抗心肌球蛋白抗体研究进展

抗心肌球蛋白抗体研究进展 () 1:1482155 . 15 Ma D , Mellon J , Niederkorn J Y. J . Invest Opbtbalmol Vis Sci , () Horner AA , Ronaghy A , Verlinnde CL , et al . J . Cell Immunol , 21846 . 11 1998 ,39 10:1835 () 1998 ,190 1:77282 . Haverson K , Singha S , Stokes CR ,et al . J . Immunology ,2000 ,101 16 () () Hagiwara Y , Komase K. J . Vaccine ,1999 ,17 22:291822916 . 4:4922500 . 12 McCluskie MJ ,Weeratna RD , Krieg AM ,et al . J . Vaccine ,2000 ,19 13 17 Agren L , Lowenadler B , Lycke N , et al . J . Immunol Cell Biol , () () 1998 ,76 3:2802287 . 728:9502957 . ( ) Rudin A , Rilse GC , Holmgren J . J . Infect Immun , 1999 , 67 6 : 14 18 Tatlow D ,Brownlic R ,Babiuk LA ,et al . J . Immunogenetics ,2000 , 288422890 . () 52 122:73280 . 122 抗心肌球蛋白抗体研究进展 江 杰 ()中南大学湘雅三医院儿科 ,湖南长沙 410013 1 () 摘要 :抗心肌球蛋白抗体 ACMA与许多疾病密切相关。近年来 ,国内外关于其产生 、作用及影响因素 等方面的研究较多 。本文就其产生机制 、致病性 、分型 、疾病特异性 、遗传相关性及其对相关疾病的诊疗价值 等方面的研究成果进行回顾和 ,以期为进一步研究提供参考 。 关键词 :抗心肌球蛋白抗体 ;心肌球蛋白 ;自身抗体 ;自身免疫 () 文章编号 :1001 - 103X200106 - 0299 - 04 中图分类号 : R392. 11 文献标识码 :A Ξ 4 早 在 70 年 代 初 , 人 们 就 发 现 了 急 性 风 湿 热 壳蛋白 VP和心肌球蛋白也存在共同抗原 。SuSan 1 Malkiel 等发现风心病患者的单克隆抗心肌球蛋白抗 () ARF、病毒性心肌炎等疾病患者血清中含有较多 () () 体 mACMA不仅可与肌球蛋白 Myosin反应 , 也可 能与自身心脏组织反应的循环抗体 ,统称为抗心肌 ( ) 与 A 组链球菌抗原成份 N2乙酸葡萄糖胺 GlcNac反 2 抗体。80 年代中后期 ,Neu 等先后对这些抗体进 应 。并且用 GlcNac2BSA 免疫小鼠可导 致 ACMA 的 行分类研究发现 : 心肌球蛋白是这些抗体识别的主 产生并损害心肌 ,而用 Myosin 则可显著抑制这一损 1 要自身抗原。因而 ,在相关疾病的研究中 ,ACMA 害 。因而证实 GlcNac 与 Myosin 是相互模拟的抗原 5 分子。作者推测风心病患者可能在对某些多肽分 逐渐受到人们的重视 。如今 ,随着分子生物技术的 发展 ,对 ACMA 的研究己深人到生物小分子水平 ,同 时 ,也获得了对其进一步的认识 。子的免疫反应过程中通过免疫球蛋白亚类的转换 、 1 抗心肌球蛋白抗体产生机制亲和力的成熟及 V 区多样化的选择等一系列反应后 ( ) 111 对心肌球蛋白分子的模拟 分子模拟是自身抗完成对自身抗原分子 如 Myosin的模拟 。Schwimm2 体常见产生机制之一 。早在 beck 等对 CVB壳蛋白基因进行考察发现该基因与3 编码心肌球蛋白的基因存在高度同源的核 苷 酸 序 1986 年 Cunningham 等就已证实 ARF 患者血清中含 6有能与链球菌 M 蛋白和心肌球蛋白发生交叉反应 列。此外 ,有人用与心肌球蛋白具有交叉反应性 的抗体 ,并将其分为两组 : 除能识别 M 蛋白外 ,一组 的链球菌 M蛋白成分 NT多肽诱导易感小鼠产生 5 4 7 ACMA ,并最终导致心肌炎的发生。表明易感宿主 α还能识别2螺旋分子如肌球蛋白 、原肌凝蛋白 、角蛋 ACMA 的产生可以不依赖心肌的损伤暴露而直接产 白和肌纤蛋白等 ; 另一组则还能识别脱氧核糖核酸 生 ,提示分子模拟可能是其产生的原因 。上述研究 3 分子和肌球蛋白。