大剂量促肝细胞生长素治疗重型肝炎疗效评价

大剂量促肝细胞生长素治疗重型肝炎疗效评价 梅存金　王海舰　叶放   【摘　要】　目的：应用不同剂量促肝细胞生长素(cHGF)治疗重型肝炎96例，以评价其疗效。方法：采取回顾性对照的研究方法。常规剂量cHGF(80～120mg)治疗重型肝炎48例，大剂量cHGF(200～240mg)治疗重型肝炎48例，以病死率作为判断疗效的指标。结果：常规剂量组病死率为45.8%(22/48)，大剂量组病死率为25.0%(12/48)，两组间病死率经统计学处理χ2＝4.554，P＜0.05，具有显著性差异。结论：早期大剂量应用cHGF治疗重型肝炎能显著降低病死率，显示了cHGF的量效关系，无明显副作用，值得推广应用。   【关键词】　重型肝炎　促肝细胞生长素   促肝细胞生长素(cHGF)是从牛或猪肝中提取的分子量为10 000Da的多肽制剂，临床证实对重型肝炎、慢性活动性肝炎和肝硬化具有良好的疗效［1］。我们于1997年起采用大剂量cHGF治疗重型肝炎，收到较好的疗效，现报道如下。 1　和方法 1.1　病历选择　96例重型肝炎均为我院住院患者，男79例，女17例，年龄16～67岁，平均37.6岁。按1995年北京第五次全国传染病寄生虫病学术会议修订的诊断和分型，其中急性重型肝炎7例，亚急性重型肝炎22例，慢性重型肝炎67例。 1.2　病原学分型　96例重型肝炎中，甲型肝炎3.1%(3/96)，乙型肝炎68.3%(67/98)，丙型肝炎2.1%(2/96)，戊型肝炎4.2%(4/96)，其他合并感染或重叠感染以乙肝合并丁肝、乙肝合并丙肝、甲肝合并乙肝最多，分别占9.4%(9/96)、5.2%(5/96)及3.1%(3/96)，明乙肝病毒是重型肝炎的主要病原。 1.3　分组情况　采取回顾性对照的研究方法，分常规剂量组和大剂量组，前者为1997年1月1日前按住院病历编号从后往前依次抽取的接受cHGF治疗的重型肝炎，后者为1997年1月1日后收治的重型肝炎。两组病例入院时在血清总胆红素水平，凝血酶原活动度，肝功能衰竭程度及病型方面均有可比性(见表1、表2)。 表1　两组患者入院时严重程度对照 组　别 例数 SB(μmol/L) PTA(%) 大剂量组　 48 327.52±138.81 21.34±11.8 常规剂量组 48 323.60±136.72 22.72±12.62 χ2值 　 0.039 0.182 P值 　 ＞0.05 ＞0.05 表2　两组病例分型及肝衰竭分组情况 组　别 例 数 临 床 分 型 　 肝 衰 竭 急重肝 亚重肝 慢重肝 早期 中期 晚期 大剂量组 48 2 12 34 　 12 31 5 常规剂量组 48 5 10 33 　 9 32 7 χ2值 　 　 4.554 P值 　 　 ＜0.05   各型重型肝炎肝功能衰竭的分期标准，早期：SB≥171μmol/L，PTA＜40%,无肝性脑病；中期：有腹水，有出血倾向，如注射部位淤斑，有肝性脑病但不超过Ⅱ度；晚期：肝性脑病Ⅲ度以上，出现多器官功能衰竭和肝肾综合征、脑水肿、消化道出血、严重感染及难以纠正的电解质紊乱。 1.4　治疗方法　两组均采用南京南大药业有限公司生产的cHGF，常规剂量组在给予葡萄糖、强力宁、支链氨基酸、新鲜血浆、人体白蛋白等综合治疗的基础上，同时给予cHGF(80～120mg)加入5%葡萄糖250ml静脉点滴，每日1次。大剂量组在上述综合治疗的基础上，同时给予cHGF(200～240mg)加入5%葡萄糖250ml静滴，每日1次。cHGF的应用一般1月为1疗程，用药短于1周者不在统计之内。 1.5　统计方法　计量资料采用u检验，计数资料采用卡方检验。 2　结  果 2.1　两组重型肝炎治疗后总病死率比较(见表3)。 表3　两组重型肝炎治疗后总病死率比较 组 　别 例数 死亡数 病死率(%) χ2 P 大剂量组 常规剂量组　 48 48 12 22 25.0(12/48) 45.8(22/48) 4.554 ＜0.05   从表中可见，大剂量组病死率常规剂量组病死率比较具有显著性差异。