肿瘤生物治疗

肿瘤生物治疗 肿瘤生物治疗 ?286? UC亦可能有效.但此类药物起效慢,一般需6十月才 有明显疗效.治疗UC的有效剂量AZA为1.5, 2.5too/?d.6-MP为1.0,1-5mg/kg?dt分欢口服 或垒日}iI量一次口眼.一旦病情缓解后仍需继续冶疗. 至步1年较大剂量的不良反应有白细胞减少,胰腺 炎,肝炎,过敏反应等. 2.2环孢菌素A(CyA)是具有鞍强免疫抑制作用 的脂溶性多肽,主要抑制T细胞产生IL-2,影响免疫 反应舯进展以及对IL-3,IL-4,IFN一的抑制而发挥免 疫抑制作用.晟新研究明CyA在治疗酎受擞紊类药 物酊活动期UC取得5O的显着疗效.主要用于对激 素耐药的重瘟括动性uc,一般用药1,2周后显效, 初始剂量为2,4rag,kg?d静请,6,10日后改为 Sr,,g/?谴口服,并逐渐减量至血清药浓度维持100 ,200mg/m1.副怍甩有肝,肾损害.多毛症,牙龈增 生等,总疗程不超过6十月停药后少数复发,为维持 缓辋可与6-MP联用或应用其他缓解期用药 2.3氨甲喋岭(MTX).在结构上与柳氨磺胺毗啶相 似j是二氲叶酸还原酶抑制剂,对细胞代薅l的彰响包括 抑制嘌峙台戚和转申基_反应,同时亦能抑制白兰烯 和IL_l的产生.MTX可减,州睹皮质擞素的甩量,对活 动性UC患者有诱导缓解作用.用药剂量每周1攻 25mg甚几注,用药1个月一后可获得一定疆度的缓解,并 莲渐减量和改为白眼,疗程12--~16周副作用有粒细 胞减步,,消化遵反应,血清转氨酶升高,因此每4 周查垒血细胞计数和肝酶谱,若血细晦减少虚停药2 ,3周,然后再敞小嘀母量开始应用: 2.4也嚣酸=l钠一可稳定肥走细晦瞎酶体膜从而防 止?眦舟质释放,近来有报道港肠治疗效果与强的松 相似强效免疫作用的太环内醋物FK埘具有类似玮孢 菌素作用机理,且毒性较小目前试用细胞因子拈抗荆 精疗UC取得一定戚绩,如用重组n,l受体拍抗剂 (IL一1ra)可抑制动物模型酌结肠炎症匣应.IL一2受体 的单抗和IL一2受体毒窬借联物治疗UC也正在实验 中还有试用千拢素,j微球蛋白iT细咐l舌化抑嘲 荆,牯附因子摊蜘剂等,都有一定疗效相信不久的将 来,具有疗效高,毒性小的特异性免疫制耕用于-uC的 临床治疗.予 一 2肿瘤生物治疗 白求思医科大学'130021) 圭墨 胂癌生物治疗的基本理论依据是通过调节或增强 辽宁医学杂志1997年第11卷第6期 机体本来固有的内在性防御机制(主要为机体对肿瘤 细晦的免疫监枧和免疫排斥)来抑制或杀伤肿瘤细胞, 或通过抑剜肿密细咐转化.倔进恶性细晦分化来降低 呻瘤的恶性度.为达到这些目的.目前常采甩:(I)外 源给予特异性或非特异性免疫刺擞剂及免疫罚节剂, 纠正肿瘤患者已形成的免疫姥能低下状态.增强和恢 复机体抗肿瘤效应细胞及效应分子(如细胞因子等)的 功能这种卉嘲}主要用于那些机体免疫劝能抑制不报 严重,患者一般状态好者.(g)直接始予具有免疰效应 的细胞(抑LA托细胞,TIL细胞等)或具有抗榴活性 的细胞因子(赫IFNa,IL-2等)以直接抑棚肿稿细胞 的生长该方法更适用于那些机体免疫功能损伤鞍严 重.外源性免疫调节已韫难牵I擞产生免疫应苕的患 者.(3)通过各种手段,增强舯瘤细胞对机体抗肿瘤效 应的敏感性.由于肿瘤抗攮的抗原性弱.叉具有自身成 分的特性.常使嚆细晦逃脱机体免疫系统的攻击.甚至 可诱发产虫对肿瘤抗原的免疫耐受性.