三例遗传性牙本质发育不全Ⅱ型家系病基因的定位研究

三例遗传性牙本质发育不全Ⅱ型家系病基因的定位研究 第四军医大学 博士学位论文三例遗传性牙本质发育不全?型家系致病基因的定位研究 姓名:刘嘉利 申请学位级别:博士 专业:口腔临床医学(内科学) 指导教师:史俊南孔祥银 2003.4.1 ,一竹,免夕, 猿链性声噍 秉承学校严谨的学风与优良的科学道德，本，声明所呈交的论文是我个,在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽莪所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他，已经发表或撰写过的研究成果，不包含本,或他,已申请学位或其他用途碇用过的成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了致谢。 申请学位论文与资料若肓不实之处，本，承担一切相关责任。 论文作吉签名:塑?堑,。, ,:,期:,,,主:』(～〔 保护知识产权声骧 本，完全了解第四军医大学有关保护知识产权的规定，即:研究生在校攻读学位期闻论文工作的知识产权单位疆第四军医大学。本八保证毕业离较后，发表论文或使用论文工作威果时詈各单位毋然为第四军医大学。学校有权保留送交论文的夏印件，允许论文被查阅和借闻;学校可以公布论文的全部或部分内容(保密内容除，,)，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。 论文作者签名:釜～盘至,一导师签各:箧坌缍日期:乙口,;(上 英文缩略语表缩略词 英文全名 中译名,,， ,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,;,, 遗传性牙本质发育不全,,,, ,,,;,,,,,,, 骨桥蛋白,,, ,,,, ,,,,,,,,,,,, 骨涎蛋白,,,, ,,,, ,,？),,,,,,,,; ,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,;,, 骨形成蛋白,,,,, ,,,,,, 牙本质涎磷蛋白,,,, ,,,,,, ,,,,,, ,,,,,,, , 牙本质基质蛋白,,,, ,,,,,, ,,,,,,,,,,,, 牙本质涎蛋白,,, ,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,, 牙本质磷蛋白,,,, ,,,,,, ,,,,,;,,,,,,, ,,,,,,,,,,;,,,,,,,, 细胞外基质糖磷蛋白,,,,,,,,,, ,,,,,,,, ,, ,,,, ,,,;, ,,,,,,, ,,,,,,, 热休克蛋白,,样蛋白,，,(,) ,,,,,,; 丙氨酸,,,(,) ,,,,,,,, 精氨酸,,, ,,;,,,,, ,,,,,,;,,, ;,,,,,,,,, 细菌人工染色体,, ,,,, ,,,, 碱基对;, ,,,,,,,,,,, 厘摩,,,(,) ,,,,,,,, 半胱氨酸,,, ,,,,,,, ,,？,,,;, ,,, 表达序列标签,,, ,,,,,, ,,,, ,,,, 基因组数据库,，,, ,,,, ,,,,,,, ,,,,, 开放读框,,,, ,,,,,;,,,,,,,, ,,, ,,,;,,,,,,,,,,, 聚丙烯酰胺凝胶电泳,,, ,,,,,,,,,, ;,,,, ,,,;,,,, 聚合酶链式反应,,，, ,,,,,,;,,,, ,,,,,,,, ,,,,,, ,,,,,,,,,,,, 限制性片段长度多态性,,, ,,,,,, ,,;,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,, 单核苷酸多态性 第四军医大学博士学位论文,,,, ,,,,,, ,,,,,, ;,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,, 单链构象多态,,, ,,,,, ,,,,,, ,,,,,, 短串联重复序列,,, ,,？