自身免疫性与继发性肺泡蛋白沉积症(PAP)HRCT表现对比研究

自身免疫性与继发性肺泡蛋白沉积症(PAP)HRCT现对比研究 自身免疫性与继发性肺泡蛋白沉积症(PAP)HRCT表现对比研究 Haruguki I , Bruce C et al 背景:依照血清粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)自身抗体的有无，获得性肺泡蛋白沉积症被分为自身免疫性或继发性肺泡蛋白沉积症，大多数患者都用高分辨率CT (HRCT)扫描以便为临床医生提供弥散性肺疾病的鉴别诊断。但迄今为止，HRCT扫描表现并没有为临床医生提供有益的信息鉴别诊断继发性或自身免疫性肺泡蛋白沉积症。本研究的目的就是体现自身免疫性及继发性肺泡蛋白沉积症的HRCT特点。 :42例患者HRCT扫描影像被集中收集并以盲法评分(自身免疫性及继发性肺泡蛋白沉积症患者各21例)。 结果:磨玻璃样影是两型肺泡蛋白沉积症的主要影像学表现。在继发性肺泡蛋白沉积症中，磨玻璃样影显示为典型的弥漫斑片状影(占62%)，而在自身免疫性肺泡蛋白沉积症中，其显示为斑片地图状影(占71%,P，0.005)。在自身免疫性肺泡蛋白沉积症中，所谓”铺路石”征和““胸膜凹陷”征”征常见(均占71%);而在继发性肺泡蛋白沉积症中少见(分别占14%和33%)。在继发性肺泡蛋白沉积症组，磨玻璃样影平均分布在肺野内，而在自身免疫性肺泡蛋白沉积症中，其主要分布在下肺野(P，0.05)。 结论:自身免疫性肺泡蛋白沉积症的典型HRCT表现为斑片地图状磨玻璃样影，“铺路石”征和”胸膜凹陷”征及以下肺野为主 的特点，在继发性肺泡蛋白沉积症中，这些表现少见。 缩写:GGO: ground-glass opacity 磨玻璃样影;GM-CSF: granulocyte macrophage colony-stimulating factor 粒-巨噬细胞集落刺激因子;HRCT: high–resolution CT 高分辨率CT;P(A-a)O2:alveolar-arterial oxygen pressure difference 肺泡-动脉氧分压差;PAP: pulmonary alveolar proteinosis; 肺泡蛋白沉积症是一种主要侵袭肺部的少见综合症，以肺泡表面活性脂和蛋白沉着在肺泡和终末气道为特点。在1999年，我们在特异性肺泡蛋白沉积症患者身上发现高水平的粒-巨噬细胞集落刺激因子自身抗体，这些自身抗体减弱了粒-巨噬细胞集落刺激因子在机体内的生物活性，并且现在普遍认为其介入了肺泡蛋白沉积症临床表现，基于粒-巨噬细胞集落刺激因子自身抗体血清学检查对该型肺泡蛋白沉积症的鉴别有很好的敏感性和特异性，肺自身免疫性泡蛋白沉积症这个术语被提出。 继发性肺泡蛋白沉积症是随某种基础疾病而产生的结果。在2002年，某个医学文献针对1957~1999年间确诊的85例继发性肺泡蛋白沉积症和410例自身免疫性肺泡蛋白沉积症的全面回顾。继发性肺泡蛋白沉积症最常见的基础疾病是血液学疾病，这类疾病包括急性髓系白血病、脊髓发育不良综合症、慢性髓系白血病，其显示肺泡巨噬细胞在数量和功能上的缺陷可能是发生继发性肺泡蛋白沉积症的基础，而此假说为某已证实的少量独立病例所支持。肺泡蛋白沉积症的诊断基于肺活检组织病理学特征或 肺泡灌洗液中细胞学特点，如特征性泡沫巨细胞的出现;考虑到许多继发性肺泡蛋白沉积症患者病情很重，诊断上可能不易把握，而用侵袭性检查定性诊断有时也存在问题，即使侵袭性诊断过程可行，如果基于HRCT扫描表现而可以改进临床前期怀疑为继发性肺泡蛋白沉积症的诊断水平，那这就更具有操作性及更加合理。 肺泡蛋白沉积症的HRCT扫描表现的前期研究已经进行过，因为没有考虑到粒-巨噬细胞集落刺激因子自身抗体的水平或是在其发现前没有报道，所以，没有研究者描述自身免疫性肺泡蛋白沉积症及继发性肺泡蛋白沉积症之间的区别。