因此可通过修 饰抗原,鲐l于捌擞信号普方法.增加机体对瘟细胞的 攻击力(4)1增强患者对肿瘤治疗所致损伤的耐受性, 恢复因放疗或化疗导致的免疫抑耕.多数肿瘤患者在 接受放疗或化疗后,常导致机体韵造血劝凿及免疲功 能严重受损,使患者r体质虚弱,继发感染等可通过外 镉[给予造血因子(如G—CSF等)重建造血活性,恢复 慑护性白细晦群体,有效增强放,化疗曲疗技减低其 副作用(5)抑制肿瘤细晦转化及促进恶性缅瞻分化. 可通过抑制癌基因活化诱导抗癌基因活化或促进胂 瘤细晦硼亡等手段,达到治疗肿瘤的目伪此外'也有 通过抑制肿瘤血管生成,抑制肿瘤转移相关孙子等方 法,试图控制聃,督的快速增箍提蝇最l远端转移等. 随着生物高技术,特别是绑晦工程t基因工程,蛋白质 工程及瑰霞等酚_目赫着携鬻蕞纯度生 c 物工程产品的大量涌现和大批量供应,以及各种生物 治疗配套技术的出现和发展,开创了肿瘤生物治疗的 新览箭,除非特异性免疫刺擞疗法之外,还逐步形成了 :基因治疗等多种生物疗法.目前,这些疗法正在临床上 试用,评价和推广,其中一些已取得令人鼓舞的结果 1细胞因子疗法, 广义的纽胞因子(cy~tokine)是指由免疫细晦及其 相关的细胞(埔纤维细胞,1勺皮细晦,基菔细晦等)产 生的,调节细艏功能活性的多功能性蛋白睫或多肽,包 括淋巴因子,单核因子及趋化因子等.细晦因子具有微 量强效的特性(往往10叫,10mol/L时即发挥生物 学效应),通过自分泌或旁分泌方式调节靶细晦的功能 活性目前与肿瘤生物治疗有燕的细胞固子主要包括 舯赢,徊1健J 辽宁医学杂志1997年第11卷第6期 六大类:(1)干扰索类:IFNa,,;(2)自细咆介 素类:IL一1,18;(a)集落刺激因子类:G—CSF,GM— CSF,M-CSF,TPO,EPO等;(4)肿瘤坏死因子类: TNFQ,8;(5)转化生长因子类:TGFQ,口;(6)其它: 包括白血病生长抑制因子(LIF),癌抑制索M (oneoM)等 细胞因子抗肿瘤生物疗法的机制复杂,涉及范围 广泛,主要包括:(1)对肿瘤细胞的毒性直接作用.如 TNF,OncoM等,可专门破坏肿瘤细胞的生长.对正 常细瞻影响较小;(2)通过增强机体的免疫效应细啮, 如NK,LAK等的活性,间接杀伤肿窟细胞,如IL一2, lL—l2等l(a通过诱导产生细咆因子网络中的其它成 员,相互协同促进机体免疫系统对肿瘤的攻击;(4)细 晦圉子作为癌细咆的直接调节剂.促进肿瘤细瞻的凋 亡或分化为成熟细瞻;(5)细胞因子可通过作用于肿墙 组织的血管和营养系统,影响肿墙与宿主的关系进而 导致肿瘤死亡;(6)对造血有调节作用的细胞因子,可 用于其它抗癌治疗的辅助治疗.恢复因大剂量放,化疗 所引起的骨髓抑制;(7)有些细母目圈子是肿瘤细胞生长 的促进周子,可通过拮抗其功能达到治疗目的. 2过继免疫治疗 过继免疫治疗(adoptive[mmunotherapy)是近年 来涌现的肿瘤治疗新方法.其基本原理是通过输注自 体或同种异体特异性或非特异性肿瘤杀伤细胞(如 LAK,TIL,cD3AK,CTL,杀伤性M,NK细胞 等)而达到治疗肿瘤目的.LAK细胞的主要来源包括: (1)病人外周血单十棱细胞;(2)病人自体引流区淋巴 结;(3)病人自体陶,腹水渗出细胞;()胎儿脾及胎 儿胸艨细胞'(5)同血型供血者淋巴细胞等 尽管IL一2,LAK疗法已有十条年的应用历史, LAK分离培养技术也有了很l大的进步,但由于对 LAK细晦体外增殖与其杀伤活性消长之间的关系, LAK细胞回事爵后在体内的动向,命运及效应机制等尚 不完全明晰.