他对此作了进一步研究 , 发现 表明 ,病原分子和心肌球蛋白分子从基因 、大分子蛋 ( 链球 菌 M 蛋 白 的 一 个 五 肽 片 断 Glu2Lys2Ser2Lys2 白到小分子多肽均存在分子模拟的基础 。因而 ,病 ) Glu与 ARF 患者 ACMA 蛋白和 M 蛋白间的交叉反 ( )应关系密切 ,且除 M 蛋白外 ,柯萨奇病毒 BCVB3 3 原体通过模拟而导致自身抗体ACMA产生是可能的 。 收稿日期 :2000 - 08 - 29 ;修订日期 :2001 - 05 - 17 () 作者简介 :江 杰 1975 - ,男 ,湖南双峰人 ,中南大学湘雅三医院儿科硕士研究生 审 校 者 :中南大学湘雅三医院儿科 杨作成 对存在明显心肌损伤的疾病如心肌梗塞 、病毒 亲和力也增加 ,表明无论是自身抗原还是外来抗原 5 ,这些患者血清 均能导致 ACMA 基因的产生与成熟。性心肌炎 、心脏手术等的研究中发现 1 中都存在显著高于正常水平的 ACMA。提示心肌 3 ACMA 的致病性 自身抗原的暴露可能是 ACMA 产生的原因之一 。特 近年来的许多研究表明 : ACMA 可直接导致心 肌的损害 。Cunningham 在易感动物病毒性心肌炎模 别是在非感染性因素引起的心肌损伤 ,如心脏手术 8 型中观察到 ACMA 在心脏中沉积 ,并发现 ACMA 对后患者血清中 ACMA 显著增高, 表明 ACMA 的产13 培养心肌细胞具有细胞毒性。他在进一步研究 生可以不依赖于交叉反应性病原分子的存在 。Neu2 中观察到 mACMA36 . 2 . 2 在较低浓度时即可对小鼠 mann 等研究发现 CVB感染的易感鼠心肌细胞表面3 () 存在主要组织相容性抗原 MHC分 子 和 心 肌 球 蛋 心脏 和 成 纤 维 细 胞 产 生 抗 体 介 导 的 细 胞 毒 作 用() () 4 白 、腺苷酸转位因子 ANT、支链酮酸脱氢酶 B EKD() ADCC,致二者溶解率达 60 %。在人体实验中 , 等自身抗原的异常表达 ,并认为这种诱导自身抗原 9 有人观察到 80 %的活动期 ARF 患者心脏有较强的 暴露的方式也可能是 ACMA 产生的原因之一。此 111 14 10 mACMA ———铟核素显影,提示 AFR 患者心脏存 外 ,LiLiao 等研究发现, 用 mACMA 能导致易感鼠 在心肌球蛋白的暴露并能导致 ACMA 的沉积 ,而二 心肌炎的发生 ,并且证实这种易感性依赖于小鼠心 肌细 胞 外 基 质 中 心 肌 球 蛋 白 或 其 类 似 物 的 存 在 。 者正是招致进一步炎症损伤和 ADCC 作用的基础 。 ( ) SuSan MA 研究发现柯萨奇病毒 CVB及 Myosin 诱导 Neumann 等用心肌球蛋白诱导易感鼠 ACMA 的产生 BALBΠc 小鼠心肌炎的发生无需 B 细胞对效应 T 细 9 并进而诱发自身免疫性心肌炎 ,也提示 ACMA 似 胞的递呈 。提示 BALBΠc 小鼠自身反应性 T 细胞的 乎并非仅仅是继发于心肌损伤的产物 ,它也能参与 激活是由巨噬细胞或树突状细胞介导的 。作者认为 疾病的发生 、发展 。Warraich 等证实血清 ACMA IgG 3由于体内正常存在的自身反应性 T 细胞的激活需要 () 阳性的扩张性心肌病 DCM患者的心内膜浸润率明 B 细胞的递呈以打破耐受 ,而对于原本没有形成自 显高 于 ACMA IgG阴 性 患 者 , 提 示 DCM 患 者 存 在 3 身耐受的 T 细胞的激活则只需巨噬细胞及树突状细 15 IgG介导的心内膜浸润 。Bernward Lane 首次将慢 胞将新出现的抗原决定簇向其递呈即可 。因此 ,该3 研究表明 CVB 或 Myosin 诱导的 BALBΠc 心肌炎小鼠 性心肌炎患者血清中的 ACMA 与左心室功能联系起 存在非自身耐受性新抗原的暴露 。这似可解释为何 来进行评估 ,发现 ACMA 阴性患者左心室功能参数 () () 在没有外源性抗原时 如病毒性心肌炎急性期后仍 如射血分数 、每搏输出量等明显好于阳 性 患 者 。11 16 可导致自身免疫性心肌炎持续发展。由上可见 , 将左心室舒张功能进行比较也获得类似结果,提 ( 尽管导致自身抗原暴露的方式各不相同 如感染 、机 示 ACMA 对心功能具有负面影响 。然而 ,目前最直 10 ) 械损伤 、缺氧缺血 、病毒诱导 、遗传易感等,却均可 接的证据来自 Liao L 的实验。给易感小鼠直接注 能导致 ACMA 的产生 。射 mACMA 即可导致小鼠心肌炎发生 ,从而有力地证 2 ACMA 基因表达与成熟明了 ACMA 在易感者心肌炎发生 、发展中起重要作 人 ACMA 由多种免疫球蛋白可变区基因编码完 用 。 () 成 ,其指令包括多种可变区 V 区基因片段 : V、 然而 ,也有部分研究表明 :ACMA 的致病性具有 3 - 23 局限性和相对性 。Neumann 等对心肌球蛋白诱导的 V、V和 V, 它们均能优先表达于生命早期 4 - 59 3 - 11 3 - 3 易感心肌炎小鼠血清 ACMA 的动态变化进行追踪观和保护性反应中 ,且这种优先表达的免疫球蛋白具 12 察发现 : 小 鼠 心 肌 炎 的 发 生 率 和 严 重 度 评 分 以 及 有多反应性和自身反应性的显著特点。这一特 ACMA 在心脏局部的沉积量并未随着 ACMA 的持续 点已在几乎所有相关研究中被反复证实 。因而 ,有 增加而增加 ,而在同一实验中用 CVB诱导的心肌炎 3 () 人认为相关病原体 如链球菌和流感病毒感染可激 小鼠血清 ACMA 水平不再增加时 ,其心肌炎症发生 活这组具有表达优势的多反应性 、自身反应性潜能 率和严重度评分却仍持续升高 ,提示 ACMA 的存在 的基因 ,导致具有高亲和力和特异性的自身反应性 似乎并不能单独导致持续 、严重的心肌炎 ,尚有其他 8 9 ACMA 的迅速增加。SuSan MA 的研究证实风心病 重 要 致 病 因 素 的 参 与。Cunningham 比 较 不 同 患者体内的 ACMA 和抗2GlcNac 单克隆抗体是一组 mACMA 对 心 肌 细 胞 的 作 用 强 弱 , 发 现 mACMA 由 V 区基因优势表达的免疫球蛋白 ,并且随着其 V 36 . 2 . 2致 细 胞 溶 解 所 需 的 浓 度 比 其 它 mACMA 如 4 mAMA49 . 8 . 9 和 mACMA34 . 2 . 8 低 10 倍,提示不同 的 mACMA 致 病 作 用 强 弱 不 同 。SuSan 等 对 12 种 IgG 阳性的 DCM 患者在接受心脏移植术后排斥 据 mACMA 进行研究发现仅 mAMA36 . 2 . 2 能与细胞外 反应发生率远高于阴性患者的事实 ,提出术前测定基质中层粘蛋白反应 , 并显 示 出 细 胞 毒 性 , 而 其 它 DCM 患者的 IgG水平对术后排斥反应的发生具有 3 1715 mACMA 则无反应。可见 ,并非所有 ACMA 都具有 一定的 预 报 价 值。国 内 已 有 应 用 特 异 性 ACMA 致病性 。( 对 DCM 进行辅助诊断的试剂盒问世 同济医科大学 4 ACM 人的分型与疾病特异性) 心血管教研室。此外 ,Skyllouriotis 证实心肌病患者 尽管多种疾病都可导致 ACMA 的异常升高 ,但 的 ACMA 以 IgGΠIgG升高为主 ,提示心肌病患者的 3 2 ) ( 免疫反应为 Th1 ?型 T 辅 助细胞途径 。而有研究 不同疾病导致升高的 ACM 种类不尽相同 。川崎病 ) ( 显示诱导自身特异性 Th2 ?型 T 辅助细胞的激活 患者血清 ACMA 以 IgM 为主 ,并且可能是导致川崎13 能拮抗 Th1 免疫反应 ,从而防止相应自身免疫性疾 病心 肌 炎 的 重 要 因 素 之 一。而 病 毒 性 心 肌 炎 、 病的发 生 , 这 可 能 为 心 肌 病 的 治 疗 开 辟 一 条 新 途 DCM 、ARF 等 疾 病 中 ACMA 则 以 IgG 升 高 为 主 。 ( ) Warraich 对缺血性心脏病 IHD导致的心衰患者及 19 。 径DCM 患者血清进行检测发现前者的 IgG显著升高 , 2 参考文献 18 1 ( ) Nikolaus N , Kirk WB ,Monica DT ,et al . J . Immunol ,1987 ,138 8: 而后者则以 IgG升高为主 。他还将两组病人中 3 接受了心脏移植手术的患者进行了比较 ,发现在移 248822492 . ( ) 2 Rijn IVD , Iabriskie JB ,Mccarty M. J . Exp Med ,1977 ,146 2: 5792 β 植术 后 前 3 个 月 内 , 原 为 DCM 的 患 者 其 血 清 抗2 Myosin IgM 阳性的个体发生排斥反应的机率远远高 587 . ( ) 3 Cunningham MW , Swerlick RA. J . Exp Med , 1986 , 164 4 : 9982 于阴性的个体 。而原为 IHD 的患者则二者的排斥率 无显著性差异 。提示此 IgM 与 DCM 患者心脏移植 1003 . 术后排斥反应有关而与 IHD 患者心脏移植术后的排 4 Cunningham MW ,Susan MA ,James MG ,et al . J . Proc Natl Acad Sci 15 () USA ,1992 ,89 4:132021324 . 