,,,;, ,,,,,, ,,,, 序列标记位点,,,(,) ,,,,,,,,,, 色氨酸,,,(,) ,,,,, 缬氨酸,,, ,,,,, ,,(,,,,;,,, ;,,,,,,,,, 酵母人工染色体 ,————一 至 婴兰墨盔堂塑主堂丝丝壅 三例遗传性牙本质发育不全，，型家系 致病基因的定位研究 博士研究生: 刘嘉利 导 师: 史俊南教授 孔祥银研究员 摘 要 遗传性牙本质发育不全(,,,,,,,,,,,,,, ,,,;,,,;,, ,,，)是一种常染色体显性遗传病，发病率为,,,,,,，临床上将其分为三型，，型，,,，—，，又名牙本质生成不全，患者除牙本质生成不全外，常伴有成骨发育不全的症状，其病因为广泛的，型胶原基因突变。?型，,,，一?，又名遗传性乳光牙本质(,,,,,,,,,, ,,,,,,;,,, ,,,,,,)，外显率近,,,,，其病因与牙本质的矿化不良有关。,型，,,，,,，，，，又名白兰地型牙本质生成不全(,,,,,,,,,,;,,, ,,,,,,;;,,，,,,,,,,,,, ,,,,)或称为隔离群遗传性乳光牙本质(,,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,;,,, ,,,,,,)，为孤立发生于美国马晕兰州华盛顿,,的,个隔离民族群中特殊的遗传性乳光牙本质，该病由,,,,,, ,,,,年最初报道，国内未见报道。 ,,,,年我国学者成功克隆了,,，,,，，的致病基因(,,,基因。在上海中国科学院孔祥银研究组收集的,个,,，(，，家系中有,个在,,,基因找到了突变，但来自岳阳、宁南、大连的,个家系在,,,基因并未找到与表型相符的突变。因此我们对这三个家系分别选取了,？,,区域的高杂合度,,,,微卫星标记进行连锁分析，以了解,,，—，，在我国患者中的基因定位情况。同时还对,？,,区域的候选基因进行了,,,和,,,测序，为进一步寻找致病基因奠定基础( 第四军医大学博,学位论文,遗传性牙本质发育不全，，型三例家系致病基因的连锁分析 我们对大连家系选取,？,,区域的,个高杂合度,,,,微卫星标记、岳阳家系选取,个高杂合度,,,,微卫星标记、四川宁南县家系选取,个高杂合度,,,,微卫星标记进行连锁分析。 结果显示岳阳家系在位点,,,,,,、,,,,,,,、,,,,、,,,,,,,值均大于,，提示支持连锁。而在位点,,,,，,,,(,，因此我们进行了多点连锁分析，提示该区域与,,，—，，的致病基因相连锁。单体型分析结果显示该家系致病基因在,,,,,,、,,,,,,,、,,,,、,,,,,,,多态位点均发生了交换。尤其是第,代,,号个体，第,代,,号个体在,,,,发生交换，这与,,,,年报道的,,，—，，致病基因定位,,,基因不相符，推测,,，(，，可能具有异质性，但仅为推测。进一步的证实还需遗传距离更小的的高度多态,,,,微卫星标记进行深入分析。 宁南家系两点连锁分析结果显示在位点,,,,、,,,,、,,,,、,,,,,,,值均大于,，提示支持连锁。其多点分析结果显示,,,最大值在位点,,,,与,,,,位点之间。单体型分析结果显示在,,,,,,、,,,,,,,、,,,,、,,,,、,,,,,,,多态位点均发生了交换。因此,,，,，，致病基因范围被界定在,,,,,,,与,,,,位点之间。与国外报道相似。 在大连的家系两点连锁分析结果表明在位点，,,,,,,、,,,,、,,,,和,,,,,,,，,值由,至,(,变化时,,,值均为负值，无法运用,，，,,,,,,,,,,,,,,(,,和,,,，,,，, ,(,,软件在该区域构建有序的单体型图，提示该家系可能与,？,,区域不连锁。但由于该家系样本信息含量较小，因此还需要积累更多的家系资料并做进一步连锁分析。 ,,，—，，致病基因的定位是定位克隆的首要步骤。接下来还需对岳阳家系和宁南家系连锁区的位置 性和功能性基因进行筛选。以期最终揭示这两个家系的致病基因。 , 第四军医大学博士学位论文,候选基因筛选 在第一部分实验确定的连锁范围内按遗传距离依次排列着一簇与骨一牙矿化发育密切相关的多个功能性兼位置性候选基因，依次为:,,,, (,,,, ,,,,,,,,,,,,; ,,,,,,, ,)，,,,,(,,,,,, ,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,)，,,,,(,,,,,, ,,,,,, ,,,,,,, ,)，,,,(,,,, ,,,,,,,,,,,, ，，)，,,,, (,,,,,,,,,,,，,,,)等;另外还有多个位置性候选基因;如,,,,,(,,;,,,,,,, ,,,,,,,,,,, ,,,,,, ,,,,,, ,,,,,, ,,,,, ,)，,,,,,(,,,;,，,,,,,)，,,,,,,,,,,(,,,,,,, ,, ,,,, ,,,;, ,,,,,,, ,,,,,,,)等。 为寻找岳阳、宁南家系的,,，(,，致病基因，避免漏检，本研究对以上候选基因均进行了,,,测序检测，选取,,,,启动子及,,,基因、,,,,和,,,基因进行报道。 ,,,,基因启动子、,,,基因编码区及其临近内含子序列分段,,,和,,,测序检测结果显示:,,,基因编码区、,,,,基因启动子内未找到任何基因变化。同时课题组的其它人员对,,,基因也进行了分段测序，结果也未发现符合表型的基因突变。这与,,,,年我国学者报道的,,，(,的致病基因(,,,不相符。提示,,，,，，的致病基因可能具有遗传异质性。但在,,,,基因其他区域是否含有符合表型的基因突变，还有待于进一步的研究。 ,,,,和,,,基因的编码区及其临近内含子序列分段,,,和,,,测序检测结果显示:在,,,,基因发现;(,,,,,,,的碱基变化，此变化导致,,,,出现,,,,,的氨基酸变化:在,,,基因发现;(,,,,,,的碱基变化，该变化导致,,,出现,,,,,的氨基酸变化。但这两种变化在家系内与表型不存在一一对应关系。由此排除了,,,,、,,,为两个,,，(，，型家系致病基因的可能。关键词:遗传性牙本质发育不全?型突变 定位克隆 连锁分析 基因 第四军医大学博士学位论文 ,,,,,,, ,, ,,,,,,,,,; ,,,, ,, ,,,,, ,,，,，， ,,,,,,,, ,,(, ,,,,,,,,:,,, ,,,,, ,、，,,,, : ,,,, ,,,,,, ,,,, ,,,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,;,(,;,,,, ,,,,,,,,,,,,,， ,,, ,,,,,, ,,,,,,,, ,,,,,,,,,,，,,’,, ,(,(,,,,,，,,,,,, ,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,;,, ,,,, ,, ,,, ,,,,,,,,, ,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,, ,,,, ,,,,,, ,,, ,,, ,,;,,,,;, ,, ,,,,,,,,,,,,, ,:,(,,, ,,,, ,,,,,,(，,,,, ;,,,,,,,,, ,,,, ,,,,, ,,,,,,,,,:,,,, , ,,,,?,,, ,,,, ,，(,,， ,,,, ， ,,,,,,;,,,,, ,,,, ,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,;,, ,,,,,,,, ,,,, ,,,,,,,,, ,, ,,,，,,(,,，,，，(,,,, ,,,,, ,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,;,,, ,,,,,,，,, ,,螅铮悖椋幔簦澹?,,,, ,,,,,,,,,,,,,, , ,,,,;, ,,,, , ,,,, ,,,,， ,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,, ,,,,(,,，,，，，,, ,,,,, ,, , ,,,,,,,, ,,,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,,,, ,, ,,,‘’,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,”( ,,,, ,,,,,,,, ,, ,, ,,,;,,,,, ,,,,,,,,, ,, ,,, ,,,, ,, ,,,,, ,,, ,,,,, ,,,,,,, ,,，,，， ,,,,,,,, ,,,, ;,,,,;,,, ,, ,,,,，,,,,,,,，,,,,, ,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,, ,,,, ,, ,,,,,,,, ,, ,,,(，, ,,,, ,,,,,，,,,,,, ,,,,,,,,,,;,,,,, ,, ,？