哌拉西林他唑巴坦延长输注时间的优化给药方案

哌拉西林他唑巴坦延长输注时间的优化给药 中华危重病急救医学 2013年 8月第 25卷第 8期 Chin Crit Care Med,August 2013,Vol.25,No.8 ? 479? ?论著? 哌拉西林/他唑巴坦延长输注时间的优化给药方案 与传统给药方式用于治疗医院获得性肺炎的研究 吕扬 闫昭 王东浩 董伟林 杨洋 夏睿 【摘要】 目的 观察哌拉西林/他唑巴坦(TZP)延长输注时间治疗医院获得性肺炎(HAP)患者的血药浓 度并临床疗效。 选取2012年3月1日至10月31日收入本院重症监护病房(ICU)HAP患者50例, 其细菌学药敏结果提示TZP最低抑菌浓度(MIC)值为8 mg/L或16 mg/L,按完全随机化方法分为治疗组(25例) 和对照组(25例),对照组治疗方案为TZP 4.5 g,6 h间断给药1次,每次30 min内静脉滴注完成;治疗组输注方 案为TZP 4.5 g,6 h间断给药1次,输液泵持续静脉泵入3 h。 比较两组患者用药后3 d 急性生理学与慢性健康 状况系统?(APACHE?)评分、临床肺感染评分(CPIS)和降钙素原(PCT)水平;统计两组治疗成功率、补救 治疗率、抗菌药物费用;于给药开始0.5、1、2、3、4、6 h取血,用超高效 液相色谱法-串联质谱(UPLC-MS)分别 测定哌拉西林、他唑巴坦血药浓度。 结果 用药3 d后治疗组PCT(滋g/L:2.16?0.17比4.77?0.25)、CPIS(分, 6.21?1.14比6.92?1.35)及补救治疗率(12.0%比52.0%)远远低于对照组(P<0.05或P<0.01),APACHE?评 分(分)略低于对照组(21.38?7.37比22.15?5.46,P>0.05)。 经积极补救治疗后,治疗组与对照组患者治疗成 功率(88.0%比80.0%)和复发率(4.2%比7.7%)比较差异均无统计学意义(均P>0.05),但治疗组抗菌药物使用 费用(元)明显低于对照组(4330.38?1087.24比5506.15?1361.73,P<0.01),抗菌药物疗程(d)明显短于对照 组(6.00?1.05比8.20?1.03,P<0.01)。 监测铜绿假单胞菌、大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌肺炎亚种3种细菌感 染,治疗组给药0.5~6 h TZP血药浓度均大于MIC水平,但对照组在给药2~3 h后TZP血药浓度已降至MIC 以下。治疗组血药浓度高于MIC持续时间占给药间隔的百分比(%T>MIC)平均为86.82%,而对照组%T>MIC 平均42.84%。结论 使用TZP延长输注时间的给药方案应用于由较高MIC值的革兰阴性菌所致的HAP,其血 药浓度更加稳定,临床疗效确切,治疗费用少。 【关键词】 哌拉西林/他唑巴坦; 革兰阴性菌; 最低抑菌浓度; 延长输注时间; 医院获得性肺炎 Treatment study of hospital acquired pneumonia by optimizing dosing regimen of piperacillin/tazobactam: prolonged vs. regular infusion L? Yang*, YAN Zhao, WANG Dong-hao, DONG Wei-lin, YANG Yang, XIA Rui. *Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center of Cancer, Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China Corresponding author: WANG Dong-hao, Email: donghaow@//0>. 【Abstract】 Objective To observe the serum concentration and evaluate clinical efficacy of piperacillin/tazobactam (TZP)prolonged infusion time in treatment of hospital acquired pneumonia (HAP). Methods Fifty HAP patients admitted to intensive care unit( ICU)from March 1 to October 31,2012 were enrolled. The bacterial drug sensitivity results showed that the minimum inhibitory concentration (MIC)of