预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则

预防用疫苗临床试验不良反应分级指导原则 预防用疫苗临床试验不良反应 分级标准指导原则 前 言 疫苗系一类特殊的药品，通常用于健康人群的预防疾病。大多数预防性疫苗的各阶段临床试验均选择健康的受试者，并且多数疫苗用于健康儿童，因此，在预防性疫苗临床研究过程中，对安全性方面的考虑尤为重要，其要求应高于一般治疗性药物。 标准化的不良反应评价分级标准，已逐渐被广泛用于评估治疗用药物在特定疾病的患者人群中的安全性，但这些分级标准适用于患者，本身的疾病过程经历了轻度、中度或重度临床和实验室指标异常的不良事件，故其参数可能并不适于健康志愿者。本指导原则针对预防性疫苗制定不良反应分级标准的目的，就是最大程度地降低健康受试者在临床试验中的风险，本不良反应分级标准中所采用参数的界定值，系基于已上市疫苗临床试验中所获得的经验和已公开的信息，并结合当前国情的考虑。 一、概述 本指导原则适于创新性预防性疫苗，并适用于临床试验的受试者为健康成人及青少年时，对试验中发生的临床和实验室指标异常的严重程度即不良反应强度进行评估，并可作为一般预防性疫苗临床试验设计中规定的破盲标准，以及作为是否停止临床研究的参考。同时，本指导原则提供的统一不良反应分级标准也有助于预防性疫苗的同一临床试验不同试验组间或不同临床试验间的安全性数据的比较。 预防性疫苗的临床试验应严格遵守《药物临床试验质量管理规范》(GCP)并符合相关的法规要求，管理法规要求疫苗临床研究中发生的不良事件需接受有关管理当局的监查和相关主体(注册申请人、伦理委员会和研究人员)的监控，并适时备报。 预防性疫苗的临床试验研究者必须适时、全面、客观而准确地所有安全性观察值及相关数据，从而进行不良事件或不良反应的评价，注册申请人必须监测临床研究的全程进展，本不良反应的分级标准有助于进行安全性监控，并及时做出判断和按要求适时。 本指导原则及已发布的疫苗临床试验相关指导原则的目的旨在为预防性疫苗进行临床试验的安全性评估时提供参考，本文中不良反应的分类和分级标准为临床研究中安全性资料的完整性提供补充。 二、基本内容 本指导原则提供的预防性疫苗临床试验中不良反应的分级指标包括两部分(详见毒性分级表)，第一部分为临床指标(局部反应、全身反应、生命体征检测);第二部分为实验室指标(血生化、血常规、尿常规检测)，但并非涵盖所有预防性疫苗临床试验中所需观察的安全性指标，对于一些开发中的特殊疫苗可能需要增加额外的监控指标，或修改表中参数的具体界定值。例如，额外的参数基于临床前毒理研究的安全性提示或先前类似已上市产品的经验。 不同疫苗在进行临床试验时，可根据疫苗的特性，从本文的不良反应分级表中选择适合的观察指标。根据疫苗的各自特征和疾病流行情况，进行合理的安全性监测与评价。 (一)不良反应分级表 1(临床观察指标(表1,3) 表1 局部反应分级表 局部反应 轻度(1级) 中度(2级) 严重(3级) 潜在的生命危胁(4级) 影响活动或多影响日常活动 疼痛 不影响活动 次使用非麻醉或多次使用麻急诊或住院 性止痛药 醉性止痛药 弥散，斑丘疹脱皮性皮炎，累及粘膜， 泡状，潮湿， 皮肤粘膜 红，瘙痒 样皮疹，干，或多型性红斑，或疑似 脱屑或溃疡 脱屑 Stevens-Johnsons综合症 硬结* <15 mm 15,30 mm >30 mm 坏疽或剥脱性皮炎 红* <15 mm 15,30 mm >30 mm 坏疽或剥脱性皮炎 <15 mm且不影15,30 mm或>30 mm或限制 肿** 坏疽 响活动 影响活动 日常活动 疹(注射部位) <15 mm 15,30 mm >30 mm 瘙痒 注射部位微痒 注射肢中度痒 全身痒 *除了最直接地通过测量直径来分级评价局部反应，还要记录测量结果的发展变化。 **肿的评价和分级应根据功能等级和实际测量结果 表2 生命体征分级表 生命体征* 轻度(1级) 中度(2级) 严重(3级) 潜在的生命危胁(4级) 发热，腋温* 37.1,37.5? 37.6,39.0? >39.0? 39.6, 口温** 37.7,38.5 38.6,39.5? ,40? 40.5? 心动过速(次由于心率不齐就急诊或住 101,115 116,130 >130 /min) 院 心动过缓(次由于心率不齐就急诊或住 50,54 45,49 <45 /min) 院 高血压(收缩压由于严重高血压就急诊或 141,150 151,155 >155 mmHg)*** 住院 高血压(舒张压由于严重高血压就急诊或 91,95 96,100 >100 mmHg)*** 住院 低血压(收缩压)由于低血压休克就急诊或 85,89 80,84 <80 mmHg*** 住院 呼吸频率(次 17,20 21,25 >25 需气管插管 /min) * 引自中国预防接种，受试者应在静止状态进行检测 ** 口温;检测前没有喝热的或冷的饮料或吸烟 *** 血压异常的判断需与使用疫苗前的基线血压值对比，进行具体。 表3 全身反应分级表 全身反应 轻度(1级) 中度(2级) 严重(3级) 潜在的生命危胁(4级) 广泛荨麻疹， 变态反应 瘙痒无皮疹 局部荨麻疹 严重变态反应 血管性水肿 一过性，稍有影严重影响日常 不影响活动，无响活动，需治疗活动，初始麻顽固性，重复麻醉剂治头痛 需治疗 (多次使用非麻醉剂治疗有反疗。急诊或住院 醉性止痛药) 应 正常活动减弱正常活动减弱 正常活动减弱 20%,50%,48,50%，严重影 疲劳、乏力 ,48小时，不影不能自理，急诊或住院 小时，稍影响活响日常活动， 响活动 动 不能工作 1,2次/24小 2,5次/24小24小时内,6 时，摄入基本正由于低血压休克需要住恶心、呕吐 时，摄入显著降次，无明显摄 常且不影响活院或其他途径营养 低，或活动受限 入，需静脉输液 动 ,6次水样便/ 轻微或一过性，天，或血样腹 中度或持续性， 2,3次稀便/泻，直立性低低血压休克，需 腹泻 4,5次/天，或 天，或轻微腹泻血压，电解质住院治疗 腹泻,1周 持续小于1周 失衡，需静脉 输液,2L 非注射部位肌肉重度肌肉触 不影响日常活症状明显，肌肉坏死，肌肉痛 触痛，稍影响日痛，严重影响 动 急诊或住院 常活动 日常活动 一过性，无需治持续咳嗽，治疗阵发咳嗽，治 咳嗽 急诊或住院 疗 有效 疗无法控制 其它不适或 严重影响日常 临床上的不稍有影响活动不 不影响活动 活动需要药物 良反应(依据需药物治疗 治疗 相应的判断 标准) 2、实验室指标(表4,6) 由于实验室所有指标作为参考标准须依据所规定的正常值而定, 因此需提供规定的正常 值范围来证明其合理可行性，以下仅供参考。 表4 血生化指标分级表 血清 轻度(1级) 中度(2级) 严重(3级) 潜在的生命危胁(4级) 肝功能,ALT,AST由1.25,2.5 2.6,5 5.1,10 >10×ULN 影响因素引起的升高 ×ULN* ×ULN ×ULN 1.1,1.6, 肌酐 3.1,6×ULN >6×ULN 1.5×ULN 3.0×ULN 1.25,5.1, BUN 2.6,5×ULN >10×ULN 2.5×ULN 10×ULN 胆红素:由影响因素引 1.1,1.6,2.0, 起的升高但功能检查>3.0×ULN 1.5×ULN 2.0×ULN 3.0×ULN 正常 胆红素:由影响因素引 1.1,1.26,1.51, 起的升高伴随肝功能>1.75×ULN 