加之LAK细胞疗法本身的局限性和不 足,使这一方面还不能成为肿瘤治疗的常规手段. 3抗体及其偶联物的抗癌疗法 目前研究较多的抗体抗癌疗法是免疫导向治疗, 即利用抗肿宿特异性抗体为载体,将细胞毒性物质带 到肿瘩病灶处,减低细胞毒性剂的全身性副作用,特异 地杀伤肿瘤细胞.现使用的抗体都是通过杂交宿技术 制各的单克隆抗体,针对的靶抗原多为I}P瘤相关抗原, 橱基因蛋白或肿瘤生长因子受体等.根据所用细咆毒 物质的种类可分为免疫放射疗法,免疫化学药物疗法 和免疫毒素疗法. ?287? 3.1免疫放射疗法以放射性棱素(多用"1或"'I) 标记特异性McAb输入病人体内. 3.2免疫化学药物疗法用以结台McAb的药物主 要有氨甲喋呤(MTX),长春新碱(VDS),柔毛霉素 (daunomycin~等. 3.3免疫毒素(immuaotoxin)使用的毒索有植物 毒素如蓖麻子毒索(rin),相思子毒索nbrin)等;细 菌毒寨如自喉毒索(DT),绿歇杆菌外毒索(PE)等. 用化学方法将毒寮分子或其活性片段与抗体分子或其 Fab段结合在一起,即为免疫毒素逸种通过化学偶联 方法制备的免疫毒索,通常存在有分子大,在体内渗 透性强和稳定性差.且制备方法复杂等缺陷.近年探索 基因工程方法将某些毒素的基因和抗体l的特异性结合 部位(Fv)基囟重组后,转X受体菌中表达形成重组 免疫毒紊分子,纯化后使用. 4肿瘤主动特异性免癌疗法,肿瘤疫苗 目前研制的肿瘤瘴苗主要包括下几种. 4.1肿瘤细胞型疫苗这是研究最多,研究时间最长 的肿I留疫苗.其中疗教较好的首推病毒感染的肿瘤细 胞裂解物痤苗(viraloncolysatevacr4neVOV).VOV 是用感染病毒的自体或异沣肿瑶飙胞,经溶解后制虚 的疫苗+主要用于高免疫原性肿增如恶性黑色素瘤等 的治疗.VOV毙在一定程度上增强机体的抗肿瘤免瘴 应答,机制包括:(1)病毒抗原可修饰具有免疫原性的 肿瘤抗原,使之更易于被雄体免痊磊缡识别;(2)针对 病毒的特异性修饰具有免疫愿拄的l肿瘸抗原,填之更 易于被机体茔瘴系统识别63)针对病毒的特异性Th 细胞可非特异地刺激肿瘸特异蕾E或1早,细胞.许多学 者的崎缶床试验均表明,VOV能哪显地硒妊恶性黑龟索 瘤患者的存活期.. 4-2肿瘤相关抗原疫苗目前已l证实了近百种肿瘤 相关抗原(TAA),其中一部分彝有敬强竹肿瘤特异 性t一些抗原的基西已教克艟出来如色素瘤 MACE一1,MAGE一3及MART等.这堂抗原均可能选 择甩于肿瘤瘵苗研制.目前研究较多伸TlAA抗原包 括三粪:(1)境化的天然TAA如.摊羟节营腊 (GM2)疫苗l(2j人卫旮成的TAA,如l^工台成的 寡储sTn疫苗和人工合成柏uc1多脑瘴苗等;(3) 基因工程f的TA,趣辞1硅苗无奄用 哪种方诸生i尊妻瘴茁l礞凝豫希望在近期内 成商品的肿瘤疫苗. 4.3病毒性肿墙疫苗有1/5的肿瘤与病毒感染有 关,这类肿瘤常表达相应的病毒抗原,因此制备的病毒 睫苗可望诱导出针对肿瘤的免碴应善.目前几种EB ?288 病毒及1人靴头墙病毒有燕舶抗癌疫苗E在临床试用 中.. 4.一.独特型疫苗?利用抗肿瘤荜抗免疫动物可制备 出模蝌舯瘤抗原竹魂持型疫苗.,抗独特型抗体疫苗的 应用为肿瘤主动免疫治疗提供了一条新途径. . 基因治疗.. 