TZP was 8 mg/L or 16 mg/L. According to completely randomized grouping method, the patients were divided into treatment group (n=25)and control group (n=25). The therapeutic regimen in control group was TZP 4.5 g,in regular infusion every 6 hours and finished in 30 minutes;the treatment group was TZP 4.5 g,in prolonged infusion every 6 hours by using infusion pump for continuous intravenous infusion 3 hours. Acute physiology and chronic health evaluation ?(APACHE?)score, clinical pulmonary infection score( CPIS)and procalcitonin (PCT)level were compared between the two groups 3 days after treatment. The treatment success rate,remedial treatment rate,antibiotic costs were recorded in both groups. Blood specimen was collected at 0.5,1,2,3,4,6 hours at the beginning of administration,and the blood drug concentration of piperacillin and tazobactam was determined using ultra performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry (UPLC-MS). Results The PCT (μg/L:2.16?0.17 vs. 4.77?0.25),CPIS score(6.21?1.14 vs. 6.92?1.35)and remedial treatment rate( 12.0% vs. 52.0%)of the treatment group were significantly lower than those of the control group after administration for 3 days (P<0.05 or P<0.01), and APACHE? score was slightly lower than that in control group (21.38?7.37 vs. 22.15?5.46,P>0.05). After active remedial treatment,there were no significant difference in the treatment success rate (88.0% vs. 80.0%)and relapse rate (4.2% vs. 7.7%)between treatment group and control group (both P>0.05). But the antibiotic costs (Yuan)in treatment group were significantly lower than that of control DOI:10.3760///.n.2095-4352.2013.08.008 作者单位:300060 天津医科大学肿瘤医院,国家肿瘤临床医学研究中心,天 津市“肿瘤防治”重点实验室(吕扬、闫昭、 王东浩、杨洋、夏睿);天津医科大学药学院(董伟林) 通信作者:王东浩,Email:donghaow@//.? 480? 