阿奇霉素治疗间日型猴疟效果的研究
阿奇霉素治疗间日型猴疟效果的研究 中国病原生物学杂志2008年9月第3卷第9期
JournalofPathogenBiologySeptember2008,Vo1.3,No.9?665?
阿奇霉素治疗问日型猴疟效果的研究*
论着
贺颖,毛玮.,林康明,韦海艳,崔立旺.,黄亚铭
(1.广西医科大学寄生虫学教研室,广西南宁530021;2.广西壮族自治区疾病预防控制中心,广西南宁530028;
3.美国宾夕法尼亚州立大学昆虫学系)
【摘要】目的探讨阿奇霉素对疟原虫的杀灭作用及对疟原虫复燃的影响.方法健康和免疫缺陷的恒河猴(体重
5kg)各1只,血传感染食蟹猴疟原虫,待血液中疟原虫密度分别到达2266.67个,/pl和3796.08个/l时,每只猴每天
El服阿奇霉素500mg,健康猴和免疫缺陷猴分别连续服药12和19d.每天采血镜检观察.结果健康猴感染后l1
d,免疫缺陷猴感染后17d血中疟原虫消失.两只猴连续7个月血检疟原虫均为阴性.结论单服阿奇霉素对间日型
猴疟原虫具有直接杀灭作用,提示对间日型猴疟有较好的近期和远期疗效. 【关键词】阿奇霉素;猴疟原虫;间日疟;治疗效果
【中图分类号】R531.3【文献标识码】A【文章编号】1673—5234(2008)09—0665—02
EJournaloJPathogenBiology.2008Sep;3(9):665—666,669.] StudyOiltherapeuticeffectofazithromycinOilPlasmodiumcynomolgimalaria
HEYing,MAOWei.,LINKang—ming,WEIHal—yang,CUIII—wang.,HUANGYa—ming'.
(1.DepartmentofParasitology,GuangxiMedicalUniversity,Nanning53002l,China;2.Gua
ngxiZhuangAutono—
0"RegionCenterforDiseasePreventionandControl,Nanning530028,China;3.DepartmentofEntomology,The
PennsylvaniaStateUniversity,501ASIBuilding,UniversityPark,PA16802,USA) [Abstract]OhiectiveToapproachtheactivityofazithromycinagainstPlasmodiumcynomolgiandobservetheinfluence
onparasitesrecrudescence.MethodsThereweretworhesusmonkeywith5kgweightrespectivelytOattendtest.
Theonewashealthmonkeyandtheotherwasimmunedeficiencymonkeywithspleenexcision.Thetwomonkeyswere
infectedparasitesbybloodfromkeepP.cynomolgimonkey.Whentheparasitesdensitiesreached2266.67//,1with
healthmonkeyand3796.08/~1withimmunedeficiencymonkey,thetwomonkeysreceivedoralazithromycin500mgev—
cryday,12daysforhealthmonkeyand19daysforimmunedeficiencymonkey.ResultsTheparasiteclearancetime
forthehealthmonkeywas11daysandimmunedeficiencymonkeywas17days.Thetwomonkeysdidnotfindparasites
onbloodslidesincontinuoussevenmonthssurvey.ConclusionTheazithromycincantreatmentP.cynomogliandhas
effectivetOpreventrecrudescence.
[Keywords]Azithromycin;Plasmodiumcynomolgi,vivaxmalaria;therapeuticefficacy 阿奇霉素属第2代大环内酯类抗菌素,被广泛用
于临床.迄今国内未见阿奇霉素用于疟疾防治方面的
研究报道,但国外在上世纪8O年代就开始了该药用于
治疗和预防疟疾的研究并取得进展?1.近几年进一
步研究了阿奇霉素与其他抗疟药物配伍治疗具有多药
物抗性恶性疟病人的效果,结果表明该药配伍用于多
药物抗性的恶性疟病人,特别是孕妇和儿童疟疾患者
的抢救和治疗效果显着].为了解单服阿奇霉素治疗
疟疾的远期效果,本研究以间日型猴疟原虫感染恒河 猴为动物模型进行了实验观察.
