[doc] 由多菌灵合成阿苯达唑的研究

[doc] 由多菌灵合成阿苯达唑的研究 由多菌灵合成阿苯达唑的研究 - ? ? _ 一 : 墨 :;!;:::;…,........:,. 由多菌灵合成阿苯达唑的研究 (北京医科大学药学院,北京1000B3) . .1) ? 38s ? 摘要以多菌灵为原辩,经硫氰化,水解和醚化得珂苯达唑探讨了硫氰 酸钾的干燥方法通氯次序溶 剂用量和反应温度等对关键试剂氯化琉的影响.并用?一氯代琥珀 酰亚胺代替氯.还考察了不同介质对水 解和醚化的影响, 关键词蔓兰唑.兰堕里硫氰化氯化硫氰?一氯代琥珀酰亚胺—jr/: 以多菌灵(2)合成阿苯达唑(1),具有产 物质量高和合成路线短的优点,其合成 路线如下: …e 2 \ f一NHCO0~,Ie s/\N 3 /\l/ 一?. 4 ,,一NHc...人 \ N Me2S0 ]PrB 试剂氯化硫氰(clscN)可由氯和硫氰酸 钾获得一,制备该试剂是硫氰化反应成败 的关键在有水存在,温度较高或氯化硫氰 浓度较高昀,会生成橙色聚合物(scN)硫 氰酸钾和氯用量应等摩尔,氯不够则生成二 聚物,其活性低于氯化硫氰,不能使2硫氰化. 氯过量则与氯化硫氰加成,进而分解n1.因 此,制备氯化硫氰时,必须严格控制无水,反 应介质,温度,反应物浓度以及氯的量等条 件. 按理,其它氧化氯化剂电可与硫氰酸盐 反应得到氯化硫氰.在探索各反应条件时,为 简化操作,用??氯代琥珀酰亚胺(NCS)代替 氧化氯化剂成功地获得该试剂,并将2转化 为5?氰硫基多菌灵(8). …cw一砌 本文还研究考察了各种介质中的水解和 醚化反应,并改进了监测反应的薄层色谱方 法. ?现在湖北制药厂工作r于1990年10.g至12月参加 这项研究. ??-I.iI..?.? . 史垦匡堑些壅查曼皇?岫!!!竺竺!皇竺竺!!堡竺!!. 从结果看,似乎溶剂用12~30倍都能获 结果和讨论得较好的结果.但用12倍溶剂时,反应的重 现性欠佳,故冰醋酸用量不宜过低 一 ,硫氰化反应 1.无水奈件及其控制 为达到反应绝对无水的条件,溶剂冰醋 酸与5为醋酐回流4h;2在红外灯下6O.c干 燥至恒重;氯以高锰酸钾与浓盐酸发生,经水 洗及浓硫酸干燥.更为关键的是硫氰酸钾的 干燥,医料点比产物点明 亮,故产物中啄科实际台鼍比怙计的要低,以下同此 结果表明,a和c法产物较纯.a法在生 产上难以实现,b法较接近于生产,c法能用 于生产,但消耗醋酐,收率尚须提高. 2.控制通氯量及通氯顺序 通氯量对反应成功至关重要,有报道采 用测定氯化硫氰含量以控制反应,但测定 条件苛刻.本研究改进投料顺序,即先将多 菌灵和硫氰酸钾溶于冰醋酸,然后通氯,由于 硫氰化反应速度快,通氯毕反应也已完成,效 果较好. 3.冰醋酸用量的比较 袭2冰醋酸用量对中间体8制备的影响 4.反应温度的影响 反应在0,5.C进行,氯的吸收慢.1O, 15?时氯化硫氰生成正常,投入2即生成3o 当温度2O?时有橙色聚合物生成.说明反 应温度以10~15C为宜. 5.NCS代替氯的硫氰化 用NCS代替氯,2投料0.5g,3次反应 得3的收率为60.3,69蜀,mp234~244?, TLC检测仅见产物3一点. 以上结果表明,NCS可以代春氯用于硫 氰化反应,是该反应的新的使用方便的试 剂”,对本课题的研究也带来便利. 6.硫氰酸钠代替硫氰酸钾 从工业生产角度考虑,用硫氰酸钠盐代 替钾盐是必要的,结果见表3. 表8硫氰酸钠代替硫氰酸钾合成3 2投料量(g)3收率(名)耋含 0.566.45十 0.567.T20” 2.O84.2”Aft 2084.220 2.068.910 {以NCS代替氯 用硫氰酸钠代替硫氰酸钾,分别用NCS 和氯进行硫氰化,反应均不完全.这个问题 有待进一步探索. 二,水解和醚化 在4种不同的介质中进行这两步反应, 表44种不同介质中的水解和醚化 技丰i}欢序介质i结果 电加溴丙皖乙醇l水解束完全,并有副产物 同上甲醇I同上 解后加溴丙烷65名丙硐同上 同上亚I产208~ 1 2 十 11? 点:C?率88,m 中国医药工业杂志chjneJournMofPharrnaceufica]s1992,勰(口)-l盯 溴丙烷的投料次序也有所不同,所得结果见 麦4 前3种方法,因3不易溶解,故水解不 完全.由于这类反应也是合成芳基硫醚的方 法,据此并由Rf值增大来判断,反应副产 物5可能是硫醚. 蛆十N一R十 第4法结果理想按第4法水解后,加 入活性炭脱色,再醚化得阿苯达唑,产物白 色,不经精制即达到产品的各项指标. 三,薄层色谱条件的改进 用GF.s;硅胶板,展开剂为氯仿一乙醚一 冰醋酸(3O:7:3),反应液及所有样品用氯仿一 冰醋酸(9:1)稀释成溶液.在检测硫氰化 反应时,发现原料点和其后的强吸收带不能 分开,严重影响对反应进程的观察.后改用 5%吡啶的氯仿溶液稀释,可使原料点和其后 的强吸收带分开.化合物1,2,3,4和5的尉 值分别为0.63,0.43,0.67,0.34和o.75. 实验部分 一 .氰硫基苯井咪唑一2一氨基甲酸甲 酯(8) 1.