中华危重病急救医学 2013 年 8月第 25卷第 8期 Chin Crit Care Med,August 2013,Vol.25,No.8 group (4330.38?1087.24 vs. 5506.15?1361.73,P<0.01). The treatment course of antibacterials in treatment group was significantly shorter than that in control group (6.00?1.05 vs. 8.20?1.03, P<0.01). The infection by Pseudomonas aeruginosa,Escherichiacoliand Klebsiellapneumoniae was monitored,TZP serum concentration administrated at 0.5- 6 hours in the treatment group was higher than MIC,but in the control group,TZP blood concentration was lower than MIC after administration for 2-3 hours. In treatment group, the percentage of duration of blood drug level higher than MIC account for dosing interval (%T>MIC)was 86.82%, while in the control group, the %T>MIC was 42.84%. Conclusion TZP prolonged the infusion time dosing regimens using in Gram negative bacteria induced by high MIC value of HAP have more stable plasma concentration,curative clinical effect and reduce the cost of treatment. 【 】 Key words Piperacillin/tazobactam; Gram negative bacteria; Minimum inhibitory concentration; Prolonged infusion time; Hospital acquired pneumonia 重症感染、 脓毒性休克目前仍是危及人类健康 0.67 ml/s);?由TZP不敏感菌所致感染;?既往存 [1] - 在复杂因素所致反复肺部感染, 如阻塞性肺炎、肺 的主要问题 ,临床上针对革兰阴性(G)菌重症感 染较多应用碳青霉烯类抗菌药物, 虽然在大多数情 癌、肺脓肿、脓胸和活动性肺结核等;?对青霉素过 况下可获得较好的临床疗效, 但仍不可避免地产生 敏者;?怀孕或哺乳期妇女;?任何可预计的可能增 更多的耐药菌株和附加损害,而且增加医疗费用。利 加患者风险或其他可干扰临床试验结果的因素。 - 用抗菌药物的药效动力学和药代动力学理论, 我们 1.2 治疗方法: 按痰培养结果及G 菌属的药敏结 发现哌拉西林/他唑巴坦(TZP)作为时间依赖性抗 果,选择TZP(商品名特治星)抗感染治疗。 50例患 菌药物,通过延长输注时间,增加游离药物浓度高于 者按完全随机化原则分 为对照组(25例)及治疗组 最低抑菌浓度(MIC)持续时间占给药间隔的百分比 (25例)。 对照组治疗方案为TZP 4.5 g,6 h 1次,每 (%fT>MIC),可发挥其杀菌作用,成为研究的新方 次静脉滴注在30 min内完成; 治疗组方案为TZP 向。本研究以对TZP敏感但MIC为高值的医院获得 4.5 g,6 h 1次,使用输液泵延长给药时间至3 h。 性肺炎(HAP)患者为研究对象,试用实施延长TZP 1.3 血样的采集及处理: 分别于给药开始的0.5、1、 滴注时间的优化给药方案,与经典30 min输注方案 2、3、4、6 h采集静脉血2 ml, 置于肝素抗凝管中,立 对照,动态监测患者血药浓度并评估临床疗效。 即离心10 min,分离血浆,置于-23 ?冰箱冷冻,后 1 资料与方法 转存于-80 ?低温冰箱贮存待测。 本试验采用随机、前瞻性、对照研究,符合医学 1.4 血药浓度测定:用超高效液相色谱法串联质谱 伦理学标准,并经医院伦理委员会批准,所有治疗获 (UPLC-MS),由天津市肿瘤医院药理基地实验室分 得患者或家属知情同意。 并在Clinical Trail 完成注 别测定哌拉西林、他唑巴坦的血药浓度,标准品购置 册获批准,注册认证编号为:NCT01796717。 于中国食品药品检定研究院标准物质服务中心。 1.1 病例选择:选取2012年3月1日至10月31日 1.5 临床疗效判定及观察指标:比较两组患者用药 天津市肿瘤医院重症监护病房(ICU)收治的确诊 后3 d时的急性生理学与慢性健康状况评分系统? HAP患者50例,其中男性29例,女性21例;年龄 (APACHE?)评分、临床肺感染评分(CPIS)、降钙素 48~70岁,平均(66.34?3.08)岁。 原(PCT)水平,判定临床疗效和细菌学疗效。如病原 1.1.1 入组标准:?性别不限,年龄18~70岁。?