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1BB/4-1BBL共刺激信号通路在T淋巴细胞活化和自身免疫性疾病中的作用

2017-11-25 14页 doc 37KB 93阅读

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1BB/4-1BBL共刺激信号通路在T淋巴细胞活化和自身免疫性疾病中的作用1BB/4-1BBL共刺激信号通路在T淋巴细胞活化和自身免疫性疾病中的作用 1BB,4-1BBL共刺激信号通路在T淋巴细 胞活化和自身免疫性疾病中的作用 ? 356? ? 综述? I1】华风湿病学杂志2005午箜鲞笙塑i』』!!!: 4-1BB/4—1BBL共刺激信号通路在T淋巴细胞活化和 自身免疫性疾病中的作用 T淋巴细胞在参与机体免疫调节及免疫效应的过程中发 挥了重要的作用.T细胞参与这些活动的前提是必须首先处 于活化状态,而活化程度的过高或过低均可导致免疫功能紊 乱.T淋巴细胞活化需要双信号,即T细胞受体(...
1BB/4-1BBL共刺激信号通路在T淋巴细胞活化和自身免疫性疾病中的作用
1BB/4-1BBL共刺激信号通路在T淋巴细胞活化和自身免疫性疾病中的作用 1BB,4-1BBL共刺激信号通路在T淋巴细 胞活化和自身免疫性疾病中的作用 ? 356? ? 综述? I1】华风湿病学杂志2005午箜鲞笙塑i』』!!!: 4-1BB/4—1BBL共刺激信号通路在T淋巴细胞活化和 自身免疫性疾病中的作用 T淋巴细胞在参与机体免疫调节及免疫效应的过程中发 挥了重要的作用.T细胞参与这些活动的前提是必须首先处 于活化状态,而活化程度的过高或过低均可导致免疫功能紊 乱.T淋巴细胞活化需要双信号,即T细胞受体(TCR)特异性 识别靶细胞膜上主要组织相容性复合体(MHC)一抗原肽复合 物,并通过CD3分子传递该识别信号,此为第一活化信号;T 细胞面的多种辅助分子CD2,白细胞功能相关性抗原 (LFA)一l,CD28和靶细胞表面相应配体如LFA一3,细胞间黏 附分子(ICAM)一l,B7分子等结合,向T细胞提供共刺激信 号.此为第二活化信号.CD28与其配体B7家族分子结合后 所产生的共刺激信号能协同激活T细胞增殖和分泌白细胞 介素(IL)一2,是T细胞共刺激分子对中最重要的一对之一.表 达于活化T细胞上的4一lBB(CDl37)和4一lBB配体(4一lBB ligand,4-IBBL)的相互作用,可为T细胞活化提供独立于 CD28信号之外的第二信号,并在维持T细胞的活化效应功 能中发挥更重要的作用.4一lBB/4一lBBL在复杂的细胞免疫 网络中所起的作用.成为当今免疫学研究的热点.本文拟对 最新有关4一lBB信号传导通路以及在T细胞活化效应和自 身免疫性疾病中的作用作一综述. 14—1BB与4-1BBL的生物学特性 1.14一lBB与4一lBBL的结构与表达 4-IBB属于肿瘤坏死因子受体/神经生长因子受体(tu— nornecrosisfactorreceptor/nervegrowthfactorreceptor,TNFR/ NGFR)超家族成员,为I型跨膜糖蛋白,以单体(27ooo)或以二 聚体(55000)形式存在.4一lBB主要表达在活化的CD8CF细 胞表面,也表达在自然杀伤(NK)细胞,NKT细胞,CD4CD25 调节性T细胞表面.人的4一lBB基因定位于lp36,膜结合型 4一lBB(membranebound4一lBB.m4一lBB)蛋白分子南238个 氨基酸残基组成,分为细胞外区,跨膜区和胞质内区.胞外区 为富含半胱氨酸的结构域,跨膜区是一段长约27个氨基酸 的疏水区.胞质内区是富含酸性氨基酸的结构域.4-BB蛋白 分子可有两种形式,即m4一lBB和s4一lBB(soluble4一lBB), 但后者缺乏跨膜区. 4一lBBL属于TNF/NGF家族成员,为?型跨膜糖蛋白,主 基金项目:国家自然科学基金资助项目(30470683) 作者单位:610041成都,四川大学华西医院实验医学科临床免 疫实验室 通信作者:王兰兰,Email:wang?87@sohu.con 要表达在活化的抗原提呈细胞上,包括B细胞,巨噬细胞,树 突状细胞等.