盐酸舍曲林简介及制备

盐酸舍曲林简介及制备 摘要:盐酸舍曲林为一种常见的中枢神经用药，可选择性抑制中枢神经系统对5-羟色胺的再摄取，从而使突触间隙中5-羟色胺浓度增高，发挥抗抑郁作用。常用于 抑郁症的治疗，亦可用于治疗强迫症。本文主要介绍三种盐酸舍曲林的合成途径，通过不同的合成原理和进行合成，通过对比反应进行难易，产率，效益，对环境的影响等方面研究合成途径优劣，从而更好的探索该药物的合成进展。 盐酸舍曲林(C17H17NCl2?HCl),化学名:(1S, 4S)-4-(3, 4-二氯苯基)-1, 2, 3, 4-四氢-N-甲基-1-萘胺盐酸盐;英文名: (1S, 4S)-4-(3, 4-dichloro-phenyl)-1, 2, 3, 4-te-trahydo-N-methy-l1-naphtha-lenamine,是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SS-RIs),主要用于治疗抑郁症,也广泛用于治疗强迫性精神障碍。舍曲林具有长效、对肝细胞毒性低、体内消化快、适合老年人服用等特点,所以在治疗抑郁症的SSRI类药物中最具发展前途。盐酸舍曲林的合成主要包括不对称合成法,消旋体拆分法以及Diels-Alder加成反应法。目前未见有企业大批量生产盐酸舍曲林的报道。所以,找寻到适合工业化生产盐酸舍曲林的合成路线具有重要的应用价值。 一 合成 1 方案一 改进合成法 1.1 材料与仪器:1-萘酚,邻二氯苯无，水三氯化铝，扁桃酸，质量分数为20% ~30%甲胺水溶液，Raney-Ni，北京特尔科仪器厂生产的XT-5型显微熔点仪,温度计未经校正,PE公司生产的PE-1710型红外分光光度计(KBr压片),瑞典BrukerDPX-400超导核磁共振仪, Perkin-Elmer341型旋光仪,Waters-2695高效液相色谱仪。 1.2 实验方法 1.2.1合成路线:以1-萘酚与邻二氯苯为原料,经过Friede-lCrafts烷基化反应,制备重要的中间体4-(3, 4-二氯苯基)-1-萘满酮。然后通过甲胺席夫碱的Raney-Ni催化还原反应,成盐得到顺式消旋盐酸舍曲林。经D-(-)-扁桃酸拆分后成盐得到顺-(+)-盐酸舍曲林。见图一。 1.2.2 化合物3的制备:将1-萘酚(化合物2)144室温搅拌溶解于邻二氯苯(500 mL)中,在0. 5 h内分3次加入无水三氯化铝270 g,加毕,搅拌下升温至70e。每隔0. 5 h薄层层析(TLC)跟踪1次。反应完全后,冷却至室温,反应液倾入乙酸乙酯与水的混合液中,搅拌0. 5 h,静置分层后,分出有机层,干燥。回收乙酸乙酯和过量的邻二氯苯。所得产物加入适量甲醇,活性炭脱色,滤液冷却结晶,得化合物3(226. 1 g)。收率78%。 1.2.3 化合物4的制备:将化合物3(160 g)、质量分数为20% ~30%甲胺水溶液800 mL和纯水800mL,迅速加入到反应器中,搅拌升温至80e,压力约为0. 3MPa,保温反应6 h。冷却至室温,抽滤,滤饼用纯水洗涤,真空干燥得化合物4(169 g),收率96%。 1.2.4 化合物5的制备:将化合物4(120 g)溶解于甲醇1500mL中,加入Raney-Ni20 g和氯苯12mL,转入高压反应釜,在45~50e,氢气压力为50 psi下,加氢还原6 h,反应完全后,冷却至室温,抽滤除掉Raney-N,i滤液通入HCl气体,至 pH=2,室温搅拌2 h,抽滤,真空干燥得化合物5(109 g),收率81%。HPLC检测脱氯产物总含量<0. 1%。 1.2.5 化合物1的制备:将化合物5(100 g)溶解于无水乙醇1 000mL中,加入KOH 21 g,升温至50e搅拌反应3 h,冷却至室温,过滤除掉盐,滤液加入D-(-)-扁桃酸39 g,室温搅拌5 h,抽滤得舍曲林的扁桃酸盐。滤饼溶于800mL乙酸乙酯,其中加入饱和NaOH水溶液25 mL,室温搅拌5 h,分出有机层,用纯水洗涤至pH=7,蒸干有机层,加入正丁醇750mL,搅拌溶解,通入HCl气体,至pH=2,冷却结晶,抽滤得到化合物1(43 g)，收率达26%。 图1 盐酸舍曲林的合成路线 1:顺-(+)-4-(3, 4-二氯苯基)-1, 2, 3, 4-四氢-N-甲基-1-萘胺盐酸盐; 2: 1-萘酚; 3: 4-(3, 4-二氯苯基)-1-萘满酮; 4: 4-(3, 4-二氯苯基)-1-萘满酮亚胺; 5:顺-(?)-4-(3, 4-二氯苯基)-1, 2, 3, 4-四氢-N-甲基-1-萘胺盐酸盐 2 方案二 不对称合成法 路线一:由1-萘酚的衍生物和TBDPSCI制备中间体4-(3,4-二氯苯基)-1-萘满酮。