年龄相关性脑白质改变的研究进展

年龄相关性脑白质改变的研究进展年龄相关性脑白质改变的研究进展中华老年心脑血管病杂志2007年1月第9卷第l期GainJ(a廿Heart13a'ainVesselDis,Jan2007,Vol9,No.1年龄相关性脑白质改变的研究进展刘文宏,黄一宁(北京大学第一医院神经内科,北京100034)关键词:脑疾病;年龄因素中图分类号:R743文献标识码:A文章编号:1009—0126(2007)01—0068—03随着影像学技术的进展,脑白质病变(WML)的检出越来越多.从1987年Hachinski首次描述cr为白质疏松到Mill的脑白质高信号(WMH)均系影像学对WML的诊断名称,临床上WML常见于老年人,特别是那些有血管病危险因素的老年人.由于年龄是其最强的相关因素,1998年欧洲多国协作研究工作组提议用年龄相关性脑白质改变来描述这种病变.以前认为它是一种老年伴发的良性改变,然而最近的研究发现WML与脑卒中,认知功能下降,痴呆有密切关系.因此有关它的发病机制以及与临床关系的研究成为热点.现就其发病机制,流行病学,相关因素以及与脑卒中,认知功能障碍和抑郁的关系综述如下.1发病机制年龄相关性WML的病理改变包括脑白质海绵样改变,髓鞘脱失,有髓轴索的损伤和反应性星形细胞增生等变化.病理机制尚不十分清楚,有关WML发病机制的认识主要是源于临床解剖病理,病理生理改变以及临床研究的资料.目前认为它是脑内小血管病变的慢性缺血结果.1.1解剖病理改变1.1.1血液供应大脑重要结构是双重或三重血供,有丰富的血管间吻合支可以保证在低灌注时不受损伤,而深部脑白质的血供来自软脑膜边缘带的穿支动脉,穿过大脑皮质层沿髓鞘纤维经过相当长的一段距离后到达深部脑白质,发出垂直的短分支灌注脑白质,缺少小动脉问的吻合支.年龄增长,高血压,糖尿病等影响这些小动脉而导致透明变性,扭曲延长,造成r更多的血流动能丧失,一旦脑血流下降出现低灌注的情况,就会导致脑白质缺血性损伤.1.1.2组织结构WML是广泛的脑内血管病变,而不是仅仅局限在WML区域内的血管改变.Moody等对21例尸体解剖脑组织病理分析,在用Mill定位的期札区域内有典型的海绵样改变及脱髓鞘,星形细胞增生.发现直径200微米以下的入脑微血管,不论是在MRI上WML区还是在MRI上看起来正常的区域以及大脑皮质,WML患者脑组织中入脑微血管的密度,均较正常无WML的对照组减低.病理证实期札入脑微血管密度减少发生在MRI可以看到的脑白质改收稿日期.2006-07.17作者简介:刘文宏.女,1969年3月生,北京市人,主治医师,硕士,从事神经内科专业.通讯作者:黄一宁,E-mail:huangyn@outmail.net.cn.综述.变之前,提示这一病理改变是全面脑血管病变的最初阶段.1.1.3静脉胶原近年研究提示静脉胶原增加常常与WML伴发J.随着正常的年龄增长,脑室周围静脉和有I型,?型胶原的小静脉壁逐渐变厚.这种静脉胶原在有WML的脑中增加.有时WML不在脑室周围而是靠近皮质下,在这样的病例,最严重的静脉胶原增加与WML的部位相同而不在脑室附近.因此得出WML和静脉胶原增加不是同时发生在脑室附近的独立的变性过程,两者可能有关联,是否静脉胶原增加发生在脑白质改变之前尚不清楚.1.2病理生理改变慢性缺血可导致脑白质脱髓鞘,胶质细胞增生,继而出现轴索的改变.已有文献报道,夹闭沙田鼠颈动脉建立脑组织低灌注的动物模型,其病理改变与WML患者病灶的病理现一致.针对WML细胞凋亡的研究发现WML区域内与周围正常脑白质比较,凋亡细胞数目明显增多2].还有学者提出脑内小血管内皮细胞功能紊乱,血脑屏障(BBB)功能障碍,血浆成分漏出血管壁,在脑组织周围出现反应性星形细胞增生,脑组织问质水肿,导致神经损伤,可能是WML的原因之一.1.3临床研究资料大量资料表明,wML与高血压,腔隙性脑梗死,脑微出血相关,提示潜在的小动脉病变.O'Sullivan等研究在WML患者脑室周围外观正常的脑白质内血流量较之对照组明显下降.测量灰质和半卵圆中心外观正常的脑白质内血流量,两组比较无明显差异.wML患者半卵圆中心的血流较脑室周围的血流量高,提示低灌注可能是脑室周围WlVI.L发展的早期特征,并且可能起到直接致病作用.用定量磁共振灌注的方法也显示眦患者脑内血流下降,但灰质的血流正常,认为WML深部穿支动脉出现低灌注造成脑组织损伤.综合解剖病理,病理生理和临床研究结果,均支持WML系小血管病变相关的慢性缺血性损伤的结果.2流性病学2.1患病率WML的患病率各研究报道不一.由于研究设计不同,研究对象不同,采用不同的影像检查设备和不同的评分方法,导致得出的患病率有较大的差距,为7%95%_3_.2.1.1针对一般人群B~telel"等报道65—84岁的111例老年人中27%有WML.