符 菌被清除、治疗显效且CPIS<6分,视为治疗成功, 合中华医学会、 美国胸科医师学会和感染疾病学会 并在7 d后停用TZP;如治疗显效、停药后5 d内再 [ ] 2-3 的诊断标准 ,诊断为HAP患者。 病原菌为铜绿假 次出现CPIS>6分、且细菌学检查仍为原病原菌,视 单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌肺炎亚种。 根据 为复发;对于治疗无效、临床判断肺炎加重的患者,及 细菌学药敏结果提示该病原菌对TZP敏感,其MIC 时给予碳青霉烯类抗菌药物进行补救治疗。 统计两 为8 mg/L 或16 mg/L。 组病例治疗成功率、疗程及抗菌药物的经济支出。 1.1.2 排除标准: ?存在感染的临床现并在入组 1.6 统计学处理:数据处理用SPSS 17.0统计软件。 前接受过系统抗感染治疗>48 h; ?严重脓毒症伴 计量资料先行正态性检验, 正态分布者以均数?标 低血压和/或存在器官功能障碍的证据(休克:收缩 准差(x?s)表示,组间(方差齐)比较用独立t 检验; 2 压<90 mm Hg或舒张压<60 mm Hg,接受血管活性 计数资料用 字 检验或Fisher精确概率法,P<0.05 药物治疗>4 h;肾损伤:尿量<20 ml/h或<80 ml/4 h, 为差异有统计学意义。 计算两组患者血药浓度的均 急性肾衰竭需接受血液净化治疗,内生肌酐清除率< 值,绘制血药浓度-时间散点图和半对数图。中华危重病急救医学 2013年 8月第 25卷第 8期 Chin Crit Care Med,August 2013,Vol.25,No.8 ? 481? 2 结 果 表 2 延长TZP输注时间对HAP患者 临床疗效及经济支出的影响 2.1 基线资料比较(表1~2): 两组患者接受TZP 治疗前性别、年龄、体质指数(BMI)、APACHE? 例 成功率 复发率 抗菌药物疗程 抗菌药物费用 组别 数〔%(例)〕〔%(例)〕 (d,x?s) (元,x?s) 评分、CPIS评分、PCT等一般情况和指标对比差异 对照组25 80.0(20) 7.7(2) 8.20?1.03 5506.15?1361.73 无统计学意义(均P>0.05),故两组具有可比性。 a a 治疗组25 88.0(22) 4.2(1) 6.00?1.05 4330.38?1087.24 注:TZP:哌拉西林/他唑巴坦,HAP:医院获得性肺炎;与对照组 表 1 TZP不同治疗方案两组HAP患者基线资料比较(x?s) a 比较,P<0.01 性别(例) 年龄 BMI 组别 例数 2 (岁,x?s) (kg/m,x?s) 男性 女性 2.3 临床指标比较(表3):治疗组3 d APACHE? 对照组 25 15 10 67.04?7.79 22.17?1.79 评分呈现出低于对照组的趋势, 但尚无统计学差异 治疗组 25 14 11 69.75?5.97 23.67?3.73 注:TZP:哌拉西林/他唑巴坦,HAP:医院获得性肺炎,BMI: (P>0.05); 而治疗 组CPIS、PCT较对照组明显下降 体质指数 (均P<0.05),补救治疗率亦明显降低(P<0.01)。 2.4 血药浓度监测结果 2.2 临床疗效(表2):治疗组治疗成功率略高于对 2.4.1 哌拉西林血药浓度-时间散点图(图1):对 照组,复发率略低于对照组(均P>0.05)。经治疗后 照组给药2~3 h后哌拉西林血药浓度基本降至相 - 两组患者均未培养出泛耐药G 杆菌。治疗组抗菌药 应MIC水平以下;但治疗组给药0.5 h后各时间点哌 物所用费用明显少于对照组, 且疗程较对照组明显 拉西林血药浓度均保持稳定且高于各自MIC水平。 缩短(均P<0.01)。 表 3 TZP不同治疗方案两组HAP患者用药前和用药3 d时的APACHE?评分、 CPIS、PCT及补救治疗率比较 APACHE?评分(分,x?s) CPIS(分,x?s) PCT(滋g/L,x?s) 补救治疗率 组别 例数 〔%(例)〕 用药前 用药3 d 用药前 用药3 d 用药前 用药3 d 对照组 25 23.73?6.73 22.15?5.46 7.46?1.30 6.92?1.35 3.99?0.98 4.77?0.25 52.0(13) a b a 治疗组 25 23.17?7.10 21.38?7.37 7.17?1.05 6.21?1.14 5.51?1.63 2.16?0.17 12.0(3) 注:TZP:哌拉西林/他唑巴坦,HAP:医院获得性肺炎,APACHE?:急性生理学与慢性健康状况评分系统?,CPIS:临床肺感染评分,PCT: a b 降钙素原;与对照组比较,P<0.05,P<0.01 4 1 1 4 1 1 3 6 1 U [ Q ! N J D 9 ! n h 0 M U [ Q ! N J D 9 ! n h 0 M U [ Q ! N J D 9 ! n h 0 M 3 1 1 3 1 1 3 1 1 N J D N J D N J D 2 6 1 2 1 1 2 1 1 2 1 1 6 1 1 1 1 1 1 / 6 2 / 1 3 / 1 4 / 1 5 / 1 7 / 1 1 1 / 6 2 / 1 3 / 1 4 / 1 5 / 1 7 / 1 1 1 / 6 2 / 1 3 / 1 4 / 1 5 / 1 7 / 1 i i i 4 1 1 4 1 1 4 1 1 U [ Q ! N J D 2 7 ! n h 0 M U [ Q ! N J D 2 7 ! n h 0 M U [ Q ! N J D 2 7 ! n h 0 M 3 6 1 3 1 1 3 1 1 3 1 1 N J D N J D N J D 2 6 1 2 1 1 2 1 1 2 1 1 6 1 1 1 1 1 1 / 6 2 / 1 3 / 1 4 / 1 5 / 1 7 / 1 1 1 / 6 2 / 1 3 / 1 4 / 1 5 / 1 7 / 1 1 1 / 6 2 / 1 3 / 1 4 / 1 5 / 1 7 / 1 i i i 注:TZP:哌拉西林/他唑巴坦,HAP:医院获得性肺炎,MIC:最低抑菌浓度 TZP不同治疗方案两组HAP患者哌拉西林血药浓度-时间散点图 图 1 n h 0 M n h 0 M n h 0 M n h 0 M n h 0 M n h 0 M ? 482? 中华危重病急救医学 2013年 8月第 25卷第 8期 Chin Crit Care Med,August 2013,Vol.25,No.8 2.4.2 TZP血药浓度监测数据(表4~5):监测铜绿 程中,对抗菌药物种类、剂量及给药方式的选择至关 假单胞菌、 大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌肺炎亚种 重要,迅速、准确、合理使用抗菌药物是此类肺炎治 [8] 3种细菌感染, 两组患者应用TZP各时间点血药浓 疗成功与否的关键 。 度监测结果对比显示, 治疗组给药0.5~6 h TZP血 TZP是广谱茁-内酰胺类抗菌药物哌拉西林和 药浓度均大于MIC水平, 但对照组给药2~3 h后 茁-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦的混合制剂, 同其他 TZP血药浓度已降至MIC以下。治疗组血药浓度高 茁-内酰胺酶类抗菌药物一样也属于时间依赖性抗 于MIC持续时间占给药间隔的百分比(%T>MIC) 菌药物,依据其药代动力学和药效动力学的特点,以 [ ] 9-10 平均为86.82%,而对照组%T>MIC平均为42.84%。 %T>MIC作为衡量杀菌效果指标 。 临床上可以 3 讨 论 通过延长药物输注时间来达到增加%T>MIC以提 [4] [11] 目前我国细菌耐药形势异常严峻 ,国内报道 高抗菌药物杀菌效果的作用 。临床一般将单次剂量 [11] HAP发病率为1.3%~3.4%, 占整个院内感染的 延长输注时间至3 h以上定义为延长输注时间 。 [ ] 5 29.5%~45.2%,居各种院内感染之首 。中国医院内 茁-内酰胺抗菌药物发挥作用的靶部位在细菌 感染的抗菌药物耐药监测计划(CARES)、中国美罗 细胞壁, 抗菌药物通过酰基化细菌细胞壁的蛋白质 培南敏感性监测(CMSS)等显示,铜绿假单胞菌、大 活性部分并使其失活, 对非活性部分永久性修饰以 - 肠埃希菌和肺炎克雷伯菌是G 杆菌导致HAP感染 确保其非活性状态,从而使细菌崩解。由于抗菌药物 [ ] 6 最常见的致病菌 ,但是在过去的几年中,这3种病 结合细菌并使其酰基化的部位数目有限, 一旦酰基 [7] [12] 原菌的耐药率却持续增高 。因此,在抗感染治疗过 化的结合部位饱和,其杀菌作用就不会再提高 。所 表 4 延长TZP输注时间对HAP患者用药各时间点哌拉西林/他唑巴坦血药浓度的影响(x?s) MIC 8 mg/L时血药浓度(mg/L) MIC 16 mg/L时血药浓度(mg/L) 组别 时间 例数 铜绿假单胞菌 大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌肺炎亚种 铜绿假单胞菌 大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌肺炎亚种 对照组 0.5 h 25 240.02?12.67/ 231.46?26.68/ 224.52?17.69/ 226.38?27.37/ 232.49?23.68/ 243.88?6.02/ 0.05? 0.02 0.93? 0.61 0.93? 0.61 0.30? 0.17 0.45? 