诺氟沙星

诺氟沙星 Nuofushaxing                               Norfloxacin C16H18FN3O3    319.24   本品为1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸。按干燥品计算，含C16H18FN3O3应为98.5%~102.0%。 【性状】 本品为类白色至淡黄色结晶性粉末；无臭，味微苦；有引湿性。 本品在二甲基甲酰胺中略溶，在水或乙醇中极微溶解；在醋酸、盐酸或氢氧化钠溶液中易溶。 熔点  本品的熔点为218~224℃（附录 Ⅵ C）。 【鉴别】 （1）取本品10mg，置干燥试管中，加丙二酸约10mg，加醋酐10滴，在水浴中加热10分钟，溶液显红棕色。 （2）取本品与诺氟沙星对照品适量，加三氯甲烷-甲醇（1：1）制成每1ml中含2.5mg的溶液，照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-浓氨溶液（15︰10︰3）为展开剂，展开，晾干，置紫外光灯（365nm）下检视。供试品溶液所显主加斑点的位置与荧光应与对照品溶液主斑点的位置与荧光相同。 （3）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。 以上可选做（1），（2）项或（3）项。 【检查】  溶液的澄清度  取本品5份，各0.5g，加氢氧化钠试液10ml溶解后，溶液应澄清；如显浑浊，与2号浊度标准液比较，均不得更浓。 有关物质  取本品适量，精密称定，加0.1mol/L盐酸溶液适量(每12.5mg诺氟沙星加0.1mol/L盐酸溶液1ml)使溶解，用流动相A定量稀释制成每1ml中约含0.15mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，用流动相A定量稀释制成每1ml中约含0.75μg的溶液，作为对照溶液。另精密称取杂质A对照品约15mg，置200ml量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取适量，用流动相A定量稀释制成每1ml中约含0.3μg的溶液，作为杂质A对照品溶液。照高效液相色谱法（附录V D）测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.025mol/L磷酸溶液（用三乙胺调节pH值至3.0±0.1）-乙腈（87：13）为流动相A，乙腈为流动相B；线性梯度洗脱。称取诺氟沙星对照品、环丙沙星对照品、依诺沙星对照品和杂质B对照品各适量，加0.1mol/L盐酸溶液适量使溶解，用流动相A稀释制成每1ml中含诺氟沙星0.15mg、环丙沙星、依诺沙星和杂质B各5μg的混合溶液，取20μl注入液相色谱仪，以278nm为检测波长，记录色谱图，诺氟沙星峰的保留时间约为9分钟。诺氟沙星峰与环丙沙星峰和依诺沙星峰的分离度均应不小于2.0。量取对照溶液20μl注入液相色谱仪， 以278nm为检测波长，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的25%。精密量取供试品溶液、对照溶液和杂质A对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，以278nm和262nm为检测波长，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，含杂质A（262nm检测）的量，按外标法以峰面积计算，不得过0.2%。其他单个杂质（278nm检测）峰面积不得大于对照溶液主峰面积（0.5%）。其他各杂质峰面积的和（278nm检测）不得大于对照溶液主峰面积的2倍（1.0%），供试品溶液中任何小于对照溶液主峰面积0.1倍的峰可忽略不计。   时间（分钟）              流动相A （%）            流动相B（%）       0                          100                        0     10                          100                        0     20                          50                          50     30                          50                          50     32                          100                        0     42                          100    0 干燥失重  取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过1.0%（附录 Ⅷ L）。 炽灼残渣  取本品1.0g，置铂坩埚中，依法检查（附录Ⅷ N），遗留残渣不得过0.1%。 重金属  取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（附录Ⅷ H 第二法），含重金属不得过百万分之十五。 【含量测定】 照高效液相色谱法（附录V D）测定。 色谱条件与系统适用性试验  用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.025mol/L磷酸溶液（用三乙胺调节pH值至3.0±0.1）-乙腈（87：13）为流动相；检测波长为278nm。称取诺氟沙星对照品、环丙沙星对照品、依诺沙星对照品和杂质B对照品各适量，加0.1mol/L盐酸溶液适量使溶解，用流动相A稀释制成每1ml中含诺氟沙星25μg、环丙沙星和依诺沙星各5μg的混合溶液，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，诺氟沙星峰与与环丙沙星峰和依诺沙星峰的分离度均应不小于2.0。 