保胆取石术后成石多因素研究

保胆取石术后成石多因素研究 可行性研究 一、立项的背景和意义 由于饮食结构、生活习性的改变和B超等医疗检查设备的普及，我国胆囊结石的发病率逐年上升，达到8,~10%。胆囊结石的治疗至今已有120余年，尽管繁多，但其主要治疗方法仍为手术切除。近年来存在着保留胆囊与切除胆囊之争。保胆与切胆争论的焦点之一是保胆术后胆囊结石的复发问题。 自1882年德国医生Langenbuch发明了胆囊切除术以来，此术式已普遍认为是治疗胆囊结石的“金”。 但也有些学者提出，胆囊作为人体的一个器官，发挥着无可替代的生理作用，不应该轻易切除，且胆囊切除仍有一定的并发症，如创伤小、恢复快的腹腔镜胆囊切除术(1aparoscopic cholecystectomy，LC)，术中并发症发生率为1.5,~8.6,，其中胆管损伤率为0.2%~0.7%，一旦发生往往是灾难性的;据2011年10月在上海举行的第三届全国内镜微创保胆学术大会报道，LC术后腹泻发生率12.19%，返流性胃炎发生率5.72%，返流性食道炎发生率3.84%，胆囊切除术综合症发生率11.5%，肝外胆管结石发生率5.67%。因而，在一定的条件下可保胆取石，以达到去除病灶、保护胆囊的目的。 在当时无内镜技术的落后条件下，Langenbuch认为胆囊造瘘取石术治疗胆囊结石术后易复发(>90,);当时提出了“胆囊切除不是因为胆囊内含有结石，而是因为胆囊能生长结石”的“温床论”，故只能行胆囊切除。随着内镜微创保胆取石术的开展，目前有些学者认为其术后“结石复发率”并不高。老式保胆“术 [1]后复发率”实际大部分为术中结石残留所致，应为残留率。张宝善报道的1520例内镜微创保胆取石术术后5年结石复发率为2,~6, ，10年后复发率为2,~7,。在第三届全国内镜微创保胆学术大会上张宝善统计内镜微创保胆取石术3699例，保胆取石的结石复发率为9.76%。第l3届全国胆道外科学术大会的闭幕式上，黄志强院士指出:内镜保胆取石理念是2l世纪的大事，是中国外科的一件大事! 应用内镜(胆道镜)保胆取石可以全面观察胆囊腔，做到完全、彻底地取 1 出结石。但术后结石复发率报告差异很大，从2, ,43.21,不等，显然单用结石残留无法解释。结石复发率是否还与其它成石因素如瘦素(leptin)、血脂和血清胆囊收缩素(CCK)等有关, 多数学者认为，胆囊结石的发生与众多因素有关。经过几十年的探索，人们对胆囊结石形成机制的认识不断深入。胆固醇代谢异常、胆囊功能异常、成核异常及致石基因等因素在胆石形成中都起到了重要的作用。leptin、血脂水平和CCK等的研究，分别从成石成分，胆囊动力及内分泌层面来阐述了结石形成的原因。 有文献报道，leptin可增加胆道胆固醇分泌，改变胆汁成分及胆汁胆固醇饱和状态，影响胆囊动力与胆囊胆固醇结石形成有关。 血清甘油三酯(TG)及血清总胆固醇(TCH)水平的增高可能与胆囊结石形成有关，高脂血症可能是该病的易患因素。血清高密度脂蛋白(HDL)低水平可能是胆道胆固醇分泌增高进而促进胆囊胆固醇结石形成的重要信号。 血清CCK水平低下或CCK受体缺乏、CCK抵抗导致胆囊动力降低，使胆汁淤积，与胆囊结石形成密切相关。 保胆取石病人取除结石以后，胆囊仍保留，术后有一定的结石复发率，是否由于上述等的成石因素未发生改变,但大部分病人术后结石不再复发，又是为什么,对于保胆取石术后，在成石成因、胆囊动力及内分泌方面发生什么变化;这些变化又与胆囊切除患者存在怎样的差异，目前研究甚少。因而，保胆取石术后的主要成石因素如leptin、血脂和血清CCK等的变化，是值得深入研究的问题。 本研究采用酶联免疫法等测定保胆取石组、胆囊切除组手术前后血清leptin、CCK、血脂水平，并以正常人群作对照，旨在探索保胆取石与胆囊切除患者手术前后三者的变化，并阐述其与保胆取石后结石复发的关系，对临床保胆取石患者如何减少及预防胆石的复发提出相应的建议;同时探讨对于满足保胆条件的患者，是否保胆比切胆更加有利。 