1.25×ULN 1.5×ULN 1.75×ULN 检查指标的升高 1.1,1.6,2.1, 胰酶-淀粉酶，脂肪酶 >5.0×ULN 1.5×ULN 2.0×ULN 5.0×ULN 1.25,1.6,3.1, CPK-mg/dL >10×ULN 1.5×ULN 3.0×ULN 10×ULN *“ULN”:为正常值范围之上限 #在毒性评价和结论中的临床症状需与每项实验室参数共同描述，并在研究中进行监查 表5 血液检查分级表 血液 轻度(1级) 中度(2级) 严重(3级) 潜在的生命危胁(4级) 血红蛋白(女性) 12.0,13.0 10.0,11.9 8.0,9.9 <8.0 (g/dL) 血红蛋白(女性) 与试验前比较的增长,1.5 1.6,2.0 2.1,5.0 >5.0 变化(gm/dL) 血红蛋白(男性)10.5,12.4 12.5,14.5 8.5,10.4 <8.5 (gm/dL) 血红蛋白(男性) 与试验前比较的增长,1.5 1.6,2.0 2.1,5.0 >5.0 变化(gm/dL) 白细胞升高 13,000, 15,000, >30,000 >13,000/mm3 3(个/mm) 15,000/mm3 30,000/mm3 白细胞降低 2500,3500 1500,2499 1000,1499 <1000 3(个/mm) 凝血时间,由影 1.0,1.11,1.21, 响因素引起的延>1.25×ULN 1.10×ULN 1.20×ULN 1.25×ULN 长 局部促凝血酶原 激酶时间,由影1.0,1.21,1.41, >1.5×ULN 响因素引起的延1.2×ULN 1.4×ULN 1.5×ULN 长 **“ULN”:为正常值范围之上限 表6 尿液检查分级表 尿 轻度(1级) 中度(2级) 严重(3级) 潜在的生命危胁(4级) 蛋白 微量 1+ 2+ >2+ 尿糖 微量 1+ 2+ >2+ 血细胞(镜检) >50或/和密布住院治疗或需输入浓缩每个高倍视野下的1,10 11,50 血细胞 血细胞 红细胞数(rbc/hpf) 以上表中的分级指标并不推荐用于所有疫苗临床试验的健康志愿者的安全性监测，也不代表涵盖了所有安全性的监测指标，建议选取适宜的监测指标用于相应的预防性疫苗的临床试验受试者。 鉴于健康婴幼儿的部分生理指标与成人明显不同，建议在具体应用时结合临床研究的具体情况进行相应的调整。 (二)不良反应强度分级的一般评估原则 对于上面分级表中未涉及的临床异常情况，按照下列标准对不良反应进行强度分级评估: 1级 轻度 短时间的不适(,48小时)，无需医疗; 2级 中度 轻度到中度限制日常活动，不需要或只需要少量的医疗干预; 3级 重度 显著地限制日常活动，需要日常生活照顾，需要医疗，可能需要住院; 4级 危及生命 极度限制日常活动，显著地需要日常生活照顾，需要医疗和住院; (三)严重的或危及生命的不良反应 预防性疫苗的临床研究中，发生由临床医师认定的任何严重的或危及生命的临床事件，其强度均被认为是4级，包括:癫痫、昏迷、手足抽搐、糖尿病酮酸中毒、弥散性血管内凝血、弥散性瘀斑、麻痹或瘫痪、急性精神病、严重抑郁症等。 严重的或罕见的不良反应常需要大量样本的临床研究才能发现，有时可能需通过上市后进行进一步评价。但在上市前的临床研究中，应尽可能的增大样本量，以期发现少见或罕见的严重不良反应。而作为主要适用人群为健康个体并包括婴幼儿的疫苗而言，对其安全性的要求较其他药品更为严格，考虑更为慎重。如在必要的情况下，还可进行以安全性观察指标作为临床评价终点的临床研究，样本量最低则需符合统计学的要求。 国家食品药品监督管理局将根据预防性疫苗临床研究的情况，适时对本指导原则进行修订和完善。 