,, ,,,, ,,,,,,,, ,,, ,,,,,,, ,,,,,,,, ,, ,,, ,,,,, ,,，—，，,,,,,,,,，,, ,,, ,,,,, ,,,,，;,,,,,, ;,,,,,,,, ,,,,, ,,,, ,;,,,,,, ,,,,, ,,, ,,？,,,;,,,( ,(,,,,,,, ,,,,, , ,,,,, ,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,, ，,,,,,,,,, ,,,,?,,,,,,,, ,,, ,,,,, ,,,,,,, ,,,,,,,, ,,, ,,，,，， ,,,,,, ,,,, ,,,,,,, ,,,,, ,,, ,,,,,, ,,,,,,,,,,; ,,,，’, ,, ,？ ,,,, ,,,,,,， ,——(一 蔓婴兰墨查兰,,轴礤酬,, ,,,岫, 塑:～堂垡望苎,,,,,,,，,,,, ,,, ,,,,,,,(,,, ,;,,,,,)(,,,,,,,,,, ,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,,, ,, ,,,,,,, ,,,, ,,,, ,,,,,,,, ,,, ,,, ,;,,, ,,,,,, ,,,,, ,, ,,,,,,,,, , ,, ,,, ,,,,, ,,,,,,,,(,,;,,,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,, ,, ,,,,,,，,,,,,,,，,,,, ,,, ,,,,,,, ,,,,,, ,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,(,,,,;,,,,,’,;,,,,,,,—,,,, ,, ,,,, ,,, ,,,,,,,, ,, ,,,,,, ,,,,,,, ，,:,, ,,,,:,,，,,,;, ,,,,,,,,, , ,,,,,,,,, ,,;,,,,, ,, ,,，—，， ,,,, ,,,, ,,,, ,,,,,,,,,, ,,,, ,,,, ,, ,,,,(,,胁,’,,, ;,,,,,, ,,,, ,,,;,,,,,,,，,,,,,,,,,,,,,,,,; ,,,,, ,,,, ,,,;,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,,, ,, ,,,,,, ,,, ,,,,,,,,,,,,,,,( ,,, ,,,,, ,,,,,,, ,,,,,,,, ,, ,,，?，， ,,,,,, ,,,, ,,,,,,, ,,,,, ,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,; ,,,,, ,, ,？,, ,,,,,,,,, ,,, ,,,,,,, ,,,,,,,,，,,,,，,,,, ,,, ,,,,,,,(,,, ,;,,,,,)(，, ,,,,,,,,,, ,,,,,,,,，,,,,,,,,,, ,,, ,;,,, ,,, ,,,,,,,, ,,,,,,, ,,,, ,,, ,,,,(,,;,,,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,, ,, ,,,,,,，,,, ,,,,，,,,, ,,, ,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,(,,,,,,,,, ,,, ,,;,, ,,, ,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,, ,,, ,,,,(,,,, ,,;,, ,,, ,,,,,,, ,, ,,,,,,,, ,,,, ,,,,,,( ,,, ,,,,, ,,,,,,, ,,,,,,,, ,, ,,，—，， ,,,,,, ,,,, ,,,,,, ,,,,, ,,,,,,曲,, ,,,,,,,,,,; ,,,,, ,, ,？