二、国内外研究现状和发展趋势 1、对胆囊结石患者保胆取石的研究和发展趋势 2 胆囊造瘘取石术是一古老的保胆取石手术方法，结石复发率极高。Kellett等 [2]报道36年间23种杂志发表的2053例胆囊造瘘取石术后1,19年的随访结果，结石复发率0%~83%，总复发率34.6%。Donald等报道经皮胆囊取石术后6,48个月的结果，其结石复发率为7%~44%，总复发率31%。因结石复发率过高，该术式在临床上已极少应用。1988年Kellett等首先报道经皮胆镜碎石清除术(PCCL)，并作为新技术推广;但由于该技术操作复杂，90年代初国内进行了技术上的改良，直接将胆囊底部固定于右上腹小切口处，应用硬质腔镜直视下清除结石，操作方便，能检查胆囊任何部位，操作通道宽，可进入多种取石碎石工具，结石完全清除率高;该项技术当时在国内得到了部分推广。该院271例PCCL近期随访结果显示，术后9,24个月(平均19个月)结石总复发率为9.96%;120例3,36个月(平均23 [3]个月)的随访结果示结石复发率为13.3%。邹一平等439例中远期随访结果发现[4]，结石总复发率为41.16%，术后1,1O年每年结石累积复发率分别为9.57%，18.91%，27.33%， 34.14%， 37.59%，39.86%，41.9O%，42.73%，42(85%和43(21%，结石复发率从术后第1年至第5年逐年明显增加，随后每年复发率缓慢增加。近年来，积极提倡应用纤维胆道镜联合腹腔镜技术进行保胆取石术的内镜微创保胆取石术，但结石复发率差异较大。张宝善等报道1520例内镜微创保胆取石术术后5年结石复发率为2~6%，10年后复发率为2~7%。荣万水报道158例微创胆囊切开取石术后1、3、5年结石复发率分别为1(9%、12.26%和17.91%;而徐立友等报道475例内镜取石保胆术后1,5年随访，只有5例结石复发。因此(人们 [5]对于保胆取石术结石复发问题有了新的认识。有作者认为保胆术后结石复发率高的主要原因是结石残留，而应用硬质腔镜或纤维胆道镜可以全面观察胆囊腔，做到完全、彻底地取净结石。结石残留是保胆取石术后结石复发的原因之一。而上述所有文献所报道的术后结石复发率的差异太大，原因何在,单纯用结石残 [6]留无法解释。康健等认为胆囊功能、胆囊壁厚度是影响结石复发的重要因素，是否还与胆囊底切口的处理方法不同、适应证选择不一等因素有关，有待探讨。 2、胆囊结石与血leptin、CCK、血脂的关系 胆囊结石主要以胆固醇结石为主，其形成与众多因素有关，胆囊结石患者， 3 尤其女性患者，血清总胆固醇及血清甘油三酯显著高于正常人群，而血清高密度 [7]脂蛋白(HDL)则低于正常人群。血清胆固醇升高导致肝脏摄取胆固醇增加而增加胆道胆固醇的分泌，使胆囊内胆汁处于高胆固醇状态，为胆囊结石形成提供重要条件。有研究表明，胆固醇结石患者中存在肝细胞微粒体TG转运蛋白活性 [8]增加及肝脏TG含量明显增高的情况，提示高脂血症与胆固醇结石形成有关，为胆石症易患因素。高密度脂蛋白是胆固醇逆向转运的重要载体。肝脏通过受体介导作用摄取HDL中包含的胆固醇/胆固醇酯。清道夫受体B族I型(SR-BI)是一种肝脏选择性摄取HDL的受体。小鼠肝脏细胞SR-BI的过度表达导致血浆HDL减少的同时，胆汁胆固醇增加。动物实验研究发现，胆道胆固醇高分泌与低血浆HDL水平及肝脏HDL受体SR-BI的显著诱导有关。对胆固醇结石患者 [9]的研究也证实了此机制。 CCK是一种具有多种生理功能的脑肠肽，是促进胆囊收缩的主要生理激素之一，其主要通过直接与胆囊平滑肌上的受体结合而诱导胆囊排空，促进胆囊收 [10]CCK受体通过影响胆囊动力促进结石形成缩。CCK、。(1)胆囊结石患者的CCK水平明显低于正常人群，且不受性别影响。CCK水平的低下导致胆囊动力下降，高浓度的胆固醇胆汁在胆囊内淤积，刺激粘蛋白分泌，导致胆固醇结晶形成，凝聚成核。沉积物可进一步抑制胆囊收缩，胆汁淤积进一步加重，如此恶性循环，导致结石进一步形成，增大，增多。