人的4一lBBL基因定位于19pl3-3.4一lBBL单体 相对分子质量为50000,胞膜外区有3个潜在的N一糖基化 位点,靠近膜的部分是富含丝氨酸/苏氨酸/脯氨酸的区域 (STP),为潜在的O一糖基化位点.4一lBBL也有m4一lBB和 s4一lBB两种形式,两者均具生物学活性. 1.24一lBB的生物学活性 1.2.14一lBB与T细胞活化:4一lBB和4一lBBL结合后可双 向传导信号,即对表达4一lBB和4一lBBL的细胞均有调节作 用在4一lBBL的作用下,4一lBB促进IL一2生成,诱导抗凋亡 基因bcl—X和bcl一2以及cyclinD,cyclinE的表达,促进 CD8~T细胞的扩增和生存. Wilcox等31研究发现,在细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic Tlymphoeyte,CTL)克隆无反应性(clonalanergy)动物模型中, 给予抗4一lBB单克隆抗体治疗后,可逆转CD8+CTL的无能 状态.其机制是4一lBB信号级联反应活化JNK(c—JunN—ter— minalkinase),促进转录因子与IL一2反应元件(IL一2response element,IL一2RE)结合,使Thl细胞持续分泌IL一2,为无能 CD8+CTL提供辅助信号.4一lBB还可促进CD28T细胞活化, 发挥一系列免疫效应功能:如增加炎症细胞因子及穿孑L素/颗 粒酶表达水平,增强细胞毒性效应功能,在慢性感染,自身免 疫性疾病及抗肿瘤免疫中发挥重要作用'.4一lBB和CD28分 别在免疫效应的不同阶段发挥作用,CD28分子提供了T细 胞早期活化和增殖信号,而4一lBB分子则延长记忆性CD8CF 细胞生存,维持T细胞的免疫应答效应. 4一lBB在CD4~T细胞的增殖活化和效应功能中同样也 发挥重要作用.4一lBB促进CD4~T细胞增殖并分泌IL一2,抑 制CD4~T细胞凋亡.当抗原刺激有限时,4一lBBL协同B7和 ICAM促进CD4~T细胞分泌干扰素(IFN)一,IL一4,IL一5,发挥 相应的免疫效应功能. 南此可见,4一lBB/4一lBBL共刺激分子对在CD4CF细胞 和CD8q"细胞的增殖,活化,分化和效应功能中均担任了重 要角色 1.2.24一lBB与T细胞凋亡:4一lBB信号通路有"负性调节 作用":4一lBB与4一lBBL交联可诱导T细胞凋亡.这可能是 机体免疫系统清除自身反应性T细胞的机制之一.Ebata等_6】 的研究发现:4一lBB可使CD4CF细胞表达FasL,促进靶细胞 发生激活诱导细胞死亡(activationinducedcelldeath,AICD) 中华风湿病学杂志2005年6月第9卷第6期ChinJRheumatol,Ju,,: 4一lBB也可独立于Fas/FasL信号通路之外来诱导淋巴细胞 凋亡.该现象可能与两种分子诱导凋亡的初始阶段不同,而 终末阶段相同有关.淋巴细胞活化后,其细胞表面即可表达 m4一lBB分子.而24h后可出现s4一lBB的表达.s4一lBB干 扰m4一lBB与4一lBBL的结合,从而影响其信号传导,抑制淋 巴细胞增殖,促进细胞凋亡_7_. 24—1BB/4—1BBL的信号传导通路 4一lBB与4一lBBL结合后通过肿瘤坏死因子受体相关因 子(TNFR—associatedfactors.TRAFs)信号传导物介导其信号 传导.一方面参与细胞增殖效应.另一方面诱导细胞凋亡.有 效地调节细胞生存关键点(survivalcheckpoint).提示4一lBB 在T细胞活化,增殖,分化和凋亡等方面发挥着重要而复杂 的生物学功能. 2.1TRAFs家族:TRAFs作为衔接蛋白,能与各种不同的细 胞表面受体作用.在细胞凋亡调节及应激反应中起着重要作 用.TRAFs有6个家族成员,其中TRAFI一3与4一lBB胞质区 域的氨基酸残基结合.参与4一lBB信号传导,以TRAF2尤为 重要.TRAF2是生存途径和死亡途径的连接点.4一lBB既能 促进细胞增殖又能诱导细胞死亡,与"万能分子"TRAF2的功 能密切相关.TRAF2通过与胞质蛋白相互作用向下游传递信 号.构成多元的,分层次的信号传导系统以调节促凋亡和抗 凋亡活性.TRAF2~-/b鼠的T细胞不能对4—1BB共刺激作用 作出反应.也不能介导IL一2的产生.