,, ;,,,, ,,, ,,,,,,,,, ,,, ,,,,,,, ,,,,,,,,,,，,,,,，,,,, ,, ,,,,,,,，,,, ,,, ,,, ,;,,,, ,, ,,,,, ,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,,, ,,,, , ,,,,,, ,,,, , ,, ,(,(,,, ,,,,,,, ,, ,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,, ,, ,,,, ,,;,, ,,,, ,,,,,,,,, ,, ,,,,,,, ,,,, ,？,, ,, ,,,, ,,,, ,,,,,,,,,, ,,,,, ,,,,,,,，,,(,,,,, ,,, ,,,, ,,,,,,,, ,,, ,,,,,, ,,, ,,,,,,,,,,,,,,,(,(,,,,,,,, ,;,,,,,,, ,,,,，一?;,,,,,,,, ,,,,, ，, ,,, ;,,,,;,, ,,,,,,，,,,,, ,,,,,,,,,, ,, ,,,,, ,, ,,,,,,,,,, , ,, ,,,,?,,,,, ,,,,,,, ,,,,,,,;, ,,,,,, ,,,, ,,,,,,,,,,,;,,,,,,,,, ,,,, , 第四军医大学博,:学位论文,,,,,,,,,,,,; ,,,,,,,,(,,,,)，,,,,,, ,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,(,,,,)，,,,,,,,,,,,, ,,,,,,, ,(,,,,)，,,,, ,,,,,,,,,,,, ，，(,,,)，,,,,,, ,,,,,;,,,,,,,,,,,,,,,,,;,,,,,,,(,,,,)，,,, ,,,,,,,,,,,(,,,;,,,,,,,,,,,,,,,,,,,口驴，);,,,,,,,,,,,，,,,,, ,,, ,,,, ,,;,, ;,,,,,,,, ,,,,, ,,;,躯,,,,,(,,;,;,,,,, ,,,,,,,,,,, ,,,,,, ,,,,,, ,—,,,, ,,,,, ,)，,,,,,(,,,;,,,,,, ,)，,,,,,,,,,,(,,,,,,, ,, ,,,, ,,,;, ,,,,,,, ,,,,,,,),,;( ,, ,;,,,, ,,, ,,，—，， ,,,,，,, ,,？,,,;,, ,,, ,, ,,, ,,,,, ,,,,,,,,,(,,, ,, ,,,,,, ,,, ,;,,,,,,, ,,,,,,, ,, ,,,, ,,,,,,,,，,,,、,,,, ,,,,,,: ,, ,,,,,,,, ,,,、,,,,,,,,, ,, ,,, ;,,,,, ,,？,,,;, ,,, ,,,,,,,,,,,,(,,,,,,,, ,,,,, ,,, ,,,,,,,, ,,,,,,, ,, ,;,,,,,,, ,,,,, ,,,,,,(,,,,,,,,,,,;, ,,,,,,, ,,, ,,,,,,, ,,, ,,,, ,, ,,,, ,,,,,,,,, , ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,( ,;,,,,,,, ,, ,,,, ,,,,,,,, , ;(,,,,,,, ,,,,,,,,,,(, ,,, ,,,,,,,,,,,,,,,,;,, ,, ,,,,, ,;,, ,,,,,,,,,,,, ,, ,,,,，;, ;(,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,, ,, ,,, ,,, ,,,,,,,, ,, , ,,,,,,,,,,,, ,, ,,,,,(,, ;,,,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,, ,,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,, ,, ,,,,, ,,, ,,,,,,,,,,(,,,,,,,,,,,,, ,,, ,,, ,,,, ,,;,,,,, ,, ,,, ,,,,,,,,,; ,,,,(,,, ,,,,,:,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,;,, ,,,, ，， ,,,,,,,, ,,,,,,,,,, ;,,,,,, ,,,,,,, ,,,,,,,, ,,,, 