地塞米松对视神经视网膜损伤的保护机制

地塞米松对视神经视网膜损伤的保护机制 华北煤炭医学院2006年1月第8卷第l期 JNoahChinaCoalMedicalCollege2006Janua~,8(1)-51. PangY,LineaweaverWC,LetMP,eta1.Evaluationofthemecha一[17] nismofvascularendothelialgrowthfactorimprovementofischemic flapsurvivalinrats[J].P]astReconstrSurg,2003,112(2):556 ErdmannD.SweisR,WongMS.eta1.Vascularendothelial growthfactorexpressioninpiglatissimusdorsimyocutaneousflaps[18] "afterischemiarepeffusioninjury[J].PlastReconstrSurg,2003, 111(2):775 NeumeisterMW,SongYH,MowlaviA,eta1.Effectsofliposome— mediatedgenetransferofVEGFinischemicratgracilismuscle[J].[19] Microsurgery,2001,21(2):58 0TooleG,MacKenzieD,LindemanR,eta1.Vascularendothelial growthfactorgenetherapyinischaemicratskinflaps[J].BrJ PlastSurg,2002,55(1):55 OurunluogluR,OzerK,SkugorB,ela1.Effectoftransfection timeonthesurvivalofepigastricskinflapspretreatedwithadeno— virusencodingtheVEGFgene[J].AnnPlastSurg,2002,49 (2):161 LiuPY,TongW,"uK,eta1.Liposome—mediatedtransferof vascularendothelialgrowthfactoreDNAaugmentssurvivalofran— dom—patternskinflapsintherat[J].WoundRepairRegen, 2004,12(1):80 YangLW,ZhangJX,ZengL,eta1.Vascularendothelialgrowth factorgenetherapywithintramuscularinjectionsofplasmidDNA enhancesthesurvivalofrandompatternflapsinaratmodel[J]. BrJHastSurg.2005,58(3):339 (2005—11—05收稿)(周济桂编辑) 地塞米松对视神经视网膜损伤的保护机制 王琦刘太平王林洪 (华北煤炭医学院附属医院眼科河北唐山063000) [关键词]视网膜损伤视神经损伤地塞米松 [中图分类号]R774.1[文献标识码]A [文章编号】1008—6633(2006)01—0051—03 视神经损伤是常见的Ill~J,b伤,可以发生在视神经的任何 部位,引起视功能部分或全部丧失.Sofferman…通过动物实 验发现,视神经损伤的主要病理变化是视神经纤维进行性脱 髓鞘与水肿,并有轴突再生和髓鞘的修复,后者是视神经损伤 恢复的基础.视神经损伤的治疗多采用药物治疗和手术治 疗.杨士长等对两种治疗方法的疗效进行了评价,结果显 示二者没有统计学差异,故应首选药物治疗.1982年,Ander- son等首先采用大剂量糖皮质激素治疗外伤性失明有显着 疗效后,糖皮质类固醇成为视神经损伤后早期应用最广泛的 治疗药物.视神经损伤后采用皮质类固醇治疗具有肯定的疗 效,这已被公认.本文对地塞米松治疗视神经损伤过程中的 抗炎,抗水肿,保护视网膜和视神经以及促进神经再生等作用 机制综述如下. 1抗炎与减轻水肿 王一等通过动物实验证实,视神经损伤后神经水肿,导 致神经增粗,同时由于受骨性视神经管的限制,患者视功能也 将受到严重影响.