完全型雄激素不敏感综合征20例临床分析_董晓超

完全型雄激素不敏感综合征20例临床_董晓超 ?70? 实用妇产科杂志2015年1月第31卷第1期 JournalofPracticalObstetricsandGynecology2015Jan(Vol.31，No.1 文章编号:1003,6946(2015)01,070,03 完全型雄激素不敏感综合征20例临床分析 12 金杭美董晓超， (1(浙江省杭州市第一人民医院，浙江杭州310006)浙江杭州310006;2(浙江大学医学院附属妇产科医院， 【摘要】目的:探讨完全型雄激素不敏感综合征的临床特征与诊治策略。:回顾性分析20例 完全型雄激素不敏感综合征患者的临床资料。结果:20例患者均为女性型但染色体核型为46，XY，乳房发育正常却无月经来潮，腋毛和阴毛稀少，阴道呈短浅盲端，子宫缺如，性腺位于盆腔、腹股3例同时行沟管或大阴唇内。所有患者均行预防性性腺切除术，其中5例同时行腹股沟疝修补术，大阴唇皮瓣移植阴道成形术。术后性腺病理诊断均为睾丸组织，其中2例局部呈错构瘤样增生2例伴支持细胞腺瘤样结节形成，4例尚有发育不良的输卵管组织。结论:完全型雄激(Pick腺瘤)， 素不敏感综合征的临床诊断需结合症状体征、性激素水平、影像————————————————————————————————————————————————————— 学资料及染色体核型等方面综合考虑。对于女性社会性别的患者，治疗的关键在于适时的睾丸切除和必要的阴道重建。【关键词】完全型雄激素不敏感综合征;睾丸切除;阴道重建 中图分类号:,588 文献标志码:B 雄激素不敏感综合征(androgeninsensitivitysyn-drome，AIS)又称睾丸女性化综合征(testicularfemini-zationsyndrome，TFS)，是男性假两性畸形中的常见类型，首先由JohnMorris于1953年报道并命名，而后根据雄激素不敏感程度又分为完全型 (completeandro-geninsensitivitysyndrome，CAIS)、部分型(partialan-drogeninsensitivitysyndrome，PAIS)及轻微型(mildan-drogeninsensitivitysyndrome，MAIS)3类，其中以CAIS ,1,较多见，发病率占出生男婴的1/64000,1/20000。 对CAIS的临床现20例CAIS患者的临床资料， 无异常。22.1 结 果 临床表现20例患者均为女性表型，无胡须与 喉结，腋毛稀少，乳房发育良好，乳晕色浅，乳头偏小。 女性外阴，阴毛少或无，阴蒂与阴唇发育正常或偏小，阴道呈盲端，宽可容1,2指，长1,9cm，平均5.2?2.1cm，盆腔空虚，未触及子宫。其中4例于双侧腹股 ————————————————————————————————————————————————————— 1例于双侧大阴唇内可触及实性肿物，沟区、直径2,3cm，质偏软，边界清，活动可，无压痛。2.2 辅助检查20例患者超声检查提示盆腔内未见子宫及卵巢样回声，在盆腔腹股沟管上方(10例)、盆 特征及诊治策略进行分析探讨。1 临床资料 浙江大学医学院附属妇产科医院2008年7月至 2013年6月收治20例CAIS患者，年龄16,34岁，平均21.6?5.6岁;身高158,178cm，平均164.3?6.3cm;体重42,75kg，平均56.2?9.2kg。4例已16例未婚(其中4例有性生活)。12例因原发性婚， 8例曾因原发性闭经就诊发现生殖道畸形闭经首诊， 3例因但未进一步诊治，其中4例因腹股沟包块复诊，1例因大阴唇包块复诊。家族史均性生活障碍复诊， 腔髂血管旁(5例)、腹股沟区(4例)或大阴唇内(1 例)可见中等或偏低回声包块，边界清，内有少量血流信号。血清性激素水平测定结果见表1。外周血染色 XY。体核型为46，2.3 20根据临床表现特征与辅助检查结果， 例患者均诊断为CAIS。性腺病理诊断均为睾丸组织， 诊断 未见生精细胞，其中2例局部呈错构瘤样增生(Pick ————————————————————————————————————————————————————— 2例伴支持细胞腺瘤样结节形成，4例尚有发腺瘤)， 育不良的输卵管组织。 ,22,刘小艳，常青(早孕期终止瘢痕子宫患者意外妊娠的临床分析managementofmethotrexate-resistantcesareanscarpregnancy ,J,(TaiwanJObstetGynecol，2010，49(2):211,213( ,25,ZhangY，DuanH，ChengJM，etal(Treatmentoptionstoterminate， persistentcesareanscarpregnancy,J,(GynecolObstetInvest，2013，75(2):115,119( (收稿日期:2014-08-25;修回日期:2014-11-01) ,J,(重庆医学，2012，41(8):759,761( ,23,ShaoMJ，HuMX，XuXJ， etal(Managementofcaesareanscarpreg-nanciesusinganintrauterineorab dominalapproachbasedonthemyometrialthicknessbetweenthegestationa lmassandthebladderwall,J,(GynecolObstetInvest，2013，76(3):151,157( ,24,FiciciogluCem，Attar,， YildirimGazi(Fertilitypreservingsurgical 实用妇产科杂志2015年1月第31卷第1期 JournalofPracticalObstetricsandGynecology2015Jan(Vol.31，No.1 ?71? 表1 测定值 ————————————————————————————————————————————————————— LH(U/L)FSH(U/L)T(nmol/L)E2(pmol/L)P(nmol/L) ?卵泡期;?黄体期 20例CAIS患者血清性激素水平测定结果 参考值(本院正常女性) 3.8,20.03.8,17.20.3,3.0 92.0,275.0?;367.0,1100.0? 0.3,4.8?;8.0,89.0? 参考值(本院正常男性) 2.2,8.42.3,9.56.6,35.028.0,156.0 — 26.93?16.01(4.12,69.72)20.81?19.31(2.31,63.77)21.96?10.47(10.10,43.80)140.96?60.12(55.75,300.30) 2.09?0.78(1.17,4.09) 2.4 所有患者均行预防性双侧性腺切除术， 术后每日口服戊酸雌二醇片(补佳乐)1mg或结合雌 治疗条件者还可取外生殖器皮肤成纤维细胞培养测定雄激素结合能力，并应用分子生物学技术鉴定基因突变 ,4,明确病因学诊断。 AIS的临床表现变异性较大，患者常因原发性闭 激素片(倍美力)0.625mg长期替代治疗。5例存在 3例腹股沟疝者同时行疝修补术。8例有性生活者，阴道仅为深————————————————————————————————————————————————————— 1,2cm的浅凹，因性生活障碍同时行大 阴唇皮瓣移植阴道成形术;其余5例阴道长6,9cm，予保守观察。12例未婚者阴道长3,7cm，因无性生活需求未作特殊处理，建议婚前评估，必要时再行阴道重建。 2.5随访20例患者术后随访3,12个月，女性第二性征及心理状态均保持良好，其中5例腹股沟疝修3例阴道成形术后患者坚持佩戴补术后患者未复发，阴道模具，阴道无挛缩狭窄、瘢痕粘连，性生活质量明显改善。33.1种 讨 论 经、生殖器畸形、腹股沟或大阴唇肿物就诊。其体征 的多样性取决于雄激素不敏感的程度，临床上据此将 6,AIS分为CAIS、PAIS及MAIS3类,5，:CAIS患者的女性化程度高，平均身高高于正常女性但低于正常男性 水平;无胡须与喉结，乳房发育较好，但通常乳头偏小、乳晕色浅，腋毛和阴毛稀疏或缺如;外阴为女性型，阴道呈窄盲端，短者仅表现为前庭浅凹，长者可接近正常阴道长度，一般无子宫与输卵管;睾丸可位于腹盆腔、腹股沟管或大阴唇等睾丸下降途径中的任何部位。血清性激素水平测定显示睾酮(T)与卵泡刺激素(FSH)多在正常或高于正常男性水平，雌二醇(E2)高于正常男性但相当于女性卵泡期水平，黄体生成素(LH)水平因睾酮对下丘脑,垂体系统的负反馈异常而升高。睾丸病理检查可见大量无生精功能的曲细PAIS患者因雄————————————————————————————————————————————————————— 激精管，无附睾和输精管。相比之下， 素受体活性部分存留而具有不同程度的男性化表现，如有胡须与喉结、声音增粗、皮肤粗糙，外生殖器形成从类似正常女性到接近正常男性的广泛表型，如阴蒂肥大、阴唇融合、尿道下裂。MAIS患者因仅有轻微的雄激素抵抗而呈男性表型，在青春期后出现男性化不足，如乳房发育、阴茎偏小、性毛稀疏、少精液症或男性不育。 本组患者根据其临床特征与手术结果均可确诊为CAIS。值得注意的是，有4例患者的术后病理检查发现了理论上不应存在的输卵管组织。