通氯法: 将硫氰酸钾7.5g(77.2mmo1)溶于冰 醋酸150ml中,以冰水浴降温匿,10~15?, 搅拌下通氯5.5g(77.5retoo1)15rain后 一 次加入多菌灵5.0g(26.1mmo1),反应30 rain后升温至50~60?.降至室温,加入冰 水210mI,搅拌后滤去不溶物.滤液用20,矗 氢氧化钠溶液调至pH6.30min后过滤,水 洗,干燥得35.2g,收率8O.5,矗,mp2垂8, 252.C(文献”“252~254.C).改进的投料顺 序为:将硫氰酸钾和多菌灵同时溶于冰醋酸 中,以下操作及实验结果同上. 2.NCS作氧化氯化剂: 将硫氰酸钾1.0g(10.3mmo1)溶于冰 醋酸25ml中,室温搅拌下分次加入NCS 2.0g(1~5.0mmo1).反应液由金黄色变为乳 白色然后一次加入多菌灵0.5g(2.61 mmo1).5rain后升温至50.C,反应1h.加 冰水35ml,滤踩不溶物.用2O%氢氧化钠 中和至pH6,过滤析出物,干燥得30.45岛 收率69.知,mp234~241.C,IR和.HNMR 显示与前法所得3一致. 二,阿苯选唑(t) 将氰硫基多菌灵(3)2.5g(10.0retoo1) 悬浮于二甲亚砜10ml中,于室温滴加九水 台硫化钠2.9g(12.0mmo1)溶于甲醇10ml 的溶液,加活性炭0.2g脱色,滤.滤液中 加入溴丙烷1.5g02.2mmo1),反应3O min,以5mol/L盐酸调pH至7.过滤,依次 用甲醇,水和甲醇冼涤,得12.35g,收率 88.6为,mp208~210.C(文献212, 213.O. ? 参考文献 [1】李蜜良等:本刊1999,23:92 [0]朱水耕:萆刊1990,21:19 [9AngusABetal:JChemSocI958:H4 r41BaCOJQRGRetal:ibid1958:778 , ? [6jEidem:ibid1960:818 [6]FrostDCal:JAmChvmSoc1981.103:4483 [7]李蜜良:ChinChemLeE1091,265 [8]李蜜良等:本刊1994,22:880 [9]TorrencePFetai:NucleicAcidChem1978. t:869 [1O]WoodJL:OrganicReactions,edbyAdams R.1046.vol3,p255.JohDWiley.NewYork [11]EorpatAppl1981.27646;(CA1981.05:180191 s9z_峙2基化台物在三氟化硼催化下一镐制备硫醚Olah DAZOIEFRoMCARBENDAZIM LIAn-Liang车.1qUZhi-Qi (Sa,~oolo/_Phaa.meaccgHcalSciencesB8i*g,~edicalU*?s.Befjiagi0O0831 ABSTRACTAlbendazolewassyn~edfromcarbendazJmbythiocyanation. hydrolysis,andetheritication.Inordertogetkeyreagentchlorothiocyanogen , dry— ingofpotassiumthiowanate, orderofchlorinepassage,quantityofsolvent.and temperatureofreactionetc?wereinvestigated?N-Chlorosuccinimidewasappl~d forthlocyanatlonofcarbendazlm.Ef~ctofdifferentmediumsforhyarolysisand etherificationwasobserved. KeyWordsalbendaz0le.carbendazim,thiocyanation,cklorothiocyanogen, N- chtorosuocinimlde [1999年2月25日收稿] r 歹 dl一萘普生重排合成的工艺研究 , 堕.蔓.兰璺苎V邵兰英(武汉 化工学院制药研究室湖北t3?)年? 摘要m2一甲氧基萘为超始原料,通过丙酰化,溴化缩酮化,重排及水 解制成2-(5一溴一6一甲氧基一2一萘 基)丙酸,再经值化转移氢解脱嗅即得萘普生.工艺简 关键词萘普生值化转移氢解脱嗅合成 „„--——- ...一 萘普生(1)这一优照的非甾体抗炎镇痛 药自七十年代问世以来,国内外竞相进行其 台成方法的研究,而以1981年Giordano等 的?-卤代酰基萘缩酮1,一芳基迁移法路线 较短,原料易得而引人瞩目:后经不断改进, 已成为萘普生的工业制备方法:但此法须采 用毗啶氢溴酸盐过澳化物作溴化剂选择性地 溴化2的羰基或其缩酮【侧链的a位,而 不使萘环5位演化.此演化剂制备虽较方便, 但工业生产三度污染严重,成本较高.因萘 环5.位溴原子的引入及脱除均较方便, 为便于生产,本文直接采用溴在2的萘环5 位及羰基侧链a位同时澳化得3,进而缩酮化, 重排,最后脱溴制得dl-萘普生,总收率74髓 以上(以2一甲氧基萘计算).合成路线如下: ~HaCH2COCt/AICIa —面,丽 ALZ{~32学院化学制药专业1987,l983级学生