由于炎症细胞被激活并释放多种炎症递 质,在局部炎症递质的作用下,毛细血管和细静脉的血流减慢 甚至停滞,引起静脉充血加重水肿,致视功能丧失.若视神经 损伤后早期给予抗炎,抗水肿治疗有利于受损视神经的恢复. Anderson用大剂量糖皮质激素治疗外伤后失明,证实了糖皮 质激素的抗炎,抗水肿的作用.胡运韬等研究进一步证实, 地塞米松具有良好的抗炎,减轻水肿的作用.其机制是通过 稳定细胞膜,使炎症递质等血管活性物质释放减少,同时作用 于特异性糖皮质激素受体,抑制磷脂酶和花生四烯酸的产 【作者简介】王琦(1973一),女,硕士生,医师.主要研究方向:视神 经损伤的治疗. 审校者 生,从而减轻了伤后炎症反应.它还能解除视神经微循环的 痉挛,改善微循环,增加损伤区血流量,防止缺氧,消除神经水 肿. 2保护视网膜细胞 视网膜细胞由高度集中的不饱和脂质构成,易发生脂质 过氧化反应,溶酶体膜破裂等,导致视网膜细胞发生继发性死 亡j.而应用地塞米松治疗对视网膜细胞具有多方面的保护 作用 视 2.1抑制视网膜细胞的脂质过氧化反应巢阳等报道,神经损伤后视网膜细胞内脂质过氧化物(LPO)及其代谢产物 (MDA)含量增高.视神经损伤后有效地抑制视网膜细胞的 脂质过氧化反应,对于保护视网膜细胞具有重要意义.Bien 等研究证明,地塞米松能能够有效的抑制视神经损伤而引 发的视网膜细胞的脂质过氧化反应,从而维持了细胞膜的完 整性,减轻了由于MDA聚集引起的多种酶的失活;抑制脂质 过氧化所催化的花生四烯酸反应,减少血栓素A(TXA:)等 多种活性物质的产生,因而起到保护视网膜细胞的作用. 2.2稳定溶酶体膜视神经损伤后受损的RGCs内溶酶体 膜破坏,大量的溶酶体酶及水解酶被释出,造成细胞自溶和周 围组织损伤.白桦等研究证实,地塞米松能改变中性粒细 胞膜的结构,保护细胞膜,溶酶体膜完整,减轻组织细胞的损 伤. 2.3减少视网膜节细胞凋亡近年来研究表明,视神经 损伤后,视网膜神经节细胞(RGC)发生凋亡.RGC凋亡是由 相关基因Bcl一2和Bax的调控.Bcl一2是公认的抗凋亡基 因,能有效地阻止细胞凋亡?,Bax是神经细胞调亡的重要 调节因子,能促进细胞凋亡.视神经损伤后应用药物上调Bcl 一 2基因表达及下调Bax基因表达,从理论上讲能减少或避 免RGC凋亡.朱豫等?..研究表明,糖皮质激素能使Bcl一2 表达增强,并能下调Bax基因表达,从而减少RGC的凋亡. 3保护视神经 视神经受到损伤后,如果不及时治疗可导致完全丧失光 ]j]j]j]j rlrlrlrl ? 52?华北煤炭医学院2006年1月第8卷第1期 JNorthChinaCoalMedicalCollege2006January,8(1) 感.因此,在视神经损伤后及时保护未受损的,挽救濒死的视 神经对保护伤后视力,维持神经功能极其重要.大量的研究 证实,地塞米松可以通过以下多种作用机制保护视神经. 3.1抑制钙的跨膜转运,减少细胞内游离钙浓度动物实验 研究"证明,视神经损伤后受损的RGCs内钙离子超载,导致 轴突完好无损或轴突处于损伤边缘的RGCs继发变性,使得 RGCs进行性减少,最终丧失视功能.有文献报道也证实,适 当剂量的地塞米松可抑制钙的跨膜运转,并减少细胞内游离 钙浓度. 3.2抑制一氧化氮(NO)合成酶的产生Isenmann等研 究发现,实验家兔视神经损伤后NO水平显着升高,NO还可 以激活一氧化氮合酶(NOS)引起NO合成增加,产生更多的 NO扩散到邻近细胞,产生毒性作用,造成恶性循环.地塞米 松是NOS抑剂制,通过有效地抑制体内NOS的生成,降低 NO水平,从而减轻组织损伤,使细胞结构和功能保持完整,进 而对视神经的起到保护作用. 3.3拮抗谷氨酸的作用视神经损伤后,谷氨酸代谢障碍, 大量谷氨酸(Glu)积聚在细胞外,过度激活相应受体,最终导 致神经元的损伤或死亡.Berkelaar等133实验证明,地塞 米松能明显拮抗Glu的作用,降低神经元的兴奋性,调节靶基 因转录,进而影响靶细胞的生理功能.另外,Brct等研究 亦证明,糖皮质激素可快速调节神经元细胞上谷氨酸受体所 引起的效应,达到保护视神经的作用. 4保护视网膜 视网膜是需氧很高的组织,代谢旺盛,氧化还原反应活 跃.因此,一旦视神经损伤,视网膜极易受到攻击而造成组织 原发性和继发性损害,故视神经损伤后保护视网膜组织尤为 重要.