基 前 言 随着遗传性疾病以及与遗传因素密切相关的人类疾病在发病中所占的比例日益突出，医学遗传学的研究已经成为现代医学中极为重要的方面。 遗传性牙本质发育不全(,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,，,,，)是一种常染色体显性遗传病，发病率为,,,,,,，临床上将其分为三型，，型，,,，—，，又名牙本质生成不全，患者除牙本质生成不全外，常伴有成骨发育不全的症状，其病因为广泛的，型胶原基因突变。?型，,,，,,，，，又名遗传性乳光牙本质(,,,,,,,,,, ,,,,,,;,,, ,,,,,,)，外显率近,,,,，其病因与牙本质的矿化不良有关。?型，,,，,,，，，，又名白兰地型牙本质生成不 ,,,,,,,,,, ,,,;,,;;,,，,,,,,,,,,全(,,,, , ,,,,)或称为隔离群遗传性乳光牙本质(,,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,;,,, ,,,,,,)，为孤立发生于美国马里兰州华盛顿,,的,个隔离民族群中特殊的遗传性乳光牙本质，该病由,,,,,, ,,,,年最初报道，国内未见报道。 遗传性牙本质发育不全的致病基因的克隆，将有助于研究其结构和功能，以及遗传分子病理，为其用于基因诊断和基因治疗奠定基础。,,,,年我国学者成功克隆了,,，一?的致病基因,,,,基因。在由上海中国科学院孔祥银研究组收集的,个,,，,，，家系中有,个在,,,基因找到了突变，但来自岳阳、宁南、大连的,个家系在,,,基因并未找到与表型相符的突变。因此我们对这三个家系分别选取了,？,,区域的高杂合度,,,,微卫星标记进行连锁分析，以了解,,，—，，在我国患者中的基因定位情况。同时还对,？,,区域的候选基因进行了,,,和,,,测序，为进一步寻找致病基因奠定基础。寻找牙本质发育不全的致病基因，研究其基因产物的功能以及它与蛋白分子的相互作用，将有助于阐明牙本质发育的正常机制。 , 文献回顾 一，遗传瘸概况 (一)遗传瘸的特秘, 久藩健藤决定予入夔遗传貔震秘其溺溺生活环壤相互终羯豹乎簿。遗传物质的改变或环境因素均可导致这种平衡的破坏而产擞疾病。因遗传物质的改变两产耋奠盼疾瘸称秀遗传瘸，这毽裁基遗传瘸黪基本特缝。当然，这并不是说环境因素在疾病发生的过程中不起什么,乍用，相反，一燎遗传病的发病程不同稔度上，需要环境因素的作用。依据疾瘸发生中遗传因素謦曩环境翻素所越作用的大小，可以把遗传病归为以下几类。 ,遗传因素决定发病，看不到特定环境因素的作用，这类疾病看来 议誓完全出遗传因素决定发痰，铡搬速黉性牙龈纤维瘪滚、牙零 质，土成不全,,,,型、成骨不众症、甲型血友病和染色体病等。 ,基本楚宙逶传蠢素决定发疯，毽嚣垮境孛,定熬诱潮芎能发痍， 例如苯丙酮屎症的发病 除纯合隐性的基因型(,,)外，还要摄入 高苯丙胺酸食物方黥诱发本瘸。蚕黢病的发病除致瘸基因繇教斡 ,,,,缺陷外，还要摄入某贱药物或黉豆才能诱发溶皿性贫肌。 ,遗传因素和环境因索对发瘸都有俸用，其中遗传因索所起的作用 匏大小称力遗传搴。例如哮喘的遗传率为,,,，环境因素只起,, ,的作用;消化性溃疡的遗传率为,,,,,,，环境因素所起的作 躅较大，约鑫,,,,,,。 ,基本上是环境因素决定发病而与遗传因素无关，例如，某贱烈性 传染病、舞伤等。上述,、,、,三荧疾瘸郝骞一定豹逮簧蒸穑， 都属于遗传病。由于研究的曰益深入，以前认为愚与遗传因素无 关的疾病也被发现受遗传戳索的隶,终。铡懿，己发现控裁辩脊髓 灰旗炎病毒敏感性的基因定位子,,？,,:,～,,,,,(,处有,,,,,,, ，, 第,,,,军医人学博士学位论文 基因的人易患慢性活动性肝炎;控制铅中毒敏感性的基因定位于 ,？