在一项大样本人群研究中,LongsUeda等报道3301例65岁以上社区老年人中,近95%的人有不同中华老年心脑血管病杂志2007年1月第9卷第l期OlinJGa'ialrHeartBra~nVesselDis,Jan2007,Vol9,No.1?69?程度的WML,仅4.4%的人无WML.在另一个大样本研究中deLeeuw等报道1077例6o一90岁普通老年人群WML患病率高达95%,与Longstreth报道的患病率类似.2.1.2针对患者Briley报道对221例脑卒中患者研究发现,其中102例(46%)有WML.Smith等L3研究182例脑叶出血患者,77%患者存在WML,显示脑白质损害较普遍.在阿尔茨海默病和血管性痴呆患者中WML患病率更有报道高达100%.几个方面的原因可以解释患病率报道相差悬殊.在早期研究中多是采用CI'检查,对WML敏感度低,近年的研究多采用MRI的方法,对于WML的检查较CI'敏感,而且利用质子密度像,液体衰减反转恢复像在检查WML时具有更高的敏感性.另外,研究对象的健康状况不一样,年龄跨度不同也使得这种与年龄相关并且与血管病危险因素有关的WML的患病率存在差距.2.2病变分布白质病变以额叶最多,程度最重,其次是顶叶,枕叶,颞叶.Tullberg等通过正电子发射断层成像和MR]研究WML与糖代谢的关系,发现WML在额叶最多,不论病变在什么部位,对局部脑葡萄糖代谢率的减低以前额叶最严重,这种影响在非痴呆的病例更加突出.因此,得出脑内任何区域的WML均可引起额叶皮质低代谢的结论.前额叶WML容量明显高于其他部位,也提示此区易受小动脉病变侵犯.可能是损害了前额叶皮质到基底节区以及皮质丘脑问的联系通路,导致脑白质损害与执行功能,处理速度下降相关,而不是全面的智能损害.总之,在老年人中不论在健康人群还是在患病人群中WML普遍存在,因此在国际社会老龄化的趋势下,更应注重WML可能带来的危害.'3相关危险因素目前研究显示WML与年龄,高血压,腔隙性脑梗死相关.也有学者报道性别也是相关因素.另外还有一些关于其他相关因素的报道.3.1年龄随年龄增长WML危险增加,患病率明显增高.deLeeuw报道在6o70岁人群中87%有皮质下白质病变,而在809o岁人群中分别是100%和95%.Hijdra也报道年龄,腔隙性脑梗死,脑出血与WML显着相关.纵向研究也提示年龄是独立的危险因素J.3.2高血压高血压与WML有强烈相关性.Coskun等研究在有WML组中,70.8%患者有高血压史,而对照组只有57.3%,P<0.05.vanDijk等对欧洲10个中心65,75岁的非痴呆的1625例高血压患者的资料进行分析,既往和现在的收缩压,舒张压均与WML的严重程度相关.舒张压升高和降低都会有较严重的脑室周围白质病变.收缩压升高与脑室周围和皮质下白质病变相关.高血压控制不良的患者与无高血压或血压控制较好的患者比较,有更高的WML危险.而且,与未治疗的高血压患者比较WML的危险也增加.最近n帕LADIS(Leukoaraiosisanddisability)Study采用纵向研究评估作为老年丧失生活能力过渡期的WML的独立作用.对639例MRI有不同严重程度的年龄相关的WML,,重度,随访3年.结果随着依据Fazekasscale划分为轻,中年龄,高血压和脑卒中史比率增加,WML严重程度也增加,说明这些是独立的影响因素.3.3性别性别与WML的相关性报道不多.vaildenHeu—vel等"调查了大量人群WMH的进展情况,随访3年,女性在深部WMH的数量大约是男性的两倍,脑室周围wMH进展男女一样.deLeeuw也报道女性较男性有更多的WML,但是两者的差异无统计学意义.3.4其他因素另有报道高同型半胱氨酸血症,纤维蛋白原水平,血小板聚集,颈动脉斑块,颈内动脉狭窄与WML相关.4与脑卒中的关系WML与脑卒中发生,各种类型的脑卒中复发,脑微出血,缺血事件后抗凝治疗的出血,死亡,心肌梗死和脑卒中后痴呆相关J.4.1与脑卒中发生的关系随着脑白质损害程度加重,脑卒中的相对危险增加.Kuller等检查f-TheCardiovascularHealthStudy中登记的3293例社区人群MRI上WMH的程度,分为09级.平均随访7年.在此期问278例发生脑卒中.对于严重WML(i>5级)脑卒中的年风险2.8%,在01级的WML脑卒中的年风险仅0.6%.严重的WML是独立于传统的危险因素之外的又一脑卒中危险因素.4.2与脑卒中复发的关系脑卒中复发与WML明显相关.Henon等报道对>40岁的脑卒中患者评估其脑白质损害程度,在385例患者年随访中有29例发生r33次腑卒中,得出每100例患者年脑卒中的复发率是8.6%.Streifler等在?nhAmericanSymptomaticCarotidEndarterectomyTrimGroup研究中,有WML的患者中36.O%有一次或多次脑卒中,无WML的患者中只有23.5%(P=0.01),前者是后者的1.5倍(95%:1.02.4),并且发生腔隙性脑梗死最明显.4.3与脑微出血的关系脑白质损害与梯度回波Mill上的出血数目相关以及与再出血的危险程度相关.Naka等u..