本路径前五步的合成产率为88%(前两步)@55%*64%*88%=27.3%。这是一种合成盐酸舍曲林的新方法(式1),采用了立体对应选择合成,但对合成中间体4-(3,4-二氯苯基)-1-萘满酮来说,步骤多,收率低,原材料不易得,不利于工业应用。 路线二:由D-Phenylglycine制备[6]。该法以D-Phenylglycine为起始原料,通过式2合成舍曲林。该法步骤繁琐,操作复杂,产率较低,发展很不善,工业应用价值不大。 3方案三 常规分离法 (1)以中间体2: 4-(3, 4-二氯苯基)-1-萘满酮为中间体的合成:路线3[8](式2-1):以化合物3, 4-二氯苯甲酰氯为原料与苯制得二芳酮与丁二酸二乙醋缩合,然后 经脱酯、催化氢化、闭环制得4-(3,4-二氯苯基)-1-萘满酮,与甲胺反应生成亚胺,钯碳催化氢化,用R-(-)-扁桃酸拆分、成盐得到盐酸舍曲林,总收率2.08%。该路线步骤繁琐,多次加氢,且总收率不高。 路线4[9](式2-2):此路线以1-萘酚为原料与邻二氯苯在AlCl3催化下反应得到中间体萘酮,与甲基羟胺反应得到肟,雷尼镍催化加氢得到顺/反式舍曲林混合物(9B1),经R-(-)-扁桃酸拆分、成盐得到产物,总收率19. 2%。该路线以较高的收率得到中间体萘酮,步骤较少,收率较高,适合工业化生产;但是雷尼镍的催化加氢成本较大,且顺反比例不是最高,有待改进。 路线5[10](式2-3):该路线以中间体萘酮为原料,与甲胺在甲酸催化下加成脱水得到亚胺,钯碳催化加氢得到消旋舍曲林,顺/反比例为3B1,经拆分得到产物。该路线以萘酮为原料制备亚胺收率较高,操作简单,不造成工业污染;但钯碳催化效果不好。 路线6[11](式2-4):该路线以化合物3为原料与1, 3-环己二烯反应得到4,经DDQ氧化、催化加氢得到5,用盐酸、氯 磺酸处理进行分子内傅-克酰基化反应得到2(ee值96% ),收率41. 1%,再用路线3的方法制得产物1。该路线步骤多,产率不高。 路线7[12](式2-5):以四氢萘酮和格氏试剂为原料,四氢萘酮和格氏试剂反应生成醇,然后脱水,还原,在KMnO4酸性溶液中氧化成酮。在TiCl4催化下,和甲胺反应生成亚胺,再经还原,脱水,加氢还原,得到混和产物。最后拆分制得舍曲林。该合成路线长,收率低且使用的试剂较贵,不可取。 路线8[13, 14](式2-6):以N-甲基四氢萘胺为原料加入手性物质选择性成盐并沉淀,从而分离出(S)-N-甲基四氢萘胺。再与乙酰氯反应,在氮原子上引入酰基,生成N-乙酰基-(S)-萘胺,以增加还原步骤的立体选择性。然后以高锰酸钾氧化,和格氏试剂反应,经色谱分离得醇。醇脱水生成双键, 以氧化铂334 kPa下室温催化加氢,最后在碱性环境中水解脱掉酰基,并经过色谱分离得舍曲林。该合成路线形成了一种新的中间体,使得加氢还原的立体选择性有所提高,但是合成路线太长,导致最终收率太低,也不可取。 路线9[15](式2-7):以N-甲基萘胺和邻二氯苯为原料在AlCl3催化下发生傅克反应,然后加氢还原,得到顺式产物,再经化学拆分得舍曲林。该合成路线是以N-甲基萘胺和邻二氯苯发生傅-克反应来形成分子骨架,步骤不算多,总体收率尚可,但起始原料N-甲基萘胺并非廉价易得,也不适合工业生产。3引入手性源的化学合成路线10(式3-1):以R-1, 2, 3, 4-四氢-7-溴-N-甲基-1-萘胺(6)为手性源[16]手性源6可由N-乙酰基-D-苯丙氨酸不对称 4.方案四引入手性源的化学合成 以R-1, 2, 3, 4-四氢-7-溴-N-甲基-1-萘胺(6)为手性源[16]手性源6可由N-乙酰基-D-苯丙氨酸不对称诱导1, 2, 3, 4-四氢-7-溴-N-甲基-1-萘胺结晶而得。用甲酸乙酸酐对6酰基保护,得到的甲基酰胺用高锰酸钾氧化,同时可以大量回收未反应的起始原料。产物酮与3, 4-二氯苯基碘化镁反应得顺式中间体醇,然后离子氢化变型得到光学活性的反式N-甲基-N-酰基萘胺衍生物,其在盐酸中用异丙醇水解(脱保护)得1R, 4S萘胺盐酸盐(7)。7在碱性次氯酸钠溶液中氧化得到亚胺中间体立即硼氢化钠还原并柱层析,最后用氢气还原、盐酸结晶得到产物,总收率1. 8%。 二 结果分析 综合以上合成途径与实验方法，最终选定方案一为最佳合成法，以1-萘酚为原料,经Friede-lCrafts烷基化、氨化还 原反应,得到顺-(+)-盐酸舍曲林收率达26%。该合成方法工艺简单,原料易得,污染小,生产成本低,具有比较高的应用 开发价值。用无水三氯化铝作催化剂,在70e反应、用乙酸乙酯作萃取剂时的收率达78%。