提示TRAF2在4—1BB 信号传导过程中发挥着关键的调节作用 2.2核因子一KBnuclearfactorKB,NF—KB)活化途径:4一lBB 与4—1BBL结合后可聚集TRAF2,TRAF2与NF—KB诱导激 酶(NF—KBinducingkinase,NIK)相互作用,启动NF—KB途 径活化.NIK磷酸化IKB激酶(IKBkinase,IKK),导致IKK活 性迅速升高.随后IKK磷酸化IKB(inhibitorofKB)的丝氨酸 残基.使IKB在E3一SCF13一TrCp这一蛋白复合物的作用下与 泛素结合.进面被26S蛋白酶小体降解,IKB遂与NF—KB分 离,暴露NF—KB核定位信号(nuclearlocationsite,NLS),使之 进入细胞核,启动一些含KB位点的基因转录及蛋白合成. NF—KB活化后的细胞效应表现为两方面.一方面促进炎症相 关蛋白的表达,另一方面拈抗细胞凋亡l9l 目前所知.NF—KB调节的靶基因编码蛋白包括细胞因子 (IL—l,IL_2,IL一6),趋化因子[IL一8,调节激活正常T细胞表 达和分泌因子(RANTES),单核细胞趋化蛋白(MCP)一2)],生 长因子[粒细胞巨噬细胞刺激因子(GM—CSF),粒细胞集落刺 激因子(G—CSF),巨噬细胞集落刺激因子(M—CSF)1,转录因 子(IKBo~,c—Re1),黏附分子『细胞间黏附分子(ICAM—1),VCAM, ELAM],免疫受体(IL一2Ra,MHC—I),细胞表面活化分子 (CD28,4一lBB,CDI54,CD40,B7一1),急性时相蛋白[C反应蛋 白(CRP)],可诱导激酶[诱导型一氧化氮合酶(iNOS),环氧化 酶(cox)一2]等.通过靶基因表达产物,NF—KB参与了感染, 炎症,免疫反应,细胞凋亡,细胞周期调控与细胞分化等生理 病理过程.除此之外.NF—KB直接活化抗凋亡基因包括细胞凋 亡抑制分子c—IAP1,c—IAP2,XIAP,TRAF家族成员TRAF1, ? 357? TRAF2.Bcl一2同系物Bcl—XAl/Bfl—l,IEX—lL等,在抵抗T细 胞发生AICD中起关键性作用. 2.3JNK活化通路:c—JUN氨基末端激酶(c—JUNNH2一ter— minalkinase,JNK)为MAPK(mitogen—activatedproteinkinase) 家族成员.4一lBB在细胞表面的聚集可导致TRAF2募集,从 而依次募集和活化凋亡信号调节激酶l(apoptosissignalreg— ulatingkinase—l,Ask一.1),Ask—l磷酸化MKK4(MAPKkinase) 中的ser2和Th.活化的MKK4使JNKI83,l85位点上的 TPY发生酪氨酸和苏氨酸磷酸化.活化的JNK磷酸化Jun蛋 白,导致AP—l活化.JNK还可磷酸化激活转录因子(ATF)一2, Elk,活化T细胞核转录因子(NFAT)4和NFATc等转录因子, 结合了这些转录因子的反应元件能有力地促进转录活性.启 动相应靶基因表达..- 研究发现,Jnk14-和Jnk2小鼠T淋巴细胞亚群的免疫效 应功能有所不同.在抗CD3抗体的刺激下,Jnkl小鼠的 CD4+Th细胞凋亡减少,增殖活性增加.并向Th2细胞分化,分 泌IL一4,IL一5,IL一10.提示JNKI调节T细胞凋亡.而Jnk2~- 小鼠CD4~T细胞向Th效应细胞分化障碍,IFN一生成显着下 降,导致IL—l2r13链(IL—l2receptor8chain)生成下降,Thl型 细胞免疫反应减弱.可以看,JNK2在IFN--~生成和Thl效 应细胞分化中发挥重要作用,而JNKI是Th2细胞分化的负 性调节因子.Jnkl小鼠CD8~T细胞由于c-Jun表达水平下 降,AP一1与IL-2RotDNA结合能力减弱,细胞表面IL一2R表 达受抑.而Jnkl~-Ib鼠CD4~T细胞IL一2Ra表达水平正常[12.13] 可见JNKI和JNK2在CD4~T细胞和CD8细胞的增殖和效 应功能中发挥不同的作用. 2.4p38MAPK活化通路:4一IBB通过TRAF2活化Ask一1, Ask—l磷酸化MKK3(Ser和Thr)与MKK6(Sera"和Th). 使p38MAPK180,l82位点上的TGY序列发生酪氨酸和苏氨 酸磷酸化而活化.活化的p38MAPK转位到细胞核.主要作 用于ATF一2,Max,Elk等转录因子.