以往也有学者发表过类似报道，认为CAIS患者可有发育不良的输卵管或子宫，且这种苗勒管残留现象或许比现有的报道更多，其原因可能与MIF分泌不足或功能缺陷、雌激素过多导致MIF作用减弱以及睾丸下降早期苗 ,7, 勒管结构不受MIF影响等有关。3.3 AIS患者出生后应根据外阴性别倾 向与手术治疗预期选择合适的社会性别抚养，在生长 治疗策略 AIS是一种与雄激素受体编码基因 突变密切相关的疾病，目前已知的突变类型超过800 发病机制 ,2, 。患者染色体核型为46，XY，使胚胎性腺发育成 ————————————————————————————————————————————————————— 但雄激素受体却因基因突变而缺睾丸并分泌雄激素，失或减少，导致靶器官对雄激素不敏感(雄激素抵抗)，雄激素的生物学效应完全或部分丧失，睾丸下降受限成为隐睾，中肾管发育障碍难以形成附睾、精囊及输精管;而睾丸分泌的副中肾管抑制因子(MIF)又能阻碍子宫、输卵管及阴道上部的分化，从而在睾丸分泌的雌激素与雄激素外周转化的雌激素共同作用下最终形成不同程度的女性化外观与外生殖器表型。CAIS中70%是X连锁隐性遗传病，研究还发现，通过 女性携带者遗传给后代，后代中女性50%为携带者， ,3,男性50%患病，另有30%为基因新生突变所致。3.2诊断及临床表现目前对AIS的研究已深入到 分子水平，但其临床诊断尚需结合症状体征、性激素水平、影像学资料及染色体核型等方面综合考虑，并排除先天性无阴道综合征与单纯性腺发育不全综合征引起的原发性闭经、先天性肾上腺皮质增生导致的男性化现象以及其他原因造成的男性假两性畸形，有 ?72? 实用妇产科杂志2015年1月第31卷第1期 JournalofPracticalObstetricsandGynecology2015Jan(Vol.31，No.1 ,8, 并尽早重建外生殖器发育期间给予必要的心理调节， 使之与抚养性别一致。对于女性社会性别的CAIS患者，临床治疗的关键在于适时的睾丸切除和必要的阴道重建。3.3.1 睾丸切除 ————————————————————————————————————————————————————— CAIS患者的睾丸有发生肿瘤的风 险，主要是睾丸发育异常导致原始生殖细胞成熟障碍，可在曲细精管内逐渐形成肿瘤前驱病变(小管内生殖细胞肿瘤未定类型/原位癌)，继续发展可形成精原细胞瘤、性母细胞瘤等多种生殖细胞肿瘤;而持续高水平的黄体生成素还可使睾丸间质异常增生，形成 ,6，8, 。支持细胞瘤、间质细胞瘤等非生殖细胞肿瘤CAIS患由于研究范围的限制与调查方法的差异， 者的睾丸肿瘤发病率尚无确切估计，以往报道在 ,9,0.8%,22%，且在青春期前最近研究显示为14%， 阴道。已有研究表明 ，即使阴道盲端仅为一浅凹， 使用阴道扩张术也多能成功纠正阴道发育不全，甚至 有部分患者通过规律的性生活也能使阴道扩张达到与使用阴道模具相似的效果，虽然疗程较长并可能会对患者带来躯体与心理上的不适，但仍不失为一种简单、安全、有效的方法，现已被视为是CAIS患者阴道重建的一线疗法。而阴道成形术因术后可能出现感染、出血、组织坏死、瘢痕狭窄等并发症，且患者同样需要使用阴道模具辅助治疗，故仅建议在阴道扩张治疗无效，患者有手术需求并愿承担手术风险，同时能在术后独立放置阴道模具时实施。因此，对于阴道短浅的CAIS患者，应根据病情与意愿选择适当的阴道重建方法。本组患者中8例有性生活，其中3例阴道仅为深1,2cm的浅凹，导致性生活明————————————————————————————————————————————————————— 显障碍，要求阴道整形，故行阴道成形术;其余5例阴道长6,9cm，已接近正常阴道长度，且患者并无整形阴道的迫切需求，故予保守观察，必要时可使用模具扩张阴道改善性生活质量。而另外12例未婚患者阴道长3,7cm，因无性生活需求与手术意愿亦未作特殊处理，建议婚前评估，必要时再行阴道重建。 参 考 文 献 仅为0.8%,2%，至青春期后随年龄增长可高达30% ,8, 可见早期切除睾丸可预防肿瘤发生。然而过以上， 早切除睾丸会导致患者雌激素缺乏，不利于青春期骨 CAIS患者睾丸切骼生长和女性第二性征发育。因此， 除的具体时机尚无定论，何时选择预防性睾丸切除受 到肿瘤筛查技术的准确性、家族其他患者睾丸恶变的病史及患者对手术相关并发症的承受力等多因素影,9,,5，8, :尽可能在青春期后响。目前相对一致建议为 切除睾丸，一旦身高与乳房发育成熟即可行睾丸切除 术，但在青春期前若发现睾丸有恶变倾向则需及时切除，如果睾丸下降不全形成疝而需行疝修补术，也可同时切除睾丸或先行睾丸活检排除恶变后行睾丸固定术。而无论何时切除睾丸，术后均需长期补————————————————————————————————————————————————————— 充雌激素以促进生长发育，维持女性性征，预防骨质疏松。 