文 - 汉语汉字 编辑词条 文，wen，从玄从爻。天地万物的信息产生出来的现象、纹路、轨迹，描绘出了阴阳二气在事物中的运行轨迹和原理。 故文即为符。上古之时，符文一体。 古者伏羲氏之王天下也，始画八卦，造书契，以代结绳(爻)之政，由是文籍生焉。--《尚书序》 依类象形，故谓之文。其后形声相益，即谓之字。--《说文》序》 仓颉造书，形立谓之文，声具谓之字。--《古今通论》 (1) 象形。甲骨文此字象纹理纵横交错形。"文"是汉字的一个部首。本义:花纹;纹理。 (2) 同本义 [figure;veins] 文，英语念为:text、article等，从字面意思上就可以理解为文章、文字，与古今中外的各个文学著作中出现的各种文字字形密不可分。古有甲骨文、金文、小篆等，今有宋体、楷体等，都在这一方面突出了"文"的重要性。古今中外，人们对于"文"都有自己不同的认知，从大的方面来讲，它可以用于表示一个民族的文化历史，从小的方面来说它可用于用于表示单独的一个"文"字，可用于表示一段话，也可用于人物的姓氏。 折叠编辑本段基本字义 1(事物错综所造成的纹理或形象:灿若,锦。 2.刺画花纹:,身。 3(记录语言的符号:,字。,盲。以,害辞。 4(用文字记下来以及与之有关的:,凭。,艺。,体。,典。,苑。,献(指有历史价值和参考价值的图书资料)。,采(a(文辞、文艺方面的才华;b(错杂艳丽的色彩)。 5(人类劳动成果的总结:,化。,物。 6(自然界的某些现象:天,。水,。 7(旧时指礼节仪式:虚,。繁,缛节(过多的礼节仪式)。 8(文华辞采，与“质”、“情”相对:,质彬彬。 9(温和:,火。,静。,雅。 10(指非军事的:,职。,治武功(指礼乐教化和军事功绩)。 11(指以古汉语为基础的书面语:552,言。,白间杂。 12(专指社会科学:,科。 13(掩饰:,过饰非。 14(量词，指旧时小铜钱:一,不名。 15(姓。 16( 皇帝谥号，经纬天地曰文;道德博闻曰文;慈惠爱民曰文;愍民惠礼曰文;赐民爵位曰文;勤学好问曰文;博闻多见曰文;忠信接礼曰文;能定典礼曰文;经邦定誉曰文;敏而好学曰文;施而中礼曰文;修德来远曰文;刚柔相济曰文;修治班制曰文;德美才秀曰文;万邦为宪、帝德运广曰文;坚强不暴曰文;徽柔懿恭曰文;圣谟丕显曰文;化成天下曰文;纯穆不已曰文;克嗣徽音曰文;敬直慈惠曰文;与贤同升曰文;绍修圣绪曰文;声教四讫曰文。如汉文帝。 折叠编辑本段字源字形 字源演变与字形比较 折叠编辑本段详细字义 〈名〉 1(右图是 “文”字的甲骨文图片，资料来源:徐无闻主编:《甲金篆隶大字典》，四川辞书出版社。1991年7月第一版。 “文”字的甲骨文字绘画的像一个正面的“大人”，寓意“大象有形”、“象形”;特别放大了胸部，并在胸部画了“心”，含义是“外界客体在心里面的整体影像、整体写真、整体素描、整体速写”。 许慎《说文解字》把“文”解释为“错画也”，意思是“对事物形象进行整体素描，笔画交错，相联相络，不可解构”，这与他说的独体为文、合体为字的话的意思是一致的。“说文解字”这个书名就表示了“文”只能“说”，而“字”则可“解”的意思。“文”是客观事物外在形象的速写，是人类进一步了解事物内在性质的基础，所以它是“字”的父母，“字”是 “文”的孩子。“文”生“字”举例(以“哲”为例):先对人手摩画，其文为“手”;又对斧子摩画，其文为“斤”。以手、斤为父母，结合、生子，其子就是“折”(手和斤各代表父母的基因)。这个“折”就是许慎所谓的“字”。“字”从宀从子，“宀”表示“独立的房子”，子在其中，有“自立门户”的意思。故“字”还能与“文”或其他“字”结合，生出新“字”来。在本例，作为字的“折”与作为文的“口”结合，就生出了新的字“哲”。 