0.13 0.16?0.08 1 h 25 91.66?18.23/ 84.18?32.66/ 99.39?10.73/ 100.29?47.74/ 114.95?11.31/ 145.29?4.68/ 0.23? 0.11 0.08? 0.06 0.08? 0.06 0.70? 0.63 0.08? 0.07 1.42?1.28 2 h 25 38.68?11.29/ 36.25?15.10/ 40.39? 4.92/ 58.42?31.51/ 38.26? 5.69/ 59.42?2.32/ 0.08? 0.07 0.09? 0.05 0.09? 0.05 0.55? 0.52 0.06? 0.03 1.69?1.64 3 h 25 6.45? 1.21/ 6.45? 1.28/ 1.44? 0.72/ 10.64? 1.74/ 8.78? 0.73/ 11.89?1.37/ 0.03? 0.02 0.01? 0.01 0.01? 0.01 0.96? 0.94 0.01? 0.01 0.34?0.31 4 h 25 3.96? 1.74/ 4.21? 1.52/ 1.50? 0.75/ 5.19? 3.19/ 3.26? 1.02/ 5.19?1.60/ 0.99? 0.97 0.03? 0.02 0.03? 0.02 0.42? 0.39 0.06? 0.03 0.82?0.51 6 h 25 1.05? 1.03/ 1.76? 1.30/ 0.95? 0.48/ 2.79? 3.89/ 0.59? 0.11/ 2.80?1.95/ 0.07? 0.05 0.01? 0.01 0.02? 0.01 0.44? 0.43 0.01? 0.01 0.05?0.02 治疗组 0.5 h 25 20.39? 9.14/ 27.75? 8.12/ 27.89? 1.14/ 36.31 ? 4.10/ 27.23? 3.42/ 36.31?2.05/ a a a a a a 0.31? 0.15 0.25? 0.17 0.25? 0.17 1.13? 0.89 0.23? 0.09 0.30?0.13 1 h 25 43.62?12.43/ 47.43?11.83/ 41.12? 4.61/ 50.84? 9.06/ 54.25?0.70/ 51.75? 4.86/ a b b b a 1.18? 0.74 0.89? 0.47 0.18? 0.15 0.18? 0.15 3.06? 2.62 1.83?1.32 2 h 25 66.39?10.89/ 65.12? 6.30/ 63.89? 2.15/ 79.72? 9.81/ 100.97?11.74/ 98.47?26.93/ b a b b b 0.66? 0.58 1.03? 1.00 1.03? 1.00 1.83? 1.00 2.89? 2.83 1.83?1.37 3 h 25 66.63?21.58/ 64.95?19.31/ 26.50?13.25/ 79.53?24.43/ 98.84?12.12/ 79.53?9.55/ a a b a a a 3.38? 3.37 0.08? 0.04 0.08? 0.04 0.57? 0.54 2.86? 2.82 3.31?1.92 4 h 25 46.93?17.68/ 37.68?19.26/ 21.98?10.99/ 39.44? 6.95/ 67.01? 5.48/ 39.44?3.48/ a a b a a a 0.18? 0.10 0.03? 0.02 0.03? 0.01 0.83? 0.76 1.22? 1.13 0.68?0.57 6 h 25 12.74? 1.12/ 13.45? 3.01/ 8.68? 4.34/ 23.21? 6.86/ 38.79? 8.11/ 23.21?3.43/ a a b a b a 0.05? 0.04 0.02? 0.01 0.01? 0.01 0.02? 0.01 0.38? 0.35 0.21?0.18 a b 注:TZP:哌拉西林/他唑巴坦,HAP:医院获得性肺炎,MIC:最低抑菌浓度;与对 照组比较,P<0.01,P<0.05 表 5 延长TZP输注时间对HAP患者%T>MIC的影响 MIC 8 mg/L时%T>MIC(%) MIC 16 mg/L时%T>MIC(%) 组别 例数 铜绿假单胞菌 大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌肺炎亚种 铜绿假单胞菌 大肠埃 希菌 肺炎克雷伯菌肺炎亚种 对照组 25 85.00 86.70 93.30 83.30 86.00 86.60 治疗组 25 43.75 45.00 47.50 41.70 41.60 37.50 注:TZP:哌拉西林/他唑巴坦,HAP:医院获得性肺炎,%T>MIC:血药浓度高于最 低抑菌浓度持续时间占给药间隔的百分比