,,。因此，广义的遗传病为涵盖一切遗传因素的影响不为零的 疾病，包括通常的单基因病、多基因病、染色体病以及存在遗传 易感性的感染性疾病和一些神经、精神疾病。 (二)遗传病的遗传异质性(,,,,,,,,,,,,,) 遗传异质性(,,,,,,,,,,,,,)是指表现型,致的个体或同种疾病临床表现相同，但可能具不同的基因型，即导致疾病的基因不同，称为遗传异质性。 (三)遗传病的类型 依据遗传物质改变的不同，可将遗传瘸分为以下几类: ,单基因病 人类的体细胞中染色体是成对的，其上的基因也是成对的。如果 一种遗传病的发病涉及一对基因，这个基因就称为主基因(,,,,, ,,,,)，它所导致的病就称为单基因病。包括常染色体显性遗传病、 常染色体隐性遗传病、,连锁显性遗传病、,连 砸糯 ??连锁遗传病、线粒体病。 ,多基因病 一些常见的疾病和畸形，有复杂的病因，既涉及到遗传基础，又 需要环境因素的作用才发病，所以也称为多基因病(,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,，,,)。其遗传基础不是一对基因，而是涉及到许多对基 因，这些基因称为微效基因(,,,,, ,,,,)。近年的研究表明，多 基因病中也有主基因的参与。 ,染色体病 人的体细胞中有,,对染色体，这些染色体上共有,,，,,, ,,,， ,,,对基因，每条染色体上都载有基因。染色体数目或结构的改变 所致的疾病称为染色体病。由于染色体病涉及许多基因，所以常—— 笙婴兰曼盔兰堡土兰垡堡壅 表现为复杂的综合征(,,,,,,,,)。 ,体细胞遗传病 体细胞中遗传物质改变所致的疾病，称为体细胞遗传病。因为它 是体细胞中遗传物质的改变，所以一般并不向后代传递。各种肿 瘤的发病过程中都涉及到特定组织中的染色体和癌基因或抑癌基 因的变化，所以是体细胞遗传病。一些先天畸形也属于体细胞遗 传病。 ,基因组印迹 基因组印迹是新发现的遗传现象，它不同于经典孟德尔遗传，其 遗传特征是一些来自双亲同源染色体或等位基因在功能上存在差 异，即控制某一性状或疾病的基因可能因不同的亲源传递而有不 同的表型。目前，关于基因组印迹的机理，许多学者认为可能与 ,,,中甲基化有关。 (四)基因突变 突变(,,,,,,,,)是指遗传物质发生的可遗传的变异。任何遗传病，都可归结为广义的突变导致。广义的突变可以分两类:?染色体畸变(;,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,)即染色体数目和结构的改变:?基因突变(,,,, ,,,,,,,,)。 狭义的突变，即一般所指的突变仅指基因突变。基因突变是指基因的核苷酸、核苷酸顺序或数目发生改变。仅涉及,,,分子中单个碱基改变者称点突变(,,,,, ,,,,,,,,)。 涉及多个碱基的还有缺失、重复和插入突变形式。,(突变的种类 (,)编码区碱基替换 一个碱基被另一碱基取代而造成的突变称为碱基置换突变，为,,, 分子中单个碱基的改变，即点突变。凡是一个嘌呤被另,个嘌岭所—— 笙些兰堕查兰堕主堂垡堡苎 取代，或者一个嘧啶被另一个嘧啶所取代的置换称为转换 (,,,,,,,,,,);一个嘌呤被另一个嘧啶所取代或一个嘧啶被另一个 嘌呤所替代的置换称为颠换(,,,,,,,,,,,,)。由此可产生,种不同 的转换和,种不同的颠换。但自然界的突变，转换多于颠换。碱基 置换会导致蛋白一级结构氨基酸组成的改变而影响蛋白质酶生物的 功能。(,)碱基的插入、缺失 插入(,,,,,,,,,)是指在,,,编码顺序中插入了一个或几个碱基对， 从而使插入点下游的,,,编码全部改变，结果在翻译水平上引 起多肽链的氨基酸顺序和种类的改变;缺失(,,,,,,,,)是指在,,, 编码序列中丢失了一个或几个碱基对，这也将引起缺失点下游的,,, 编码框架全部发生改变。(,)影响,,,,剪切突变 真核生物的结构的基因中具有可表达活性的外显子，也含有无表达 活性的内含子，但内含子序列是不翻译的，越来越多的实验证明有 许多基因中的内含子参与基因表达调控，在转录时，外显子及内含 子均转录形成前体,,,。前体,,,在细胞核中,,,,,进行剪接作用， 首先在核酸内切酶作用下剪切掉内含子;然后在连接酶作用下，将 外显子.