常规剂量组的病死率与国家“八五”攻关结果(48.8%)相似［2］。 2.2　两组病例临床分型疗效对比　大剂量组中急性、亚急性及慢性重型肝炎的病死率分别为50.0%(1/2)、16.7%(2/12)和26.5%(9/34)，而常规剂量组中急性，亚急性及慢性重型肝炎病死率分别为80%(4/5)、30.0%(3/10)和45.5%(15/33)。各型重型肝炎的病死率大剂量组均低于常规剂量组，但经统计学检验均无显著性差异，P值均＞0.05。可能与病例较少，临床分型后病例分散有关。 2.3　两组重型肝炎肝衰竭分期的疗效对比　大剂量组中早、中和晚期肝衰竭患者病死率分别为8.3%(1/12)、22.6%(7/31)和80.0%(4/5)；常规剂量组早、中和晚期肝衰竭患者病死率分别为12.5%(1/8)、44.6%(15/32)和85.7%(6/7)。早期肝衰竭病例的病死率大剂量组低于常规剂量组，但两组比较无显著性差异。晚期肝衰竭两组病例均较少，病死率高，两组的比较无统计学意义。中期肝衰竭病例的病死率大剂量组明显低于常规剂量组，二者比较χ2＝4.09，P＜0.05，两组比较差异显著。 2.4　副作用　96例患者用药过程中除个别病例出现轻微头痛、低热、注射部位沿血管走向的灼痛外，未见其他副作用，不影响治疗。 3　讨  论   重型肝炎的病情凶险，病死率高。自促肝细胞生长素应用于临床后，重症肝炎的病死率有所下降。有研究发现，cHGF能够促进肝细胞DNA合成，促进肝细胞的再生与修复，抑制肿瘤坏死因子的活性，降低IL-6、IL-8等细胞因子的水平。减轻细胞膜脂质过氧化，抑制肝细胞坏死和炎症反应［2～5］。新近研究发现，通过CTL细胞介导，Fas与Fas1作用引起细胞凋亡是引起重症肝炎的主要原因之一［6～8］。有免疫组化研究发现，cHGF能明显降低受染肝细胞Fas抗原的表达，从而阻断凋亡信号的传导，抑制肝细胞凋亡，减轻肝损伤，认为抑制靶细胞凋亡是cHGF治疗重型肝炎的重要机制之一。   采用大剂量cHGF治疗重症肝炎，能使重型肝炎的病死率大幅度降低。通过回顾性对照，大剂量组病死率25.0%，常规剂量组病死率45.8%，两组比较有显著性差异。显示了cHGF治疗重型肝炎的量效关系。研究结果还显示，亚急性重症肝炎或处于肝衰竭早、中期的患者病死率低，尤以大剂量组疗效更显著，是大剂量cHGF治疗的重点。   总之，早期大剂量应用cHGF是降低重型肝炎病死率的关键，该方法药源易得，使用方便，无明显副作用，值得推广应用。 梅存金（221004　徐州市传染病医院） 王海舰（221004　徐州市传染病医院） 叶放（221004　徐州市传染病医院）   参 考 文 献 1，张宜俊，陈光明，孔祥平，等.肝细胞生长素的研制及临床应用.临床肝胆病杂志，1991，7(1)：15～17 2，周霞秋，斯崇文，王北荃，等.重型肝炎多中心治疗.中华传染病杂志，1998，16(1)：45～46 3，孔祥平，郑国池，张宜俊，等.肝细胞刺激因子活性的实验研究.天津医药，1989，17(7)：401～404 4，孔祥平，郑国池，张宜俊，等.肝细胞再生因子对肿瘤坏死因子活性的影响.中国病理生理杂志，1991，7(1)：37～39 5，谢青，郭清，周霞秋，等.HGF治疗亚急性肝坏死的实验研究.上海医科大学学报，1994，14(4)：334～336 6，樊万虎，岳金声，朱风群，等.促肝细胞生长素对重症肝炎患者血清IL-6、IL-8的影响.中国急救医学，1998，18(3)：15～17 7，王海舰，杨友国，贺永，等.Fas抗原在重症肝炎肝组织中表达和分布的初步研究.江苏医药，1998，24(6)：339～340 8，秦波，张定风，马英，等.乙型肝炎患者肝组织Fas/Fas1表达及其肝细胞凋亡中的应用.中华肝脏病杂志，1997，5(2)：88～90