报道复发性脑卒中的患者,显示脑微出血发生率为68.5%.Logistic回归分析WML是脑微出血(OR=5.079,95%CI:2.12512.143)的独立危险因素.WML在复发性脑卒中的患者中较初次脑卒中的患者更加严重,脑微出血的级别与初次脑卒中WML的严重程度相关(r=0.367,P<0.001)以及复发性脑卒中的WML的严重程度(r=0.553,P<0.0001)相关.无症状的脑微出血与WML的严重程度紧密相关.4.4与抗凝治疗后出血的关系WML的存在和严重程度与缺血性脑卒中用华法林治疗后出血的发生明显相关.Smith报道26例用华法林治疗缺血性脑血管病后并发脑出血的患者中有24例(92%)存在WML,而对照组56例中仅27例(48%)有WML(OR=12.9,95%Ch2.8,59.8).控制了其他危险因素如高血压,糖尿病,脑卒中史,国际标准化比率(INS)>3.0与脑出血相关的因素后WML对于脑出血危险仍存在.4.5与脑卒中后死亡的关系Inzitari_】研究在216例老年患者中,9o例有WML,126例无WML,平均存活期分别是4.07-70-中华老年心脑血管病杂志2007年1月第9卷第1期GrinJGefialrHeartBrainVesselDis,Jan2007,Vol9,No.1年和7.78年,两组间统计学有显着性差异(P<0.001).控制年龄和其他主要的死亡危险因素,死亡危险与WML仍保持显着相关性(RR=1.64,95%:1.15—2.34).而且,有WML的老年患者死于脑血管病的危险大约是对照组的3倍(RR=2.81,95%C/:1.74—4.53),提示WML是神经科老年患者血管性死亡的一个危险因素.WML与脑卒中有共同的病理生理机制,可能是一个疾病的一种表现形式,也许应该认为是脑卒中的一个中间阶段,而不是脑卒中真正的危险因素.5与认知功能障碍和痴呆的关系痴呆是老年人中最有迫害性的综合征之一,致使老年人丧失生活能力.WML与认知功能下降明显相关,病变达到一定程度即可导致痴呆.临床证据表明WML可致认知功能下降,排尿障碍,运动障碍,步态异常,情绪改变等J.TheRotterdamScanStudy横断面的研究已经发现脑室周围WML与认知功能受损相关,特别是涉及到认知过程速度方面下降更严重.vandenHeuvel等采用了定量测量白质异常WMH的容积纵向研究随访3年,得出脑室周围WMH的存在和进展与认知速度下降明显相关,而脑皮质下深部白质与认知测试的改变无明显相关.TheCardiovascularHealthStudyl1是对>65岁的5888例老年人群的大型纵向研究,其中1919例有初始和随访的详尽评估资料,包括5年内2次MRI.538例(28%)WML有加重,大多数(85%)变化了1级.尽管在初始WML相同,但在控制了混淆因素包括TIA或脑卒中后,有WML加重的人群较无白质变化的人群其认知功能检查方面有显着下降.认为老年人WML加重常见,与认知下降密切相关.修订的痴呆NINDS-AIRF3~标准指出脑白质改变达到一定量,25%或更多才能引起痴呆.尽管这一百分数标准纯属人为制定,但它还是与大多数研究结果一致,只有严重的WML与认知功能障碍相关.Boone等研究100例健康老人中54例有WML,27例为轻度WML(?1crn2),21例中度WML(>1cm2但<10crn2),6例有大片融合的WML出现额叶症状和注意障碍,从而提出认知功能障碍的WML容积的一个门槛效应.Price等对符合痴呆诊断标准的69例患者比较其神经精神测试与WML严重程度,25.6%38.1%的中度WML即约>1/4受累才足以诊断皮质下血管性痴呆.6小结WML在老年人群中普遍存在,可以无临床表现,也可与其他疾病伴发.它与脑卒中的发生,治疗,预后以及认知功能下降密切相关,它可以被看作是一个脑血管病的亚临床影像学标志.明确WML发病机制和相关的危险因素,是开展预防和治疗的前提.WML与高血压有很强的相关性,已有大型随机对照试验表明,控制血压对防止脑卒中复发和防止脑卒中后丧失生活能力有益.控制血压是否能改善WML.还需要随机对照试验.随着全球人口老龄化的到来,针对WML的研究显得尤为重要,未来研究旨在寻找到有效的预防和治疗手段.