氯吡格雷抵抗研究进展

氯吡格雷抵抗研究进展 ? 208?血管病学进展2006年第27卷第2期 AdvCardiovascDis,March2006,Vo1.27.No.2 氯吡格雷抵抗研究进展 齐晓云.综述杨关林审校 (1.沈阳医学院沈洲医院心内科,辽宁沈阳110002;2.辽宁中医学院附属医院,辽宁 沈阳110032) ClopidogrelResistance QIXiao-yun,YANGGuan.1in (1.DepartmentofCardiology,ShengzhouHospitalAffiliatedtoShengyangMedicalColleg e,Shengyang110002,China;2.Theaffilia— tedHospitalofLiaoningTraditionalChineseMedicineCollege,Shengyang110032,China) 3934(2006J02-0208-03中图分类号:R973.2文献标识码:A 文章编号:1004— 摘要:氯吡格雷的抗血小板聚集作用在急性冠脉综合征和经皮冠状动脉介入术患 者中得到广泛应用,但氯吡格雷抵抗的出 现影响了其临床疗效.现就氯吡格雷抵抗的定义,临床意义,血小板聚集检测方法, 发生机制及防治策略分别加以阐述. 关键词:氯吡格雷;抵抗;血小板聚集 Abstract:Althoughtheactionofanti-plateletaggregationofclopidogrelhasbeenapplicatede xtensivelyinpatientswithacutecoronary syndromesandpercutaneouscoronaryintervention,clopidogrelresistancerestrictsit? clinicaleffecs.Thisarticleexplainedtheconcept.clinic significance,detectingmethodofplateletaggregation,possiblemechanismsandprevention andtreatmentofclopidogrelresistance. Keywords:clopidogrel;resistance;plateletaggregation 氯吡格雷是目前临床常用抗血小板药物,它通过 其活性代谢产物选择性地与血小板表面腺苷酸环化酶 耦联的ADP(P2Y12)受体结合而不可逆地抑制血小板 聚集.CAPRIE…和CURE试验证实,氯吡格雷可显 着减少各类缺血事件的发生,效果优于阿司匹林,与阿 司匹林合用效果更佳.CUREE2],PCI.CUREE3]及CRE. DO试验显示,氯吡格雷是急性冠脉综合征(acute coronarysyndromes,ACS)及经皮冠状动脉介入术(per- cutaneouscoronaryintervention,PCI)患者治疗的基础. 但近来学者们发现,与阿司匹林抵抗相似,氯吡格雷在 患者群中的抗血小板作用也存在个体差异,因此,提出 了"氯吡格雷抵抗"这一概念. 1氯吡格雷抵抗定义及临床意义 1.1定义 与阿司匹林抵抗相似,氯吡格雷抵抗还没有一个 明确的定义.通常认为:标准氯吡格雷疗法(300mg 负荷量,随后75mg/d维持量)不能保护患者减少或 避免缺血性血管事件的发生,并且实验室检测血小板 聚集功能未得到有效抑制,该现象成为"氯吡格雷抵 抗".Gurbel等利用血小板聚集试验检测96例PCI 术后患者(术前标准氯吡格雷疗法)的血小板聚集能 力,判定氯吡格雷抵抗的标准是:对于5~mol/LADP 诱导的血小板聚集的抑制<10%.另一报道,Muller 等研究在服用600mg负荷剂量氯吡格雷4h内,对 于不同剂量ADP诱导的血小板聚集抑制<10%称为 无反应者;抑制10%一29%为半反应者.该研究发 现:对于5~mol/LADP,11%是无反应者,9%是半反 应者;对于20I~mol/LADP,11%是无反应者,26%是 半反应者,频率与阿司匹林抵抗相似.由于测量血 小板功能的方法不同,对氯吡格雷抵抗的定义及不同 研究的样本数量不同,氯吡格雷抵抗的发生率也不同. 1.2临床意义 Matezky等的研究使氯吡格雷抵抗与临床不良 事件相联系.