我们分别评价21例自身免疫性肺泡蛋白沉积症和继发性肺泡蛋白沉积症患者的HRCT扫描表现，分别将其典型特征分类，并确定它们间的区别。 材料和方法 患者:在日本，从2001年5月到2008年3月，有21例自身免疫性肺泡蛋白沉积症和21例继发性肺泡蛋白沉积症患者加入到这个研究中。通过卫生、劳动和保障部编写的流行病学指南所确诊的病例，我们获得了所有治疗过这些病例医生的同意，而且，采用临床资料不说明的方式处理。该回顾性研究得到KYORIN大学伦理委员会的同意(日本东京三鹰)。每选择一位继发性肺泡蛋白沉积症患者加入，相应的，有一位近两月内登记的自身免疫性肺泡蛋白沉积症患者信息从信息库中被选出，其性别比和平均肺泡-动脉氧分压差在两型肺泡蛋白沉积症中并无不同。 诊断:肺泡蛋白沉积症的诊断是基于开胸肺活检或经支气管肺活检或肺泡灌洗液典型细胞学的牛奶样标本的组织病理学表现。继发性肺泡蛋白沉积症被定义为具有相关基础疾病并血清粒-巨噬细胞集落刺激因子自身抗体检查证实为阴性结果的肺泡蛋白沉积症。 HRCT扫描表现的评价:在一个月内登记的所有肺泡蛋白沉积症患者都经HRCT扫描，两组患者的年龄、性别和肺泡-动脉氧分压差如表一所示。 两位对临床、实验室和肺功能检查结果以及该患者是否有自身免疫性肺泡蛋白沉积症或继发性肺泡蛋白沉积症都不知情的放射学家评价HRCT扫描表现。每个HRCT扫描表现以有无磨玻璃样影、实变、叶间隔增厚、蜂窝状影、透亮度减低区、“胸膜凹陷”征或“铺路石”征为评价，且每种HRCT扫描表现依照磨玻璃样影特点被分为斑片地图样型、弥漫性、混合型，观察者分别将这些结果装进数据表。进行评价后，如观察者对某些HRCT扫描表现评价有分歧的，结果被重新讨论并达成共识。 HRCT扫描表现分型:磨玻璃样影被定义为可见支气管和血管的淡薄高密度影;实变为支气管壁和血管模糊的高密度影;叶间隔增厚为清晰可见叶间隙线;蜂窝状影为厚壁囊状区聚集;透亮度减低区CT上肺密度低于正常肺野。 磨玻璃样影评价:磨玻璃样影被评价为一种表现型和”胸膜凹陷”征和”铺路石”征并存。磨玻璃样影的表现分为斑片地图样型， 及磨玻璃样影的明显标志区为地图样分布(如图1A);弥散型，均匀分布的分界不清片状影;混合型及为两型的混合。“胸膜凹陷”征为磨玻璃样影的凹陷出现在胸壁胸膜下，“铺路石”征为磨玻璃样影上叠加的光滑的线状影，成网状结构。 磨玻璃样影分布区以两肺野上、中、下部六个区域来评价。上部为气管叉水平以上肺野，下部为下肺静脉水平以下肺野，中部为上下部之间。每一部分累及区域的比例按前述的方法评价。简单的说，其具体的评分规定如下:0分，无阴影;1分，阴影面积，5%;2分，阴影面积，5%~24%;3分，阴影面积，25%~49%;4分，阴影面积，50%~74%;5分，阴影面积达75%以上。 血清标记物在日本新泻大学生物科学医学研究中心集中检测，商品名为ED046用于检测KL-6水平，单克隆抗体放射免疫法检测血清癌胚抗原水平，酶联免疫吸附法检测粒-巨噬细胞集落刺激因子自身抗体浓度，如以前的报道。 统计学分析 正态分布性数字数据用Kolmogorov-Smirnov检验评价，等方差性数字数据以莱文中位数检验，参数数据用等比中位数显示，非参数数据以中位数显示，分类数据依情而定，既可用总数的百分比，也可用数字表示，对两组参数数字数据的统计学对比，如果是方差假设为真，以Student t 检验，如果假设为假，用分散Waite 检验。非参数数据以威尔符号秩次检验对比，分类数据的对比用2X检验或Fisher 确切检验，用Spearman等级相关系数检验所有 数据并获得相关系数，评定者间一致性 以K统计量评价:差，K=0~0.20;尚可，K=0.21~0.4;中等，K=0.41~0.60;好，K=0.61~0.80;优，K=0.81~1.00。