启动靶基因转录 p38MAPK参与调节细胞因子基因表达和蛋白合成(如 II一6,TNF—).研究发现,当表达4一lBBL的抗原提呈细胞 (APC)$1]激CD4~T细胞活化后,p38特异性抑制分子下调IL,-2, IFN_,y和IL_4生成.而当细胞分化成Thl细胞或Th2细胞时, p38特异性抑制分子阻断IL-2和IFN_,y的分泌,但不影响IL_4 的分泌.这可能与Thl细胞表达Rac2(p38MAPK上游的调节 激酶),而Th2细胞中不表达Rac2有关.提示p38MAPK参与 了Thl细胞和Th2细胞的分化发育以及Thl细胞免疫效应 的维持,而Th2细胞的再次活化则不需要p38MAPK参与. p38MAPK还可通过线粒体途径活化caspase一9,进而活化 caspase一3,诱导CD8~T细胞凋亡' 34-1BB/4—1BBL信号传导与自身免疫性疾病 3.14一lBB信号传导与系统性红斑狼疮(SLE):Burgos等m] 报道,SLE患者PBMC胞质内的c—RelmRNA水平显着增加, 但未检测到NF—KB/Rel的细胞核活性T细胞中c—Rel表达 及核移位调节机制异常,可影响NF—KB靶基因的表达.造成 体液免疫紊乱.SLE患者的T细胞转染了编码NF—KBp65亚 ? 358?华风湿病学杂志2005年6日箜!鲞箜塑』塑!』!!: 单位的cDNA后,IL_2启动子活性水平恢复到正常.此 在对SLE病人进行基因治疗的研究方面提供一个全新的途 径].提示在SLE发病机制中,4—1BB活化NF—KB的信号传 导通路受到抑制.SLET淋巴细胞表面4—1BB表达水平和其 信号传导途径的异常与活化的NF—KB表达水平之间的关系 有待于进一步的研究探索. FoeIl等|l6]发现.抗4—1BB单克隆抗体终止NZBxNZWF 小鼠(有SLE倾向)的疾病进展,阻断抗dsDNA自身抗体的 形成.其机制是通过抑制树突状细胞(DC)成熟,抗原加1二和 呈递以及细胞因子的分泌,抑制CD4Cr细胞的活化,生发中 心由于缺乏CD4cr细胞的辅助阻断了B细胞的成熟,从而限 制了对T细胞依赖的异常体液免疫的发生发展.MRL/lpr小 鼠由于Fas缺乏.不能诱导自身反应性细胞凋亡,最终发展成 进行性的淋巴增殖性疾病和狼疮自身免疫病.Sun等l7发现 用竞争型4—1BB单抗(2A)治疗MRL/lpr小鼠可以延长其生 存期.2A活化CD4CY细胞使其分泌IFN一,IFN一活化巨噬 细胞.通过不依赖Fas和TNF的机制诱导自身反应性B细胞 和异常的双阴性T细胞凋亡.另一方面.2A诱导过度活化的 CD4q'发生AICD.因此抗原特异性的病理性CD4Cr细胞和B 细胞被删除.特异性针对4—1BB的竞争型单克隆抗体作为一 种全新的治疗药物用于阻断自身免疫疾病的进程. 3.24-lBB信号传导与类风湿性关节炎(rheumat0idarthritis, RA):RA患者其血清中s4—1BB和s4—1BBL水平显着升高. 而PBMC上m4—1BB的表达低于正常对照组.经PHA刺激 后,m4—1BB的表达水平仍然很低,RA患者处于免疫无 能状态的T细胞比例较高.s4—1BBL通过抑制共刺激信号使 自身反应性T细胞逃逸免疫系统的监视.血清中高水平的 s4—1BB和s4—1BBL与疾病的严重程度相关,检测s4—1BB和 s4—1BBL可作为诊断指标评价RA的严重程度l8 有学者进一步研究发现,RA患者关节滑膜组织中NF—KB 表达增加,与骨关节炎患者相比较,RA患者NF—KB与DNA的 结合能力更强.组织细胞中的NF—KB可启动细胞黏附分子 (ICAM—l,VCAM,E-seleetin)和MCP一1基因的转录与表达,从 而募集炎症细胞,参与RA患者关节组织的病理损伤. 3-34—1BB信号传导与神经肌肉疾病:实验性过敏性脑脊 髓炎(experimentalautoimmuneencephal0myelitis,EAE)是一种 Thl细胞介导的中枢神经脱髓鞘疾病,Th1细胞免疫反应的 过度活化是EAE发病机制之一.用2A治疗小鼠可降低EAE 的发生率,缓解病情,并能有效地抑制EAE的复发.这依赖于 2A的双重作用:起初促进抗原特异性CD4*T细胞的活化和 增殖.随后引起过度活化的CD4*T细胞发生AICD,抑制自身 反应性T细胞免疫反应和抗原特异性T细胞的功能.