一
和方法
1材料
1.1虫种食蟹猴疟原虫(Plasmodium li),恒河猴全血保种.
CY"omog
1.2动物体重5kg健康雄性恒河猴2只,购于本
中心非人灵长类动物试验中心.其中1只摘除脾脏用 于免疫缺陷猴疟原虫感染实验,另1只为不切除脾脏 对照.
1.3药品阿奇霉素片.江西汇仁药业有限公司生产 (批准文号:国药准字H20023871),每盒6片装,每片 0.25g.
2方法
2.1动物感染抽取食蟹猴疟原虫保种恒河猴静脉 血5ml,肝素抗凝,然后分别从静脉注射给未切脾恒 【基金项目】国家自然科学基金项目(No.30660169);广西科学 研究与技术开发计划项目(No.200842). *
【通讯作者】E—mail:hym9992004@yahoo.com.cn
【作者简介】贺颖(1981一),女(汉族),湖南人,2004年毕业于 南华大学医学院临床医学系,现为广西医科大学寄生虫学教研 室硕士研究生,主要从事疟疾与传疟媒介分子生物学研究. E—mail:heying811112@yahoo.eom.Crl
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September2008,Vo1.3,No.9
河猴和免疫缺陷猴各2ml感染血.
2.2治疗每天采厚,薄血片镜检疟原虫,当被感染 的未切脾恒河猴和切脾猴体内疟原虫密度分别到达 2266.67个/tA和3796.08个IrA时开始灌服阿奇霉 素.首次灌服阿奇霉素500rag/只,之后2次/d,250 rag/次,未切脾恒河猴连服12d,切脾猴连服19d.猴 体内疟原虫消失后,未切脾恒河猴加服1d,切脾猴加 服2d.
,上,下午各1 2.3疗效观察每天采制猴厚,薄血片
次,用3吉姆萨染色,干燥后在光学显微镜油镜头下 检查疟原虫密度并分类.采用MicrosoftExcel统计 处理疟原虫密度
,评价治疗效果.
结果
1未切脾恒河猴血内疟原虫消失情况
该猴在服药后4d内血中原虫密度持续增高,服 药后6d开始明显下降,8d时以大滋养体为主,至11 d原虫完全被清除(图1).
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……,……………一
十总原虫数Total+环状体Ring
—
x一裂殖体Sehizontt—一配子体Gameloeyte
十大滋养体Trophozoite
图l未切脾猴阿奇霉素治疗后各期疟原虫密度消长情况 Fig.1Thedifferentparasitemiasdensitygrowthanddeclineafter
treatmentbyazithromycininnormalmonkey
2免疫缺陷恒河猴血内疟原虫消失情况
该猴在服药后6d内血中原虫密度持续增高,服 药后8d原虫密度开始下降,但仍然是以大滋养体为 主,至17d原虫完全被清除(图2).
3疟原虫复燃情况
血检疟原虫转阴后继续采血观察7个月,2只实 验猴均未发生疟原虫复燃(图3).
