂途径),与TNF-a受体的信号传递途 径类似. FasI是l型跨膜蛋白,分子量约40KD. Fasl在N一末端无信号序列,但在分子中心有 一 个疏水氨基酸区.c末端位于胞膜外,其中约 150个氨基酸序列与TNF家族的膜外部分有 同源性.小鼠和人的Fasl的氨基酸序列有 76,9的同源性,但未发现种特异性.小鼠编码 FasL的基因位于第1号染色体. 表达在COS细胞表面的重组FasI可诱导 表达Fas的细胞拥亡.将小鼠CTI细胞系和大 鼠淋巴痛融合而产生的CTI杂交瘤细胞 (PC60一dlOS,dlOS)可表达FasI并杀死Fas 细胞而不杀死Fas一细胞.由此可见,FasI可和 Fas结合,并诱导该细胞侗亡,固此被称为死亡 因子. 二,Fas和Fas1的生理作用 1,T细胞的发育扣自身反应性T细胞克 隆的删瞬 Fas和FasI系统对T纠胞发育过程中的 凋亡有重要作用.任何淋巴细胞发育或死亡之 间的平衡失调.都会导致免疫应答过高或过低 的危险.Fas和FasL的正常表达和活化所介导 的凋亡,对胸腺内和外周淋巴器官中的自身反 应性T细胞克隆的删除至关重要.如果Fas和 FasL分别突变为lpr和gld,则可加速小鼠随 年龄增长而发生的自身免疫病.反之,若Fas和 Fas1的过度表达,则导致成熟的CTI细胞死 亡过多而发生免疫缺陷. 来源干骨髓的前T细胞移居胸腺并在胸 腺内发育成熟为单阳性CD4/CD8T细胞. 其中99的T细胞经历PCD而凋亡.那些不 能和自身MHC互相作用的T细胞在阳性选择 中通过凋亡而死,而那些能与自身肽和自身 MHC复合物起强烈反应的自身反应性T细 一 】57—