恶性肿痛的基因冶疗虽然起步较晚,坦进展非常 迅速,截止1996年底,黄国FDA批准了近zo项肿瘤 基精疗的申请,这砦精疗方案正在进行临床l,I 期试验.目前罄固治疗?方法主要包括以下几种: _嬗短咎鼍i杀伤蚌l蟠绷瞻..'l.'-, s.3自杀基田话泞卸l向呻增缃膪肉导凡药物域 意基匿,妯单城墙嗲犄辞柏腺培聩瞽般醇"s ,船使黼或无毒的药l物前体转煎为细胞毒 TK)基目 性奔物,烈衙篷释牲越禁锚_瞬皤确.-. 套..l抑_埔罐融基商叟物基因措疗.料fiII崩基 因p53,Rb等导入肿瘤细胞旨可显着抑制肿槽生长 将某些癌基因c如a的反艾寡核普酸导^肿瘤屣 奠韫NA.柏}薷壤铟酌_靶序列结台,t封铆癌基鞫话化, 从而挣舁地柙嗣帅瞄蜘胞的增殖-一一' . 5造砒细豫基因治疗l倒有促造血功能孵细 髓固子(1抑c钟基匿谢疔,透可将耐萄莹田脚bR 转导人遣_墒吁细胞?屯工保护其_彘受放,化疗损伤,增自由 放'化疗强虚,非加速澧应琉能萤建. 0辑一 咱身免寝性溶血性鼓血(AIH舢系机产生自身 妲壤芝粒./I工H^遗奢 辽宁医学杂志1997年帚1I卷第6期 抗体与息者红细胞表面抗原结合或激活补体.导致红 细帼破坏过多而引起的涪血性贫血抗人球蛋白试驻 (coombstest)~大多阳性.释来,髓捌代免疫学的发 展,AlHA的病因发病机制诊断投治疗方面都有T 新进展j- AIHA依抗原与抗体的温度差别分为韫抗庠型和 玲抗体型及混合型. 1温抗体型AIHA 温抗体型AI报据病因不同可分为原发性和 继控性两类.愿搅性痢固尚赤清楚,继发性可见于药 物,肿瘤及铺缔晦绲病毒., . T细胞克隆分_桁拉舰原擞性AIF~A患者T细胞 克隆生长明显降低.而且血申出舯常,只存在哥淋巴 结中的cD}/CD阳性捆晦?T:躺雎罩静比例失调+对 摧袖舡凝豢厦应降低?,N细胞瑰晰酪失发扁机制主 要是靠痤阔节功能牵酋L,使之失去对自身红阚胞的螺 剐能办生攻击缉{口嚏的自身抗悼}当病毒药物和 酶粪等作用于红聿田船膜,政变撙I曲抗琢佳,从而继发 生抗体一,坫外病毒和直原捧撮^人傩进可直接刺激产 生抗体,这种抗体与缸蛔咆膜抗原有交叉免庳反应 1.1温抗体的特性及溶血机}白I斌抗体_蓟曲完全 性碗抗体和韫型自身漓血素完盒性撮抗捧:抗体的 驵戚奎要是IgG.通有拯少量I宣船和或l.这些不 窳垒抗体的类擎静:I6IgA,MIg十IgA,gG MIgA十I目M,】gG十M一 1..1.1一Ig@型露垒温体温抗体犁A!HA患者 的缸细魍寿面3.4o慎有g昏40,5o为 l矗租衿体共同存病I霹犁蜜为lg,数 lgG,Ig岛和,lgG,,这龋亚型有的单独存在,还有,rL 种亚型的组龠qIgG+{gG2,I目岛十lgG,IgG+IgGz +IgIgG曲亚型与-临摩寄如相关 I匮晤完全抗俸对血型抗原鸯显示纽细胞抗 厩特鼎性,挪抗D或抗.船对系境外摘原, 如兢I抗K4抗J和抗u等I母的l非血型抗原 为红细胞膜上舶糖焉自氲音翱,抗原决定簇结台 点可结台】0分子以上柑蔽硅两运瓣琏R抗原结合 真的磷台托力,..l,… "螬0与嚣细附膜结台后菏砰鹰琏损饬红押胞?必 须通过gG与单静巨噬翱l柏霸虫婀FD段舜体缔台, 纽细胞被吞噬E通进效商l搠胞释放渣酶体群,特缸栅 咆溶解...I.-Ii.. 巨啦{揖胞有FeRi,F硬I,FoR,三种受体.FcR- 对IgG,和IgG:有高度亲台力.对lgG.次之..与IgG 几乎不结台.FcR一对[gG各亚型的亲台力的强弱侬欢 ,二轰南