同时采用乙酸乙酯作萃取剂, 也降低了成本、简化了操作。氨化反应为一平衡反应,该步骤关键是促进平衡向正反应方向进行。可以采用路易斯酸 做催化剂[3, 8-10],低温下反应,除去生成的水,促进平衡向正反应方向进行。以水作溶剂、升高温度、增加反应压力 来促进平衡向正反应方向进行。结果表明,收率达到96%,不仅环保,反应时间也大大缩短。还原反应的关键是还原产物 选择加氢还原。在加氢还原中,催化剂的选择很重要,的顺反异构的选择与防止脱氯产物的生成。还原的方法有多种, 催化剂选择不当容易产生脱氯产物[9]。选择Raney-Ni作催化剂,同时加入邻二氯苯作防脱氯剂。结果表明,还原产物 顺反异构体的比例达到了8B1,同时降低了成本,减少了脱氯产物6, 7, 8的生成,HPLC检测脱氯产物总含量<0. 1%， 符合绿色化学理念。 参考文献 [1] 徐积恩.抗抑郁药盐酸舍曲林[J].国外医药,合成药.生化药.制剂分册, 1992, 13(2): 109~110 [2] Lauten M, Rovis T. General strategy toward the tetra-hydronaphthalene skeleton, an expedient total synthesis ofsertraline[J]. Journal ofOrganic Chemistry, 1997, 62: 5246~5247 [3] LautenM, Rovis T. Selective functionalization 1, 2-d-ihydronaphthalenonls leads to a concise, stereoselective Syn-thesis of sertraline[ J]. Te trahedron, 1999, 55: 8967 ~8976 [4] 张昊.阿德福韦二吡呋酯的合成研究和盐酸舍曲林中间体的制备.华东理工大学硕士学位, 2004 [5] 蔡毅,舍曲林和瑞波西汀中间体的合成研究[D].华东理工大学硕士学位论文, 2006 [6] 程青芳,朱义波等,盐酸舍曲林的合成[J].中国医药工业杂志2005, 36(7) [7]文熙,胡惟孝,杨忠愚.抑郁药盐酸舍曲林的合成进展[J].合成化学, 2003, 11(5): 391 [8] W illarM,Welch J, charlesA, et a.l Antidepressantderiv-atives of cis-4-pheny-l1, 2, 3, 4-tetrahydro-1-Naphth-alenamine [P].US4536518, 1985 [9] Lautens M, Rovis T. Selective functionation of 1, 2-d-ihydronaphthalenols leads to aconcise stereoselective synthe-sis of sertraine[J].Tetrahedron, 1999, 55(29): 8 967 [10] Wang GY, Zheng CW, Zhao G. Asymmetric reduction ofsubstituted indanones and tetralones catalyzed by chiralden-drimer and its application to the synthesis of(+)-sertraline[J].Tetrahedron: Asymmetry, 2006,17(2 006):2 074 [11] LautensM, Rovis T. General Strategy toward the Tetra-hydronaphthalene skeleton. An Expedient totalSynthesis ofsertraline[J]. JOrg Chem, 1997, 12: 5 246 [12]LautensM,RovisT.SelectiveFunctionalizationof1,2-Dihydronaphthalenols Leads to a Concise StereoselectiveSynthesis of Sertraline[J].Tetrahedron,1999,55(29):8967-8976(Eng). [13]ChandrasekharS,ReddyMV.AExpedientTotalcis-(+)-SertralinefromD-phenylglyeine[J].Tetrahedron,2000,56(8):1111-1114(Eng).