2( 同本义 [figure;veins] 文，错画也。象交文。今字作纹。——东汉?许慎《说文》 ——春秋?左丘明《左传?昭公二十五年》。注:“青与赤谓之文，赤与白谓五章以奉五色。 之章，白与黑谓之黼，黑与青谓之黻。” 美于黼黼文章。——《荀子?非相》 茵席雕文。——《韩非子?十过》 织文鸟章，白旆央央。——《诗?小雅?六月》 斑文小鱼。——明? 刘基《诚意伯刘文成公文集》 3(又如:文驾(彩车);文斑(杂色的斑纹);文旆(有文彩的旗帜);文绣(绣有彩色花纹的丝织品;刺花图案);文织(有彩色花纹的丝织品);文鳞(鱼鳞形花纹)。 4(字，文字(“文”，在先秦时期就有文字的意思，“字”，到了秦朝才有此意。分别讲，“文”指独体字;“字”指合体字。笼统地说，都泛指文字。) [character] 饰以篆文。——南朝宋?范晔《后汉书?张衡传》 分文析字。——东汉?班固《汉书?刘歆传》 夫文，止戈为武。——《左传?宣公十二年》 距洞数百步，有碑仆道，其文漫灭。——王安石《游褒禅山记》 文曰“天启壬戌秋日”。——明? 魏学洢《核舟记》 文曰“初平山尺”。 5(又如:甲骨文;金文;汉文;英文;文迹(文字所记载的事迹);文书爻(有关文字、文凭之类的卦象);文异(文字相异);文轨(文字和车轨);文狱(文字狱);文钱(钱。因钱有文字，故称);文状(字据，军令状);文引(通行证;路凭);文定(定婚)。 6(文章(遣造的词句叫做“文”，结构段落叫做 “章”。) [literary composition] 故说诗者不以文害辞。——《孟子?万章上》 好古文。——唐? 韩愈《师说》 属予作文以记之。——宋? 范仲淹《岳阳楼记》 能述以文。——宋? 欧阳修《醉翁亭记》 摘其诗文。——清? 纪昀《阅微草堂笔记》 7(又如:文价(文章的声誉);文魔(书呆子);文会(旧时读书人为了准备应试，在一起写文章、互相观摩的集会);文移(旧时官府文书的代称);文雄(擅长写文章的大作家);文意(文章的旨趣);文义(文章的义理);文情(文章的词句和情思);本文(所指的这篇文章);作文(写文章;学习练习所写的文章);文魁(文章魁首);文价(文章的声价);文什(文章与诗篇)。 8(美德;文德 [virtue] 圣云继之神，神乃用文治。——杜牧《感怀诗一首》 (又如:文丈(对才高德韶的老者的敬称);文母(文德之母);文武(文德与武功);文命9 (文德教命);文惠(文德恩惠);文德(写文章的道德);文薄(谓文德浅薄);文昭(文德昭著)。 10.文才;才华。亦谓有文才，有才华 [literary talent] 而文采不表于后世也。——汉? 司马迁《报任安书》 11(又如:文业(才学);文英(文才出众的人);文采风流(横溢的才华与潇洒的风度);文郎(有才华的青少年);文彦(有文才德行的人);文通残锦(比喻剩下不多的才华)。 12(文献，经典;韵文 [document;classics;verse] 儒以文乱法。——《韩非子?五蠹》 言必遵修旧文而不穿凿。——《说文解字?叙》 13(辞词句。亦指文字记载 [writings;record]。如:文几(旧时书信中开头常用的套语。意为将书信呈献于几前);文倒(文句颠倒);文过其实(文辞浮夸，不切实际);文义(文辞);文辞(言词动听的辞令);文绣(辞藻华丽)。 14(自然界的某些现象 [natural phenomenon] 经纬天地曰文。——《左传?昭公二十八年》 15(又如:天文;地文;水文;文象(日月星辰变化的迹象);文曜(指日月星辰;文星);文昌(星座名)。 16(文治;文事;文职。与“武”相对。 [achievements in culture and education;civilian post] 文能取胜。