本组所有患者均已适应女性社会性别，且身高与乳房也已发育良好，治疗上即行预防性性腺切除术，术后辅以雌激素替代治疗。其中4例患者的睾丸病理检查提示有非生殖细胞肿瘤，其中2例(1例27岁，1例34岁)已形成Pick腺瘤，1例另2例(1例16岁，17岁)也已有腺瘤样改变，这种现象似又证实了CAIS患者的睾丸确有发生肿瘤的风险，且肿瘤的性质可能随年龄增长而逐渐衍变或转化，但何时转化尚待进一步研究。3.3.2 CAIS患者的外生殖器呈女性表 型，若选择女性社会性别多无需外阴整形。然而患者 阴道重建 的阴道往往较短甚至仅呈浅凹状，故在必要时需重建阴道以满足其性生活与心理发育所需。阴道重建的方法包括阴道扩张非手术疗法与阴道成形手术疗法两类。阴道扩张术是患者自行使用阴道模具对有一定长度的阴道盲端进行持续顶压从而逐渐使阴道达到理想深度的方法，而阴道成形术是通过手术进行阴道造穴并选择适宜的移植物覆盖人工腔穴从而延长 ,1,MendozaN，MotosMA(Androgeninsensitivitysyndrome ,J,(Gynecol Endocrinol，2013，29(1):1,5( ,2,HiortO(Clinicalandmolecularaspectsofandrogeninsensitivity ,J,( ————————————————————————————————————————————————————— EndocrDev，2013，24(1):33,40( ,3,,adpour,，FalahM，AslaniA， etal(Identificationofacriticalnovel mutationintheexon1ofandrogenreceptorgenein2brotherswithcompletea ndrogeninsensitivitysyndrome,J,(JAndrol，2009，30(3):230,232( ,4,HolterhusPM，DeppeU，Werner,， etal(Intrinsicandrogen-depend-entgeneexpressionpatternsrevealedbyc omparisonofgenitalfibro-blastsfromnormalmalesandindividualswithcomp leteandpartialandrogeninsensitivitysyndrome,J,(BMCGenomics，2007， 8:376(,5,GalaniA，Kitsiou-TzeliS，SofokleousC， etal(Androgeninsensitivity syndrome:clinicalfeaturesandmoleculardefects,J,(Hormones (Ath-ens)，2008，7(3):217,229( ,6,SiminasS，KokaiG， KennySE(Completeandrogeninsensitivitysyn-dromeassociatedwithbilat eralsertolicelladenomasandparatesticularleiomyomas: casereportandreviewoftheliterature,J,(JPediatrUrol，2013，9(1): e31,e34( ,7,GrobF，VarelaM，ArceJD， etal(Completeandrogeninsensitivitysyn-dromewithpersistentmü llerianremnants(acasereport,J,(Endocri-nolNutr，2013，60(4): —————————————————————————————————————————————————— ——— 216,218( ,8,HughesIA，Werner,，BunchT， etal(Androgeninsensitivitysyn-drome,J,(Semin,eprodMed，2012，30(5):432,442( ,9,Deans,，CreightonSM，LiaoLM， etal(Timingofgonadectomyina-dultwomenwithcompleteandrogeninsen sitivitysyndrome,J,(ClinEndocrinol(Oxf)，2012，76(6):894,898( (收稿日期:2014-09-12;修回日期:2014-11-26) —————————————————————————————————————————————————————