他们将60例ST段抬高的心肌梗死 (STEMI)且首次支架置人术后患者,按ADP诱导血小 板聚集的抑制程度分为4组.第1组对氯吡格雷无反 应,ADP诱导的血小板聚集为(103?8)%基线水平,6 个月内40%(8次)再发血管事件(包括支架内血栓形 成,ACS,外周动脉闭塞).第2—4组ADP诱导血小 板聚集分别为(69土3)%,(58土7)%,(33土12)%基 线水平,第2组6.7%(1例)再发血管事件,而3,4组 无再发不良血管事件.尽管这项研究样本数较少,但 数据强烈显示,不同个体对氯吡格雷的反应存在差异, 在STEMI患者中,氯吡格雷抵抗者占很大比率,并且 与再发心血管事件的高风险性相关.Muller等研 究中2例(105例患者中)亚急性支架内血栓形成患者 都符合氯吡格雷无反应的定义.虽然氯吡格雷抵抗与 临床不良血管事件的确切关系还不得而知,但以上研 究已证实了他们之问的相关性.因此检测和发现氯吡 格雷抵抗具有重要的临床意义. 心血管病学进展2006年第27卷第2期AdvCardiovascDis,March2006,Vo1.27,No.2 2检测血小板聚集功能的方法 目前,测量血小板功能的标准很难确定,各实验室 制定的实验室诊断标准尚不统一,且有一定的局限性. 没有经过直接的临床比较,很难确定何种方法检测氯 吡格雷抵抗更可靠. 2.1光学血小板聚集法 采用光学聚集仪检测血小板功能,用乏血小板的 血浆作为光学空白对照,检测富含血小板血浆的透光 度.可选择花生四烯酸,ADP,胶原,肾上腺素为诱导 剂.通过不同的诱导剂检测不同的药物,如ADP检测 氯吡格雷,结果通常被为基线的百分率'. 2.2血小板聚集率法 利用电阻抗细胞计数原理检测血小板数目,用未 加诱导剂的新鲜血液作为空白对照,加入诱导剂(同 上)后,血小板发生聚集,未聚集的血小板数目与对照 组血小板数目的比值为血小板聚集率.据报道,此方 法与光学聚集法的相关系数为0.83'. 2.3PFA—l00检测法 利用PFA一100检测血小板聚集是一种新的快速 检测方法.在一套筒的孔隙中包被胶原,肾上腺素或 ADP等诱导剂,套筒中的全血被一真空的切应力吸入 孔隙,血小板栓封闭孔隙,其封闭时间代表血小板聚集 率. 3氯吡格雷抵抗的可能机制 尽管人们对氯吡格雷的抗血小板作用已有大量研 究,但氯吡格雷抵抗的原因和机制尚不清楚.在用药 者依从性良好的前提下,可能与如下机制有关: 3.1用药剂量与氯吡格雷抵抗的关系 氯吡格雷的抗血小板效果是剂量依赖性的.300 mg负荷剂量的氯吡格雷经过4,24h达到平稳状态, 抑制水平维持在40%一60%,随后75mg/d维持量, 若无负荷量,达到稳态要4,7d".Kastrati等在 20例冠心病患者中比较首次使用600mg氯吡格雷与 长期服用者(75mg/d1个月以上)对血小板的抑制效 果.结果显示:首次服用与长期服用者抑制血小板疗 效相当,长期治疗中再予以600mg的负荷量可进一步 抑制血小板聚集. 3.2肝细胞色素P450同工酶3A4的代谢活性 氯吡格雷是一种药物前体,它主要经肝细胞色素 P450同工酶3A4[(CYP3A4),2B6,lA2,lAl,2Cl9也 有一定作用]氧化成活性代谢物.因此,CYP3A4的代 谢活性与氯吡格雷抵抗相关.Lau等"研究将32例 支架置入术后患者与健康者比较,发现患者中氯吡格 雷抵抗的发生率显着高于健康者,因为患者与健康者 比,可能存在不同程度的肝功能失调,CYP3A4的活性 ? 209? 变化较大.竞争性CYP3A4作用物阿托伐他汀可增加 氯吡格雷抵抗,而其诱导剂利福平可增强氯吡格雷抗 血小板效果.不同个体对氯吡格雷的反应差异30% 以上与肝中CYP3A4的活性变化相关…. 3.3其他可能的机制 有报道,雷帕霉素可增加血小板聚集,其药物洗脱 支架可能与亚急性支架内血栓形成相关.因此,在 置入雷帕霉素洗脱支架患者中判定氯吡格雷抵抗时应 加以考虑.有人认为,吸烟可增加氯吡格雷疗效,可能 与尼古丁诱导CYP1A2活性相关".不同个体对前 体药物吸收率及活性代谢产物的清除率不同.AD— PP2Y12受体易变性,受体数量增加使ADP释放增多 或受体缺陷及其他血小板活化途径的作用都可能 与氯吡格雷抵抗相关. 4氯吡格雷抵抗的防治对策 至今尚无特异性治疗,某些措施可能减少氯 吡格雷抵抗患者再发不良血管事件的风险.