并且抑 制自身反应性T细胞浸入中枢神经系统19i 3.44—1BB信号传导与克罗恩病(Crohnsdisease,CD):克罗 恩病又称局限性回肠炎,是一种与自身免疫紊乱有关的肠道 炎症性疾病.Maerten等的研究发现,CD患者肠组织4_lBB mRNA水平增加,炎症区和非炎症区固有层(1aminapropria) 中T细胞高表达4—1BB分子.4—1BB共刺激信号通路促进 IFN一^y生成和固有层T细胞扩增,维持CD患者肠段的炎症 状态,参与了CD的免疫病理损伤. 由此可见,4-1BB参与了多种自身免疫性疾病的免疫病 理损伤,但4-1BB发挥的作用各不相同,这与疾病所累及的 靶器官以及患者的免疫状态有着密切的关系. 4结语 4—1BB/4—1BBL信号传导通路主要参与机体的免疫应答 效应阶段.4-1BB分子表达及信号传导通路异常与自身免疫 性疾病的免疫病理损伤和疾病的发生发展有密切的关系.探 索4—1BB及其配体表达的调节机制与影响因素,以及与配体 交联后的信号传导途径,对于了解T淋巴细胞活化,增殖,凋 亡以及在自身免疫性疾病中的作用均具有重要意义,特别是 可为将4—1BB信号传导通路作为免疫治疗靶点提供理论依 据.利用抗4—1BB单克隆抗体进行干预治疗已逐渐显示H{了 良好的应用前景. 参考文献 1CroftM.CostimulationofTcellsbyOX40,4—1BB,andCD27. CytokineGrowthFactorRev,2003,14:265—273. 2LeeHW,NamKO,ParkSJ,eta1.4—1BBenhancesCD8Tcell expansionbyregulatingcellcycleprogressionthroughchanges inexpressionofcyclinsDandEandcyclin—dependentkinase inhibitorp27kip1.EurJlmmunol,2003,33:2133—2141. 3WilcoxRA.TamadaK,FliesDB,eta1.LigationofCDI37recep— torpreventsandreversesestablishedanergyofCD8cytolyticT lymphocytesinvivo.Blood,2004,103:177—184. 4BukczynskiJ,WenT,WattsTH.CostimulationofhumanCD28一 Tcellsby4-1BBligand.EurJlmmunol,2003,33:446—454. 5KimJ,ChoiSP.1mS.eta1.Constitutiveexpressionof4-1BBon TcellsenhancesCD4q"cellresponses.ExpMolMeal,2003,35: 509-5l7 6EbataT,MogiS,HataY,eta1.RapidinductionofCD95ligand andCD4Tcell—mediatedapoptosisbyCD137(4-1BB)costi- mulation.EurJlmmnnol,2001,3l:1410—1416. 7MichelJ,SchwarzH.ExpressionofsolubleCDI37correlateswith activation—inducedcelldeathoflymphocytes.Cytokine,2000,12: 742—746. 8BradleyJR,PoberJS.Tumornecrosisfactorreceptor-associated factors(TRAFs).Oneogene,2001,20:6482—6491. 9LiX,StarkGR.NF—KB—dependentsignalingpathways.Exp Hematol,2002,30:285—296. 10CaamanoJ.HunterCA.NF—kappaBfamilyoftranscriptionfac— tors:centralregulatorsofinnateandadaptiveimmunefunction. 