(2)但也有研究发现，胆囊结石患者血清CCK水平明显高于正常人群,这是由于炎症或结石引起胆囊CCK受体数目减少及对CCK敏感性下降，CCK抵抗，而导致血清CCK反馈性增多。上述两种情况，CCK无论升高还是降低，其与正常人群都存在显著性差异，且差异具有统计学意义。都说明CCK的变化影响胆囊动力，促进结石形成。 leptin是由肥胖基因(Ob基因)编码，主要由白色脂肪细胞分泌的一种调节机体能量平衡的激素，是由167个氨基酸组成的分泌型蛋白。其研究起源于1994 [11]年，Zhang等应用定位克隆技术首次成功克隆出小鼠的肥胖基因及人类同源序列。人类的leptin基因位于染色体7q31.3，全长约20kb，是一条由2个内含子、3个外显子编码的DNA序列，编码区DNA大于15000个碱基对。leptin影响胆 4 囊结石的形成是多方面的。(1)leptin参与脂质代谢的调控，影响胆汁的成分。leptin通过清除脂肪组织中过量胆固醇，增加血胆固醇排泄，导致胆汁胆固醇过饱和，促进结石形成。近年来国外动物实验研究发现注射leptin可以使小鼠胆道胆固醇分泌增多。VanpPatten发现对鼠急性leptin投予后，leptin可通过调节多种酶的活性，降低血浆VLDL胆固醇浓度，减少胆固醇生物合成，增加胆盐分解代谢，增加胆汁胆固醇分泌。另外高浓度的leptin还可使胆汁中亲水性胆汁酸盐比例增加，疏水性胆汁酸盐减少，多种因素协同作用，胆固醇过饱和性胆汁导致胆固醇结石形成。(2)leptin对胆囊动力学的影响。leptin可通过缩短胆囊肌细胞长度和降低对胆囊收缩素(CCK)反应性等作用来影响胆囊动力。胆汁中的leptin与胆囊壁瘦素受体结合，能发挥浓度依赖性促进胆囊壁毛细血管中血小板凝集作用，使毛细血管中血栓形成，从而引起胆囊壁血管发生病变，形成胆囊壁炎症，同时导致胆囊运动功能受损。在胆囊壁细胞炎性损害过程中胆囊中的leptin又参与囊壁修复过程，作用于成纤维细胞，促使细胞增殖，纤维化，局部细小瘢痕形成，降低胆囊运动功能。而本身炎症反应和免疫反应与胆固醇结石形成密切 [12][13]相关。总之，高leptin血症是胆囊胆固醇结石发生的一个重要内分泌因素。 [14]纵上所述，leptin、血脂水平和CCK等与胆囊结石的形成相关。但胆囊结石患者，在取出结石保留胆囊的情况下，由于去除了结石病灶、减轻了胆囊的炎症，改善了胆囊功能，上述指标是否发生了变化、发生了怎样的变化，尚未见文献报道。 3、胆囊结石成因研究 3500年前的古埃及木乃伊和1600年前的杨州女尸体内，已发现胆囊结石。至今胆囊结石依然是世界范围内的一种常见病、多发病。虽然经过大量临床和基础研究，但胆囊结石的确切成因目前尚不清楚。研究表明，胆石形成是多方面综合作用的结果，与胆囊功能异常、代谢因素、成核过程异常、致石基因、遗传性及其它致石因素(细菌、肠道、禁食、其它相关疾病)等有关。金恩芸等也认为血清CCK、三酰甘油、胆固醇、高密度脂蛋白、Apo-B和瘦素水平变化可能与胆囊结石的形成有关。 5 对于保胆取石术后结石的复发成因，目前认为，可能与手术中的结石残留 [1,5,15][6]、胆囊功能、胆囊壁厚度等有关，与手术前胆结石成因有很大的相似性。 而保胆取石术后对胆囊功能和成石机制上缺少前瞻性的对比研究，这是保胆取石 术后结石复发的关键点，也是临床上如何有效地预防和治疗保胆取石术后结石 复发的基础。 参考文献 [1] 张宝善,刘京山.内镜微创保胆取石1520例临床分析.中华普外科手术学杂 志(电子版),2009,3(1):39-41 [2] Kellett MJ,Wickham JEA,Russel RCG.Percutaneous cholecystolithotomy.Br Med J,1988,296:453-455 胡安国,李志伟,等.经皮胆镜碎石清除术的术式及适应症.