(1)评估 患者依从性及用药的适宜剂量.根据不同个体对氯吡 格雷的反应差异采用个性化的剂量.国外报道,600 mg负荷剂量可更有效的抑制血小板聚集,但尚无安全 性评价'.(2)CYP3A4诱导剂可减少氯吡格雷抵抗 的发生".(3)选择其他ADP受体拮抗剂,如cs一 747(LY6403l5)"和非ADPP2Y12受体拮抗剂,如 AR—C6993lMX_.(4)选择其他血小板阻断途径. 5未来研究展望 研究氯吡格雷抵抗可使更多的患者获得更好的抗 血小板治疗效果,从而更好地防治心脑血管疾病.氯 吡格雷抵抗还有待更深入的研究:是否ACS和PCI患 者应常规检测血小板功能?该如何检测?发生氯吡格 雷抵抗的原因究竟是什么?当临床医生遇到氯吡格雷 抵抗患者应采取什么样的治疗策略?是否有办法能避 免氯吡格雷抵抗的发生?目前国内对氯吡格雷抵抗的 研究尚少,相信随着更多国内外基础研究和临床试验 的开展,这些问题最终会得到. 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StoreyF.TheP2YI2receptorasatherapeutictargetincardiovasculardisease [J].Platelets,2001,I2:I97-209. 收稿日期:2005-07—25 (本文编辑:郭宪) 纯?类抗心律失常药物及其临床应用 林涛综述木胡牙提审校 (新疆医科大学第一附属医院心血管专科医院,新疆鸟鲁木齐830054) PureII1AntiarrythmiaDrugandItsClinicalApplication LINTao,MUHu—yati (DepartmentofCardiology,eFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Uriim qi830054,China) 文章编号:1004—3934(2006)02-0210-03中图分类号:R972.2文献标识码:A 摘要:心房扑动,心房颤动是临床上常见的心律失常,新开发的纯?类抗心律失常 药物成为转复此类心律失常和维持窦性心 律的首选,就此类药物的代表药物,作用机制,临床试验及应用等方面进行了综述. 关键词:纯?类抗心律失常药;依布利特:多菲利特 Abstract:Atrialflutterandatrialfibrillationarethefamiliararrthymiainclinic.PureIIIantiarr ythmiadrugispreferredtoresumeand maintainsinusrhythm.PureIIIantiarrythmiadruganditsrepresentive,mechanism,clinicalt rialandapplicationarereviewedinthearticle. Keywords:pureIIIantiarrythmiadrug;ibutilide;dofetillide 现代社会人类生活节奏13益加快,随着步入老龄 社会,心律失常发病率逐渐上升,心房颤动(Af),心房 扑动(AF)是临床上常见的心律失常.AF,Af可引起 心悸等症状.AF,Af伴快速心室率时可引起血流动力 学变化,使血压降低,冠状动脉灌注减少.长期AF,Af 易使心房内产生血栓和血栓脱落.AF,Af还可引起心 脏结构的变化(心房扩大,心室肥厚),使器质性心脏 病加重.目前使AF,Af复律特别是快速复律的药物 尚较少,以往使用的多为I类及?类抗心律失常药物. 1988年的CAST(cardiacarrhythmiassuppressingtria1) 临床试验表明,I类抗心律失常药物会增加心肌梗 死后高危病人的病死率,故基础和临床研究把注意力 集中到?类抗心律失常药物,其代表药物胺碘酮,索他 洛尔已被广泛的应用于l临床.但在其l临床应用过程 中,此类药物长期使用常因为有较高的心脏性和非心 脏性的不良反应而被终止治疗.因此,人们通过研究 找到一种高度选择性的纯?类药物,为特异性阻滞 IKr的药物.这是一类速效,安全的抗心律失常药物, 特别对快速终止AF,Af以及维持窦性心律的疗效较 好:. 1代表药物 目前已被开发的高度选择阻滞钾电流快速激活 345678