所有检验均有两方面结果，P，0.05被认为有统计学意义，所有数据用统计软件包分析。 结果 该研究总共有42个患者参与，其特征和人员特点如表1所示。自身免疫性肺泡蛋白沉积症和继发性肺泡蛋白沉积症两组的年龄和性别相近。尽管登记两组的肺泡-动脉氧分压差相近，但继发性肺泡蛋白沉积症较自身免疫性肺泡蛋白沉积症劳力性呼吸困难较少;另一方面，在继发性肺泡蛋白沉积症中，有6个患者观察到有发热症状，而自身免疫性肺泡蛋白沉积症却没有;针对粒-巨噬细胞集落刺激因子自身抗体的出现，血清标记物在两组肺泡蛋白沉积症中没有区别;继发性肺泡蛋白沉积症基础疾病是多样的，如表2所示;血液疾病是其主要基础疾病，在76%患者中出现;在所有症状中脊髓发育不良综合症是最常见的疾病(占57%);有两例堪萨斯分枝杆菌在颈淋巴结活检中被诊出，但其在肺泡灌洗液和痰培养中均为阴性，而其它病例，在诊断中两种肺泡蛋白沉积症在肺泡灌洗液、痰、组织培养中均未见任何细菌。 自身免疫性肺泡蛋白沉积症和继发性肺泡蛋白沉积症的HRCT扫描表现包括:磨玻璃样影、实变、叶间隔增厚、透亮度减低区。蜂窝状影在任何病例中均未发现。如表3所示，在所有病例中均可在双侧发现磨玻璃样影，尽管实变在所有患者的两肺中亦常 见，但因为其具有极差的评定者间一致性，我们不能据此推论这种表现有发生。实变有小结节表现(大多数，5mm)，这在两种肺泡蛋白沉积症均为典型表现，但许多有支气管像的大面积实变也可见到。在两例感染堪萨斯分枝杆菌的患者中，有结节的实变以磨玻璃样影表现分布，这和其他继发性肺泡蛋白沉积症患者的HRCT扫描表现并没有不同之处，叶间隔增厚在两组肺泡蛋白沉积症患者中均可见到(其分别占19%和24%)，透亮度减低区在两组病例中亦可见，其分别是4例(19%)和6例(29%)。 磨玻璃样影的表现在两组中是有区别的，斑片地图样型在自身免疫性肺泡蛋白沉积症中常见，有15例(占71%)，而在继发性肺泡蛋白沉积症中少见(仅占24%，P，0.005);相反，弥散型主要见于继发性肺泡蛋白沉积症(占62%，P，0.01)。 磨玻璃样影的”胸膜凹陷”征在71%的自身免疫性肺泡蛋白沉积症患者中发现，然而，其也见于少数继发性肺泡蛋白沉积症患者(33%，P，0.001)。 为评价纵轴分布，磨玻璃样影累及面积的比例在上、中、下肺野中采用公开示分法相比较。在继发性肺泡蛋白沉积症中，公开评分数在所有肺野中是平均的，如图3所示。自身免疫性肺泡蛋白沉积症平均分数上肺野(右、左肺野各自为2.8和2.9)小于下肺野(右、左肺野各自为3.8和3.7，p<0.05),公开分数左右肺并无区别，全肺平均分数在两组肺泡蛋白沉积症中亦无区别(各自为19.9?6.5和20.5?6.5，P?0.65)。 因为磨玻璃样影是肺泡蛋白沉积症主要表现且反映了表面活性物质在下气道的累积，这可能体现视觉分数与疾病严重程度有相关性，平均视觉分数与自身免疫性肺泡蛋白沉积症患者肺泡-动脉氧分压差呈一般相关性，但在继发性肺泡蛋白沉积症中并无相关性。同样，平均视觉分数与自身免疫性肺泡蛋白沉积症血清癌胚蛋白水平呈一般相关性，而与KL-6水平无相关性。而继发性肺泡蛋白沉积症视觉分数与这些因素不具相关性。 讨论 该研究的目的是为了阐述基于血清粒-巨噬细胞集落刺激因子自身抗体发生的肺泡蛋白沉积症的HRCT扫描表现的特征。当通过有无血清粒-巨噬细胞集落刺激因子自身抗体将大部分获得性肺泡蛋白沉积症病例分为自身免疫性或继发性肺泡蛋白沉积症，重新评价和区分每一型HRCT扫描表现特征是有意义的。我们评价了继发性肺泡蛋白沉积症和自身免疫性肺泡蛋白沉积症各21例的HRCT扫描表现并确定其特征。HRCT扫描表现以磨玻璃样影累及面积分型和所占比例可以清楚地区分自身免疫性肺泡蛋白沉积症和继发性肺泡蛋白沉积症。