中华普通[3] 杨五计, 外科杂志,2001,16:328-330 [4] Zou YP,Du JD,Li W M,et a1.Gallstone recurrence after successful percutaneous cholecystolithotomy:a 10-year follow-up of 439 cases.HBPD Int,2007,6:l99-203 [5] 褚延魁,鲁建国,高德明.微创保胆手术应思考的几个问题.中国普通外科杂 志,2010,19:184-186 [6] 康健健,张波,王世等.微创内镜保胆取石术后结石复发率及影响因素分析. 中国医药,2011,6(3):322-324 [7] Grigor'eva IN, Maliutina SK, Voevoda MI. Role of hyperlipidemia in cholelithiasis. Eksp Klin Gastroenterol. 2010,(4):64-8 [8] Castro J,Amigo L,Miquel JF,et al. Increased activity of hepatic microsomal triglyceride transfer protein and bile acid synthesis in gallstone disease.Hepatology,2007,45:1261-1266 [9] Jiang ZY,Parini P,Eggertsen G,et al.Increased expression of LXRalpha,ABCG5,ABCG8 and SRBI in the liver from normolipidemic nonobese Chinese gallstone patient,J Lipid Res,2008,49:464-472 6 [10] Wang HH,Portincasa P,Liu M,Tso P, et al.Effect of gallbladder hypomotility on cholesterol crystallization and growth in CCK-deficient mice. Biochim Biophys Acta. 2010 Feb,1801(2):138-46 [11] Zhang Y,proenca R,Maffei M,et al.Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue[J].Nature,1994,5(372):425-432 [12] Maurer KJ,Carey MC,Fox JG.Roles of infection,inflammation,and the immune system in cholesterol gallstone formation. 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胆囊形态、功能良好;?胆囊管无结石梗阻;?胆囊结石少;? 近期无急性发作;?保胆组病人有明确的保胆要求，并且完全理解结石复发的可能性。 排除标准:?胆囊壁厚,3 mm;?胆囊功能不良或胆囊萎缩;?胆囊管梗阻;?胆囊充满型结石;?急性胆囊炎或伴发急性胰腺炎;?对保胆要求不高者;?瓷化胆囊或可疑胆囊恶性肿瘤。 健康对照组:体检中心体检的人群，并知情同意。 2、分组与治疗 根据上述标准选择胆囊结石患者120例，以入院顺序的奇、偶数分为保胆组与切胆组，每组各60例，30例健康人群作对照。 保胆组采用内镜微创保胆取石术:要点是在胆囊底部切开胆囊，吸净胆汁后放人纤维胆道镜仔细观察。确认结石后，用取石网将结石取出，务必完全、彻底取净结石。仔细观察胆囊开口处有胆汁流人，必要时行术中B超检查胆囊结石是否取净。用可吸收缝线将胆囊切口全层连续缝合一层，浆肌层包埋一层。 胆囊切除术采用腹腔镜下胆囊切除术:三孔法或四孔法腹腔镜下胆囊切除术。 3、观察指标 符合条件的患者于入院次日清晨7时、术后第3天、1月、3月和6月空腹平卧静脉采血，正常对照组血标本取自体检中心。