斥反应无关。由此可见疾病的种类 与 ACMA 的 5 Malkiel S ,Liao L ,Madeleine W , et al . J . Infection and Immunity , 分型紧密相关 。 () 2000 ,68 10:580325808 . 5 ACMA 的遗传相关性6 Schuimmbeck PL ,Schwltheiss HP ,Strauer BE. J . Eur Heart J ,1990 , 许多学者在有关 ACMA 的动物实验中发现他们 ( ) Suppl 1:146321470 . 的研 究 结 果 往 往 受 到 实 验 动 物 遗 传 背 景 的 影 响 。 () 7 Sally AH ,Cunningham MW. J . Immunol ,1996 ,156 9:352823534 . Nikolaus 等用竞争性抑制法和抗原吸附法对 CVB感 ( ) 3 Alida LP , Carforio , Maurizia G , et al . J . Circulation , 1992 , 85 5: 8 染鼠血清 ACMA 进行研究发现 :A. CA 和 A. SW 遗传 173421742 . 背景鼠的 ACMA 以 IgG 为主 , 与心肌球蛋白反应的 ( ) 9 Neumann DA ,Rose NR ,Ansari A ,et al . J . Immunol ,1994 ,152 1: ( 特异性强 , 而 BPLΠSgSf 和 B1AΠSgSf 鼠 均不能诱 10 10 3432350 . ) 发心肌炎则仅产生 IgM 型 ACMA ,且与心肌球蛋白 ( ) Liao L ,Afeer S ,Marcos R ,et al . J . Immunol ,1995 ,181 3: 11232 10 1 反 应 的 特 异 性 差。LiLiao 等 比 较 了 DBAΠ2 和 1131 . BALBΠc 小鼠的 CVB 或心肌球蛋白诱导的心肌炎动 ( ) Malkiel S ,Factor S ,Diamond B. J . Immunol ,1999 ,163 10:52652 11 物损伤模型 ,发现尽管 BALBΠc 鼠血清 AMA 较高 ,但 5268 . 它们并不完全参与致病 。事实上 ,仅用 T 细胞即可 12 Nortari FJ ,Newton A , Wang J Y ,et al . J . Eur J Immunol ,1992 ,22 导致该型小鼠心肌炎的发生 ,而在 DBAΠ2 小鼠心肌 () 1:2412294 . 损伤中则有 ACMA 参与致病 。造成这一差别的原因 Cunningham MW ,Mccormack JM ,Fenderson PG ,et al . J . Immunol , 13 在于 DBAΠ2 鼠心肌细胞外基质中存在更多的心肌球 () 1989 ,143 8:267722683 . 10 蛋白或其类似分子。由此可见 ,宿主的遗传易感 Narnla J , Malhera A , Yasude T , et al . J . Am J Cardiol , 1999 , 84 14 性对 ACMA 的产生和它在疾病发展中的作用具有重 () 15:9462950 . 要影响 。 Warraich RS , Pomerance A , Stanley A , et al . J . Transplantation , 15 () 2000 ,69 8:160921617 . 6 ACMA 对相关疾病诊疗的价值 16 Lauer B , Schannwell M , Kuhl U ,et al . J . Ame Coll Cardiol ,2000 , 到目前为止 ,关于 ACMA 尚有许多问题有待于 () 35 1:11218 . 进一步解决 ,但随着研究的深入 ,它在某些相关疾病 SuSan MA , Elisabeth EA ,Nadja MJM ,et al . J . Immunol ,1997 ,159 17 的诊疗中已提供了许多有益的帮助 。如 :Warraich 根() 10:542225430 . Warraich RS , Dunn MJ , Yacoub MH. J . Bioch Biophy Res Com , 18 () 1999 ,259 2:2552261 . Skyllouriotis P ,Skyllouriotis2Lazarou M ,Natter S ,et al . J . Clin Exp 19 () Immunol ,1999 ,115 1:2362247 .