据我们所知，本是首次描述自身免疫性肺泡蛋白沉积症和继发性肺泡蛋白沉积症的HRCT扫描表现的区别。 自罗森等在1958年报道第一例病例以来，肺泡蛋白沉积症的诊断都基于肺活检标本的病理表现。即使在现在，其诊断通常也是基于肺活检标本和肺泡灌洗液的特征性表现。然而，自从1999 年粒-巨噬细胞集落刺激因子自身抗体的发现和2000年自身免疫性肺泡蛋白沉积症血清学诊断的发展，依据每型肺泡蛋白沉积症的血清粒-巨噬细胞集落刺激因子自身抗体的出现和临床表现的特点，有必要重新定义肺泡蛋白沉积症。在这方面，最近我们已经报道了223例存在血清粒-巨噬细胞集落刺激因子自身抗体患者的临床表现。 许多报道和文献已总结过获得性肺泡蛋白沉积症的HRCT扫描表现的特征。因为在我们大的队列组中，90%病例是自身免疫性肺泡蛋白沉积症，所以其报道的特点和自身免疫性肺泡蛋白沉积症的典型表现一致。其含有磨玻璃样影常与弥散型、片状、中央或外围分布的网格间质影及叶间隔增厚并存。 与我们的观察一样，Holbert等回顾性描述了27例患者，其磨玻璃样影的常见表现为斑片地图样型，此型特点常以“铺路石”征为代表，其由广泛磨玻璃样影的背景下的光滑增厚间隔线组成。最新从98例HRCT扫描表现的分析显示75%为“铺路石”征，这些特点并不能确诊自身免疫性肺泡蛋白沉积症，其鉴别诊断包括肺水肿、肺炎、肺泡出血、弥漫性肺损害和癌性淋巴管病。尽管确诊仍需肺活检和肺泡灌洗液标本的表现，但我们认为在将来，自身免疫性肺泡蛋白沉积症可以典型HRCT扫描表现结合高浓度血清粒-巨噬细胞集落刺激因子自身抗体而确诊。 另一方面，在自身抗体阴性的肺泡蛋白沉积症患者中，准确诊断该病仍很难。这极有可能是因为几乎所有病例和以前所谓的继发 性肺泡蛋白沉积症相一致。首先，肺科医生没有怀疑为继发性肺泡蛋白沉积症，即使他们遇到一例具有血液或感染疾病，并在HRCT扫描表现中表现为典型的支持继发性肺泡蛋白沉积症诊断的双侧弥漫性分布磨玻璃样影和无法解释的肺部渗出，但仍未被诊断出。其次，如本研究所示，大部分无血清粒-巨噬细胞集落刺激因子自身抗体的病例出现在有用力呼吸困难或发热症状的血液疾病患者中，而在这些患者中，侵袭性诊断操作有问题且很困难。事实上，直到现在，许多病例通过尸检而确诊。就我们所知，继发性肺泡蛋白沉积症的HRCT扫描表现在至少13个病例中被描述。如本研究所述，所有病例的HRCT扫描表现均为弥漫性磨玻璃样影均匀分布，磨玻璃样影纵轴分布的特点在自身免疫性肺泡蛋白沉积症和继发性肺泡蛋白沉积症中尤其不同。在自身免疫性肺泡蛋白沉积症的分数主要在下肺野，这和上肺野有比较。但在所有肺野中平均分布HRCT扫描表现分数评分也显示与自身免疫性肺泡蛋白沉积症患者肺泡-动脉氧分压差和血清癌胚抗原水平的平均磨玻璃样影分数有好的相关性。在这方面，Lee等报道肺部阴影的程度与肺泡蛋白沉积症患者的肺泡-动脉氧分压差和肺一氧化碳弥散量相关，尽管该报道并未提到基础疾病或有无血清粒-巨噬细胞集落刺激因子自身抗体的出现。综合我们的结果，可以提示磨玻璃样影的总面积反映自身免疫性肺泡蛋白沉积症患者的缺氧程度和疾病严重程度。 总之，尽管在两类肺泡蛋白沉积症患者中，磨玻璃样影为HRCT 扫描表现主要表现，磨玻璃样影的表现也是有特点的，斑片地图样型是自身免疫性肺泡蛋白沉积症的典型表现，而弥撒型在继发性肺泡蛋白沉积症中常见。在两类肺泡蛋白沉积症中，这两种表现均存在，尽管在自身免疫性肺泡蛋白沉积症患者中，胸膜下凹陷和磨玻璃样影“铺路石”征很常见，但在少数继发性肺泡蛋白沉积症病例中也可见。本研究首次显示了两类肺泡蛋白沉积症HRCT扫描表现的特点。 