讨论
大环内酯类抗菌素均有抑制核糖体蛋白质合成的作 用,人体药代动力学研究表明,阿奇霉素组织浓度远高 于血浆浓度,最大能高出血浆浓度5o倍,在组织中的 半衰期为2,4d.因此,早在上世纪80年代初期就有 利用阿奇霉素进行抗疟效果研究的报道ll1]. Andersen等[5在采用鼠约氏疟原虫子孢子攻击接受 过阿奇霉素或强力霉素口服(或皮下注射)不同剂量用 药后2h的小鼠,观察小鼠6Od后的存活情况.结果 表明,2种药物对疟原虫子孢子感染均有预防作用,皮 下用药的效果优于口服用药,阿奇霉素的效果优于强 力霉素.Dunne等选择印度间日疟流行区血检确诊 为间日疟的97例病人用阿奇霉素治疗,每人每天口服 1000mg,连续服3d.观察7d的临床治愈率为 88,病人血内原虫消失率为84,原虫平均消失时 间为144h.确认阿奇霉素对间日疟有治疗作用. 罟
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+总原虫数Total+环状体Ring
—
x一裂殖体Schizontt—*,配子体Gametocyte +大滋养体Trophozoite
图2免疫缺陷猴阿奇霉素治疗后疟原虫密度消长情况 Fig.2Thedifferentparasitemiasdensitygrowthanddeclineafter
treatmentbyazithromycininimmunedefectmonkey
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+免疫正常猴Normalmonkey
+免疫缺陷猴Defective—immunemonkey 图3未切脾恒河猴与免疫缺陷猴阿奇霉素治疗后血液中 疟原虫密度消长情况
Fig.3Thetotalparasitemiasdensitygrowthanddeclineaftertreatment
byazithromycininnormalandimmunedefectmonkey
本次试验结果表明,在血传感染了猴疟原虫后,免 疫缺陷猴体内疟原虫密度明显高于未切脾恒河猴,在 服用阿奇霉素后的几天时间内2只实验猴体内疟原虫 仍持续增多.随着服药时间的延长,未切脾猴用药后 6d和免疫缺陷猴用药后8d体内疟原虫密度快速下 (下转669页)
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September2008.Vo1.3,No.9 理论上基线数据应该选取前几年(至少5年)疫情 稳定时的病例数,这样可以对异常病例升高及时预警. 但是,疟疾暴发流行定义并没有对病例数进行明确规 定,如果基线数据不包含任何病例升高年份,那么某值 一
旦超越了边界将被判为可能出现暴发,即使病例数 在正常范围之内心],所以病例升高年份不应该轻易被 删除出基线数据.如果在研究期间病例持续增加,可 以用动态均数来校正基本年数据l_5].本研究为了更加 直观地比较2005年和2006年流行情况,没有使用动 态均数.
普通累积和法作为一种数学方法,不直接处理模 型的误差项,不必对试验数据做任何假设,在数学和物 理等基础学科中具有很强的实用性.普通累积和法灵 敏度高,在我国已被用于婴儿出生缺陷监测及药物动 力学研究和环境卫生中测量天然放射性粒子的沉积率 研究等领域=6].
疟疾暴发流行是有预兆的,认真做好疫情报告制
度,就有可能预测流行趋势的发展.同时,只要及时采
取有力的防治
就可以迅速控制流行.普通累计和 法虽然没有将气候,人群免疫状况,流动人口,传播媒
介防制措施等影响因素作为参数,但是各年度病例变 化本身就是以上各种因素综合作用的结果,是多种影 响因素的最终反映.本研究采用的这种统计学模型简 单,直观,可以及时获得病例异常升高的信息,也可以
评价资料是否具有某种趋势,以便
原因,尽快采取 措施控制流行.
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【收稿日期】2008—03—23【修回日期12008—05-10
(上接666页)
降,提示阿奇霉素对各期疟原虫均具有杀灭作用.但
免疫缺陷猴体内疟原虫被清除时间较长,为17d,未切
脾猴为l1d.这是否与使用药物的剂量较低有关,或
可采取与其他抗疟药物配伍用药来快速清除血内原
虫.本试验中的2只实验猴通过阿奇霉素治愈后继续
,未发生疟原虫复燃,显示具有良好 采血观察至7个月
的根治效果,但对蚊传疟疾的治疗效果如何及该药物
能否代替伯氨喹磷对6一磷酸葡萄糖脱氢酶(G6PD)缺
乏病人进行根治,有待进一步研究.
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【收稿日期12008—03—04【修回日期】2008—05—11