——《史记?平原君虞卿列传》 文不能取胜。 文武并用。——唐? 魏征《谏太宗十思疏》 精神折冲于千里，文武为宪于万邦。――明《袁可立晋秩兵部右侍郎诰》 17(又如:文臣，文吏(文职官吏);文席(教书先生的几席);文品(文官的品阶);文帅(文职官员出任或兼领统帅);文烈(文治显赫);文员(文职吏员);文阶(文职官阶);文道(文治之道);文业(文事);文僚(文职官吏)。 18(法令条文 [articles of decree] 而刀笔吏专深文巧诋，陷人于罪。——《史记?汲黯列传》 19(又如:文劾(根据律令弹劾);文法吏(通晓法令、执法严峻的官吏);文丈(规矩;制度);文移(官府文书);文牓(布告;文告);文宪(礼法;法制)。 20(文言。古代散文文体之一;别于白话的古汉语书面语 [literary language]。如:半文半白;文语;文白(文言文和白话文)。 21(文教;礼节仪式 [rites] 则修文德。——《论语?季氏》 22(又如:文丈(崇尚礼文仪节);文俗(拘守礼法而安于习俗);文致(指礼乐);文貌(礼文仪节);文绪(文教礼乐之事);文仪(礼节仪式) 23(指表现形式;外表 [form;appearance]。如:文服(表面服从);文榜(告示、布告之类);文诰(诰令) 24(指鼓乐，泛指曲调 [music;tune]。如:文曲(指乐曲);文始(舞乐名) 25(谥号，谥法:勤学好问叫文 [study deligently] 何以谓之文。——《论语》 是以谓之文。 26(姓 〈动〉 1(在肌肤上刺画花纹或图案 [tatto (the skin)] 被发文身。——《礼记?王制》。注:“谓其肌，以丹青涅之。” 文绣有恒。——《礼记?月令》 2(又如:文笔匠(在人身上刺花的艺人);文身断发(古代荆楚、南越一带的习俗。身刺花纹，截短头发，以为可避水中蛟龙的伤害。后常以指落后地区的民俗);文木(刻镂以文采之木) 3(修饰;文饰 [cover up] 身将隐，焉用文之?——《左传?僖公二十三年》 饰邪说，文奸言，以枭乱天下。——《荀子?非十二子》 4(又如:文过饰非;文致(粉饰;掩饰);文冢(埋葬文稿之处) 5(装饰 [decorate] 舍其文轩。——《墨子?公输》 此犹文奸。 文车二驷。——明? 归有光《项脊轩志》 文马四百匹。——《史记?宋世家》 若将比予文木邪。——《庄子?人间世》 6(又如:文巧(文饰巧辩);文竿(以翠羽为饰之竿);文舫(装饰华丽的游艇);文饰(彩饰);文榭(饰以彩画的台榭);文舟，文艘(装饰华丽的船);文剑(装饰华丽的剑);文舆(饰以彩绘的车) 7(撰写文章 [write]。如:文匠(写文章的大家);文祸(因写文章而招来的灾祸);文雄，文杰(指文豪) 〈形〉 1(有文采，华丽。与“质”或“野”相对 [magnificent;gorgeous] 其旨远，其辞文。——《易?系辞下》 晋公子广而俭，文而有礼。——《左传?僖公二十三年》 2(又如:文巧(华丽奇巧);文朴(文华与质朴);文服(华美的衣服);文砌(华美的石阶);文背(不文雅，粗俗);文轩(华美的车子);文质(文华与质朴) 3.柔和，不猛烈 [mild;gentle]。如:文烈(指火候温猛) 4(美，善 [fine;good]。如:文徽(华美);文鸳(即鸳鸯。以其羽毛华美，故称);文衣(华美的服装) 5(通“紊”。紊乱的 [disordered] 惇宗将礼，称秩元祀，咸秩无文。——《书?洛诰》 天子祭天下名山大川，怀柔百神，咸秩无文。——《汉书?郊祀志上》 王者报功，以次秩之，无有文也。——庆劭《风俗通义?山泽》 〈量〉 1(用于旧时的铜钱。如:一文钱 2(用于计算纺织物 五扶为一首，五首成一文。——《后汉书》