表1——肺泡蛋白沉积症患者临床参数的特点 特点 总PAP数 自身免疫性PAP组 继发性PAP组 N=42 N=21 N=21 P值 年龄(年) 45(20-77) 45(20-72) 51(26-77) 0.930 性别 男 24(57) 12(57) 12(57) 1.00 女 18(43) 9(43) 9(43) 1.00 临床症状 33(79) 18(86) 15(71) 0.259 无症状 9(21) 3(14) 6(29) 0.259 用力呼吸困难 24(57) 17(81) 7(33) 0.002, 咳嗽 16(38) 7(33) 9(43) 0.525 咳痰 3(7) 2(9) 1(5) 0.549 发热 6(14) 0(0) 6(29) 0.008, 实验室资料 GM-CSF自身抗体 16.0?23.2 32.0?24.0 ,0.5 0.001? KL-6 5.406?5.963 7.077?7.175 6.164?4.839 0.099 表面活化蛋白-D 216?386 179?17.3 295?628 0.081 表面活化蛋白-A 105?74.8 108?60.0 115?99.8 0.286 癌胚抗原 8.2?9.2 7.7?7.2 9.4?12.2 0.617 乳酸脱氢酶 343?167 309?111 388?231 0.421 肺泡-动脉血氧分压差 45.0?47.1 38.2?14.4 56.4?74.0 0.978 肺功能检测, 肺活量% 90.2?15.9 92.2?13.9 91.8?15.8 0.471 FEV1% 84.9?10.2 85.2?12.9 84.6?5.3 0.362 DLCO% 53.8?17.2 59.9?16.3 44.8?14.9 0.046, 除非有特别指标，所有值为中间值，百分比值或平均方差值。DLCO为一氧化碳飞弥散量。 ,P，0.05以X2检验。 ?P，0.05以威尔符号秩次检验 ,肺活量和FEV1数据用于18例自身免疫性肺泡蛋白沉积症患者和13例继发性肺泡蛋白沉积症患者。DLCO数据用于15例自身免疫性肺泡蛋白沉积症患者和10例继发性肺泡蛋白沉积症患者。 表二—加入研究的继发性肺泡蛋白沉积症基础疾病 基础疾病 NO. 血液学疾病, 脊髓发育不良综合症 12? 再生障碍性贫血 1 急性淋巴细胞白血病 1 慢性髓系白血病 1 成人T细胞白血病 1 自身免疫性疾病, 白塞病 4? 韦格氏肉芽肿 1 ,N=16(76%) 12?例中有2例并发堪萨斯分枝杆菌感染。 ,N=5(24%) ?4例中有3例并发脊髓发育不良综合症。 表三—肺泡蛋白沉积症患者各种HRCT表现的出现率 表现 总PAP数 自身免疫性PAP组 继发性PAP组 N=42 K统计 N=21 K统计 N=21 K统计 P值 阴影表型 磨玻璃样影 42(100) 1.0 21(100) 1.0 21(100) 1.0 1.000 小叶间隔增厚9(21) 0.706 4(19) 1.0 5(24) 0.512 0.707 蜂窝状影 0(0) 1.0 0(0) 1.0 0(0) 1.0 1.000 透亮度减低区10(24) 0.796 4(19) 1.0 6(29) 0.632 0.469 磨玻璃样影的表现 斑片地图型 20(48) 0.856 15(71) 0.767 5(24) 0.859 0.002, 弥撒型 17(40) 0.751 4(19) 0.859 13(62) 0.615 0.005, 混合型 5(12) 0.419 2(10) 0.644 3(14) 0.314 0.634 胸膜下凹陷 22(52) 0.905 15(71) 0.877 7(33) 0.889 0.013, “铺路石”征 18(43) 0.904 15(71) 0.877 3(14) 0.829 0.001, 除非有特别指标，所有值以百分比表示。 ,P，0.05以X2检验。