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(收稿日期:2005—02—01) (本文编辑:张军锋) 血管内皮生长因子及其受体与类风湿关节炎的相关性 储永良黄清春 近年来的研究表明,血管内皮生长因子(vascularendothe— lialgrowthfactor.VEGF)在类风湿关节炎(rheumatoidarthri— tis,RA)病理过程中起着关键作用.VEGF通过与其受体结合 发挥生物学作用,可增加血管通透性,提高炎性渗透,促进内 皮细胞生长,迁移和新生血管形成.有助于滑膜血管翳形成. 而血管翳形成则是构成滑膜炎症,骨质破坏乃至整个RA疾 病进展的一部分.本研究就VEGF及其受体与RA发生,发展 和治疗方面的研究进行综述. 1关于VEGF 1.1VEGF的生物学特性:VEGF最早于1989年由Ferrara 等人发现.是一种相对分子质量在34000,46000的同源二 聚体糖蛋白,两个亚基通过二硫键结合,其热稳定性高.序列 高度保守,人VEGF基因位于染色体的6p21-3.其编码产物 有VEGFl2l,VEGFlVEGFVEGFIVEGF~等5种亚型. 由同一mRNA编码经不同方式剪切而成.它们在相对分子质 量和生物学特性上有所不同:VEGF..,VEGF.分泌后进入血 液循环,VEGFl2l不与肝素结合,VEGF.与肝素亲和力低; VEGFVEGF.则与细胞表面硫酸乙酰肝素紧密结合: VEGF206亦以结合态存在,为一完整膜蛋白.VEGF还有胎盘 生长因子(placentagrowthfactor.PLGF),VEGF—B,VEGF—C, VEGF—D,VEGF—E等和其结构,功能,分布相似的家族成员, 但其促进内皮细胞分化的作用较弱.VEGF—B,VEGF—C可能 与淋巴管的发育有关. 1.2VEGF的生物学作用及调节因素:VEGF为一种特异的 基金项目:广东省自然科学基金重点资助项目(20020656);广东 省中医药管理局科技项目(1040139) 作者单位:510010广州军区总医院风湿病治疗中心(第二作者 现为广州华博生物制药研究所博士后—作站博士后) 促内皮细胞分裂素.能够刺激体外培养的内皮细胞成活.进行 有丝分裂,分化,生长和迁移,促进新生血管生成.近几年的 研究还发现能够诱导骨髓源性内皮母细胞的活化,并从骨髓 进入血循环中,增强原位血管新生…;促进微静脉,小静脉通 透性增加.VEGF目前被认为是最强的血管渗透因子.其增加 血管渗透性强度较组织胺强且不为组织胺抑制剂所阻断:增 加心率及心输量,降低血管外周阻力,刺激单核细胞及成骨 细胞的迁移;促进淋巴内皮细胞生长;诱导促凝血活性等. 许多因素影响VEGF的表达.缺氧,酸中毒,自由基和细 胞因子都可以上调其表达.已知的细胞因子和生长因子如白 细胞介素一113(interleukin1beta.IL一113),血小板衍生生长因 子一13(plateletderivedgrowthfactor,PDGF一13),转化生长因子 (transforminggrowthfactor.TGF),肿瘤坏死因子(tumornecro— sisfactor.TNF),P1GF,碱性成纤维细胞生长因子(basicfibrob— lastgrowthfactor,bFGF),表皮生长因子(epidermalgrowth factor,EGF)等皆可促进VEGF的表达:尚有细胞内介质如激 活因子(activatorprotein,AP)一1及类固醇激素亦可促进VEGF 的转录.RA外周血单个核细胞(peripheralbloodmononuclear cells,PBMC)分泌的VEGF被TGF一13和TNF—上调,被IL-4, IL—l0下调,不受IL一113,IL一6和IL一8影响.而在滑膜中上调 VEGF的因子是TNF— 2关于VEGF受体 VEGF发挥生物学效应主要是通过结合特异性血管内皮生 长因子受体vascularendothelialgrowthfactorreceptor.VEGFR) 进而激活引起胞内酪氨酸残基交叉磷酸化而实现的[3]: VEGF/VEGFR耦联由不同的蛋白与受体交叉重叠,有不同的 蛋白一受体结合特点,细胞类型的表达和功能.VEGFR途径 的激活启动了信号网络程序,进而促进内皮细胞增殖,迁移.
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