测定法  取本品约25mg，精密称定，置100ml量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液2ml使溶解后，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取诺氟沙星对照品，同法测定，按外标法以峰面积计算供试品中C16H18FN3O3的含量。 【类别】  喹诺酮类抗菌药。 【贮藏】  遮光，密封，在干燥处保存。 【制剂】  （1）诺氟沙星软膏  （2）诺氟沙星乳膏  （3）诺氟沙星胶囊  （4）诺氟沙星滴眼液 诺氟沙星的作用：   诺氟沙星为氟喹诺酮类抗菌药，具广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆 诺氟沙星胶囊菌的抗菌活性高，对下列细菌在体外具良好抗菌作用：肠杆菌科的大部分细菌，包括枸椽酸杆菌属、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌等肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶尔森菌等。诺氟沙星体外对多重耐药菌亦具抗菌活性。对青霉素耐药的淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。诺氟沙星为杀菌剂，通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。 诺氟沙星的功效：   诺氟沙星适用于敏感菌所致的尿路感染、淋病、前列腺炎、肠道感染和伤寒及其他沙门菌感染。 诺氟沙星 - 不良反应   1、胃肠道反应较为常见，可现为腹部不适或疼痛、腹泻、恶心或呕吐。   2、中枢神经系统反应可有头昏、头痛、嗜睡或失眠。   3、过敏反应皮疹、皮肤瘙痒，偶可发生渗出性多性红斑及血管神经性水肿。少数患者有光敏反应。   4、偶可发生：      （1）癫痫发作、精神异常、烦躁不安、意识障碍、幻觉、震颤。     （2）血尿、发热、皮疹等间质性肾炎表现。     （3）静脉炎。     （4）结晶尿，多见于高剂量应用时。     （5）关节疼痛。   5、少数患者可发生血清氨基转移酶升高、血尿素氮增高及周围血象白细胞降低，多属轻度，并呈一过性。   对本品及氟喹诺酮类药过敏的患者禁用。 诺氟沙星 - 注意事项   1、本品宜空腹服用，并同时饮水250ml。   2、由于目前大肠埃希菌对诺氟沙星耐药者多见，应在给药前留取尿标本培养，参考细菌药敏结果调整用药。   3、本品大剂量应用或尿pH值在7以上时可发生结晶尿。为避免结晶尿的发生，宜多饮水，保持24小时排尿量在1200ml以上。   4、肾功能减退者，需根据肾功能调整给药剂量。   5、应用氟喹诺酮类药物可发生中、重度光敏反应。应用本品时应避免过度暴露于阳光，如发生光敏反应需停药。   6、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏患者服用本品，极个别可能发生溶血反应。   7、喹诺酮类包括本品可致重症肌无力症状加重，呼吸肌无力而危及生命。重症肌无力患者应用喹诺酮类包括本品应特别谨慎。   8、肝功能减退时，如属重度（肝硬化腹水）可减少药物清除，血药浓度增高，肝、肾功能均减退者尤为明显，均需权衡利弊后应用，并调整剂量。   9、原有中枢神经系统疾病患者，例如癫痫及癫痫病史者均应避免应用，有指征时需仔细权衡利弊后应用。 诺氟沙星 - 药物相互作用   1、尿碱化剂可减少本品在尿中的溶解度，导致结晶尿和肾毒性。   2、本品与茶碱类合用时可能由于与细胞色素P450结合部位的竞争性抑制，导致茶碱类的肝清除明显减少，血消除半衰期（t1/2b）延长，血药浓度升高，出现茶碱中毒症状，如恶心、呕吐、震颤、不安、激动、抽搐、心悸等，故合用时应测定茶碱类血药浓度和调整剂量。   3、环孢素与本品合用，可使前者的血药浓度升高，必须监测环孢素血浓度，并调整剂量。   4、本品与抗凝药华法林同用时可增强后者的抗凝作用，合用时应严密监测患者的凝血酶原时间。   5、丙磺舒可减少本品自肾小管分泌约50%，合用时可因本品血浓度增高而产生毒性。   6、本品与呋喃妥因有拮抗作用，不推荐联合应用。   7、多种维生素，或其他含铁、锌离子的制剂及含铝或镁的制酸药可减少本品的吸收，建议避免合用，不能避免时在本品服药前2小时，或服药后6小时服用。   8、去羟肌苷可减少本品的口服吸收，因其制剂中含铝及镁，可与氟喹诺酮类螯合，故不宜合用。   9、本品干扰咖啡因的代谢，从而导致咖啡因清除减少，血消除半衰期（t1/2b）延长，并可能产生中枢神经系统毒性。 先合成喹诺酮酸再引入哌嗪基的路线 6-氟-7-氯喹诺-4-酮-3-羧酸及其酯的合成是实现本法的关键。 (1) 以3-氯-4-氟苯胺为原料 ①3-氯-4-氟苯胺与2-乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME, diethyl 2-(ethoxymethylene) malonate)反应，再经Gould Jacobs反应合成喹诺酮酸酯。此法的优点在于原料易得，收率较高，成本较低。是我国目前采用的主要方法。 但存在环合反应温度高，哌嗪缩合收率较低，生成氯哌酸副产物，EMME制备条件苛刻等缺点。 改进：在哌嗪缩合时加入硼化物可使缩合收率提高到90%以上。 ② 3-氯-4-氟苯胺与原甲酸三乙酯反应。 此法避免了使用EMME，但也有一些副产物，用于合成喹诺酮酸酯收率较低，质量较差。而且环合时需要250~260℃的高温，能耗较大。 ③3-氯-4-氟苯胺与原甲酸三乙酯和乙酰乙酸乙酯反应，使用三乙降低了成本，减少了能耗。 ④3-氯-4-氟苯胺与烷氧基丙烯酸乙酯反应，再经溴化、氰解和水解引入羧基。 ⑤3-氯-4-氟苯胺经N-乙基化，再与烷氧基亚甲基丙二腈反应，最后引入哌嗪基得诺氟沙星。 (2) 以2-氨基-4-氯-5-氟苯甲酸酯为原料 (3) 以2,4-二氯氟苯为原料 10.2.2 先合成或引入哌嗪基再合成喹诺酮酸的合成路线 (1) 以2-氟苯胺为原料 (2) 以3-氨基-4-氟硝基苯为原料 (3) 以2-氯-4-氨基-5-氟苯甲酸乙酯为原料 以上先引入哌嗪环的方法一般收率较低，还处在实验室研究阶段。                 附件列表 下载次数：0