均禁食12小时，取静脉血4ml，注 9 射入真空采血管，待凝固血清析出后3500rpm离心5min取血清。一部分储存于4?冰箱中备测血脂(TCH ,TG ,LDL ,HDL)浓度;另一部分储存于—80?低温冰箱内备测leptin，CCK浓度。 使用Abbott AEROSET全自动生化分析仪进行血脂检测，总胆固醇测定(CHOD-PAP法)为中华医学会检验学会推荐的总胆固醇测定常规方法;甘油三酯(TG)采用酶法(GPO-PAP法;血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)采用化学修饰酶法法测定;血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)采用选择性可溶化法测定;上述试剂除甘油三酯(TG)是东瓯公司产品外其它均为日本协和企业产品。 采用酶联免疫法检测血清leptin、CCK，操作方法:?加样:加一定稀释的待检样品0.1ml于已包被之反应孔中，置37?孵育1小时然后洗涤。(同时做空白孔， ?加酶标抗体:于各反应孔中，加入标准浓度孔，阴性对照孔及阳性对照孔)。 酶标抗体0.1ml。37?孵育0.5,1小时，洗涤。?加底物液显色:于各反应孔中加入临时配制的TMB底物溶液0.1ml，37?10,30分钟。?终止反应:于各反应孔中加入2M硫酸0.05ml。?结果判定:在酶标检测仪上，于450nm处，以空白对照孔调零后测各孔O?D值，根据标准曲线定量。 4、随访 出院后电话随访，半年一次，直至项目结束;不能电话随访者采用信随访。随访内容:临床症状(腹痛、消化不良、腹胀、腹泻等);B超检查(胆囊超声表现，有无结石复发);有无其它病变如结肠癌、胆囊癌变等。 5、统计分析 使用SPSS 10.0统计软件进行统计学处理。检验指标的结果用均数及标准差表示。T检验分析两组间的差异，P,0.05具有统计学意义。 10 (二)技术路线 根据纳入指标和排除指标选择胆囊结石患者120例 纳入标准 排除标准 保胆组60例 切胆组60例 对照组30例 于入院次日晨、术后第3天、1月、3月和6月检测leptin、 CCK、血脂等指标，对照组于入院次日晨检测上述指标一次。 分析:(1)保胆取石患者手术前后血清leptin、CCK、血脂指 标变化，预期保胆后结石复发的可能性，指导临床如何预防、 减少术后结石复发。 (2)监测胆囊切除术前后血清leptin、CCK、血脂指标变化， 明确胆囊切除术对上述指标的影响。 (3)分析比较保胆取石组与胆囊切除组术后上述三项指标的 变化，在对成石因素的影响、保留胆囊功能及脂质代谢层面， 比较两种术式优劣性。 (三)组织方式与课题分解 项目以课题组的形式组织实施，课题的管理将在有关部门的领导下实行课题负责人负责制，课题负责人负责课题的组织与实施、技术路线指导及课题的全面工作，把握课题研究方向、进度和质量，指导和协调课题组成员完成所承担的科研课题。课题实施过程中及时总结，发现的问题，及时对课题实施做出相应调整， 11 确保课题顺利实施。 本研究课题分为五个部分: 1、病例收集:收集2012年07月-2015年01月间根据纳入指标和排除指标选择胆囊结石患者120例。健康对照组30例从体检中心的体检人群中产生。本课题组第二、第三责任人负责本部分工作。 2、手术操作:将符合选择标准的胆囊结石患者120例，以入院顺序的奇、偶数分为保胆组与切胆组，每组各60例。保胆组采用内镜微创保胆取石术，切胆组采用腹腔镜下胆囊切除术。本课题组第一、第二、第五责任人负责临本部分工作。 3、标本收集及检测:于入院次日晨、术后第3天、1月、3月和6月空腹平卧静脉采血，正常对照组血标本取自体检中心，使用Abbott AEROSET全自动生化分析仪进行血脂检测，使用酶联免疫法检测血清leptin、CCK。本课题组第四、第六责任人负责临本部分工作。 、随访:第七责任人负责随访工作。 4 5、资料总结及统计分析:对资料进行总结，使用SPSS 10.0统计软件对所有数据进行统计学处理。