参考文献MoodyDM.ThoreCR.AnstromJA,eta1.Quantificationofafferentvesselsshowsreducedbrainvasculardensityinsubjectswithleuko-araiosis[JJ.Radiology,2004,233:883-890.BrownWR,MoodyDM,ChallaVR,eta1.VenouscoUagenosisandarteriolartortuosityinleukoaraiosis[JJ.JNeurolSci,2002,15:159?163.SmithEE,GurolME,EngJA,eta1.W}litematterlesions,c0tion,andrecurrenthemorrhageinlobarintracerebralhemoshage[J].Neurology,2OO4,63:1606-1612.TullbergM,FletcherE,DeCarliC,etaf.Wllitematterlesionsim-pairfrontallobefunctionre~Uefisoftheirlecation[Jj.Neurology,2O04.63:246-253.BasileAM,PantoniL,PracucciG,eta1.Age,hypertension,andlacunarstrokea?the嘲jWdeterminantsoftheseverityofage-relatedwhitematterchanges.rheLADIS(LeukoaralosisandDisabilityinthfEIderly)sludyEJ].CerebrovascDis,2o06,21:315-322.vanDijkEJ,BretelerMM.SclnnidtR,etaf.CASCADEConsor.tium.Theassociationbetweenbloodpressure,hypertension,andce-rebralwhitematterlesions:cardiovasculardeterminantsofdementia咖dy….Hypertension,2OO4,44:625-630.vandenHeuvelDM.Admiraal-BehloulF.tenDamVH.etaf.PROSPERStudyGroup.Differentprogressionratesfordeepwhitematterhyperintensitiesinelderlyilll~andwoln~'l[J].Neurology,20o4,63:1699-1701.KullerLH,LongstrethWTJr,ArnoldAM,eta1.CardiovascularHealthStudyCollaborativeResearchGroup.,hItematterhyperintensity帆cranialmag~..eticres叽anceimaging:apredictorofstrokelJJ,Stroke,2Oo4,35:18211825,HenonH,VmylandtP,DurieuI,etof.Leukoaraiosism0rethande.mentiaisapredictorofstrokerec~eelJJ.Stroke,2003,34:2935.2940.NakaH,NomuraE,WakabayashiS,eta1.Frequencyofasymptom—aticmicmbleedsonT2-weightedMRimagesofpatientswithrecurrentstroke:associationwithcombinationofstrokesubtypesandleukoarai—osis[J].AmJNeuroradiol,2004.25:714.719.InzitariD.Leukoaraiosis:fillindependentriskfactorforstrokelJJ?Stroke,加03,34:2O67.2071.vandenHeuvelDM,denDamVH,deCraenAJ,etaf.Increaseinperiventricularwhitematterhyperintensifiesparallelsdeclineinmen-talprocessingspeedinanon-dementedelderlypopulation[J].JNeu-rolNeurosurgPsychiatry,2006,77:149-153.LongstrethWTJr,ArnoldAM,BeauchampNJJr,ata1.Incidence,manifestations,andpredictorsofworseningwhitematteronserialcra—nialmagneticreseIlanceimsiagintheelderly:theCardiovascularHealthStudy[J].Stroke,2005,36:5661.PriceCC,JeffersonAL,MerinoJG,etaf.Subcorticalvascularde—mentia:integratingneuropsychologicalandneuroradiolagicdata[J].Neurology,2005,65:376—382,(本文编辑:林运昌)rlrlrlllL=bl寸mnH