本课题组第一、第三责任人负责资料总结及统计工作。 六、计划进度安排 全部研究计划在3年内完成(2012年06月-2015年06月)。 (1)2012.06-2013.06 ?筛选病例。 ?对符合选择标准的病例进行手术治疗。 ?对上述病例进行术前、术后血脂、leptin、CCK检测。 ?术后随访。 (2)2013.07-2014.06: ?继续补充病例数，完成研究对象的手术治疗。 ?继续完成相关病例的指标检测。 12 ?整理相关数据。 ?术后随访。 (3)2014.07-2015.06: ?继续补充必要的病例数，完成相关手术及指标的检测。 ?分析资料，统计数据，撰写论文。 ?项目验收。 七、现有工作基础和条件 (一)工作基础 1、本项目组从2007年5月至今，对符合保胆取石适应症的胆囊结石患者已成功开展保胆取石96例，取得满意疗效，并在中华消化内镜杂志上发表题为《个体化观念在保胆取石手术中的应用》的论文。于2010开展了市科技项目《腹腔镜联合胆道镜在腹腔内、外个体化保胆取石术中临床应用》，已结题。 、肝胆外科是省市共建扶植重点学科，参与本项目的医生已熟练掌握了胆2 囊切除及微创保胆技术。申请单位检验中心拥有各类先进检测设备，生化室拥有多种生化分析仪，能及时准确地对患者的血脂各项指标做出定量检测。分子生物学中心拥有先进的监测设备(如HITACHI 7600-110 Automatic Analyzer仪器等)，能应用先进的检测方法(如酶联免疫法等)准确检测定leptin、CCK等指标。 (二)工作条件 1、申请人主任医师，肝胆外科副主任，大外科教研室副主任，为温州医学院、杭州师范大学兼职教授，曾在浙一医院、上海瑞金医院微创中心进修。研究方向为肝胆外科，擅长肝胆外科尤其是腹腔镜手术，熟练掌握了胆囊切除技术及保胆取石技术，目前还在开展保胆取息肉手术。以第一作者在中华级杂志发表论文5篇，参加省市级课题5项，其中以项目组副组长参与完成的《脾部分切除术临床研究》项目获市科学技术奖二等奖;《直视下小切口胆囊切除术》项目获浙江省医药卫生科技创新奖二等奖。以第三责任人参与完成的《带蒂大网膜结合 13 Z-T胶粘贴治疗结肠浆肌层严重损伤》项目获浙江省医药卫生科技创新奖三等奖。 第二责任人主任医师，肝胆外科首席专家，绍兴市首届名医。主持完成市级 项目《腔内激光处理浅静脉曲张治疗下肢原发性深静脉瓣膜功能不全疗效评价》 获浙江省医药卫生科技创新奖三等奖;《凳楼梯耐力试验在评估80岁以上胆道疾 病围手术风险的作用》江省医药卫生科技创新奖三等奖，市科技局二等奖;在国 家核心学术期刊以上杂志上发表论文30余篇。SCI收录1篇，Frontiers of medicine 2篇，主编著书1部，获得国家新型专利权9项。 项目组成员正高级2人，副高级2人，中级3人，结构合理，各有所专，可充 分发挥其优势互补作用，均有主持、参与科研项目的经验。 3、申请人所在学科为省市共建医学重点学科，年收治胆囊结石患者700例， 可充分保证本项目所需病源。 4、申请单位具备本项目所需的全套仪器设备，如:雅培全自动生化分析仪、 贝克曼全自动生化分析仪、干式生化分析仪，HITACHI 7600-110 Automatic Analyzer仪器、-70?冰箱、酶标仪等。 八、经费预算 预算经费 已实现投 新计划投 申请科技经费 经费开支科目 主要投资内容说明 总额(万元) 资额(万元) 资额(万元) 金额(万元) 1.设备费 相关试剂、实验消耗、2.材料费 6.5 6.5 5.0 志愿者营养费 3.测试化验加工测试三指标共630×31.5 1.5 费 项所需费用 4.燃料动力费 调研及参加相关学术活5.差旅费 1.0 1.0 动产生的费用，预计参 加2~3人次 6.会议费 7. 合作、协作研 究与交流费 8.出版/文献/信文献检索、论文版面费息传播/知识产1.0 1.0 及其它相关费用 权事务费 9.人员劳务费 10.专家咨询费 11.其他 合计 10.0 10.0 5.0 14