实验及临床研究也证明地塞米松治疗视神经损伤是由 于地塞米松具有良好的好护视网膜的作用,其机制是:?减 少氧自由基生成.童建斌等报道,视神经损伤后,因局部 组织水肿,淤血,代谢障碍等可产生大量的氧自由基而损伤视 网膜.巢阳等研究'表明,地塞米松通过抑制膜的脂质过 氧化,减少自由基生成,对视网膜有良好的保护作用.?抑制 核转录因子NF—KB表达及向细胞核转入.核转录因子NF — KB是一种基因转录调节蛋白.国外研究发现,视神经 损伤后视网膜组织内NF—KB表达增强,提示NF—KB在视神 经损伤性疾病发病中发挥作用.如果选择性地对NF—KB活 性进行干预,对视神经损伤性视网膜疾病具有治疗意义.田 艳明等证实,地塞米松不仅抑制NF—KB在视网膜色素上 皮细胞内的表达,而且抑制NF—KB向核内转入,从蛋白质水 平揭示了地塞米松对视网膜的保护作用. 5促进损伤的视神经再生l_ 传统的观点认为,成年哺乳动物的视神经一旦胞体或轴 突受到损伤,就将不可避免的走向死亡.然而一系列实验研 究已经证明,视神经受损后在一定条件下可以有一定的再生 能力.地塞米松可通过改善受损神经的微环境和抑制免疫抗 原等作用,直接或间接促进神经再生. 地塞米松作为长效糖皮质激素,价格低廉,临床上用于治 疗视神经损伤具有广泛的应用前景.根据实验与临床研究, 视神经损伤后早期给予大剂量的地塞米松治疗,可以通过多 种作用机制达到治疗目的.此外,地塞米松对损伤视神经的 保护作用还可能有其他机制,尚有待于实验研究证明.但应 用大剂量糖皮质激素治疗不可避免地出现全身或局部不良反 应及并发症,近年来,激素冲击疗法的副作用越来越受到广大 科研工作者和临床医师的重视.但是,视神经损伤后,早期小 剂量地塞米松玻璃体腔内注射是否能通过上述机制达到保护 视神经,视网膜和促进损伤的视神经修复,尚需进一步实验研 究证实. 参考文献 [1]SoffermanRA.Therecoverypotentialoftheopticnerve[J].L毗yn— goscope.1995,105(7):1 [2]杨I:长,林慧,陈彬Jif,等.外伤性视神经损伤的治疗效果评 价[J].Ull~'b伤职业眼病杂志,1999,21(3):193 [3]AndersonRL,PanjeWR,GrossCE.Opticnerveblindnessfollowing bluntforeheadtrauma[J].Ophthalmology,1982,89(5):445 [4]王一,周继红,许立军,等.兔间接视神经损伤的组织病理学 观察[J].中华创伤杂志,2000,16(7):397 [5]胡运韬,彭秀军,卢成戎,等.伤性视神经病变临床救治的初步 观察[J].解放军总医院,2003,6(16):279 [6]MarakGE,DeKozakY,FavreJP.Freeradicalsandantioxidantsin thepathogenesisofeyediseases[J].AdvExpMedBiol,1990,264 (4):513 [7]巢阳,袁俭,王正国,等.超氧化物歧化酶和大剂量地塞米 松对兔视网膜冲击伤的防治作用[J].中华创伤杂志,2000,16( 7):394 [8]BienA,SeidenbecherCI,BockersTM,eta1.Apoptotlcve1"~usnecrot- iccharacteristicsofretinalganglioncelldeathafterpartialoptic nerveinjury[J].JNeurotrauma,1999,16(2):153 [9]白桦,朱豫,周丽君,等.大剂量地謇米松治疗外伤性视神 经病变的研究[J].眼外伤职业眼病杂志.2004,26(4):223 [10]HiramitsuT,ArmstrongD.PreventiveeffectofantioxidantsO11lipid peroxidationintheretina[J].OphthalmicRes,1991,23(4):196 [11]朱豫,盛艳娟,黄波.大剂量甲基泼尼松龙对大鼠视神经 挤压伤后RGC凋亡的影响[J].ChinaOphthalRes,2003,21 (6):582 袁俭,惠延年,等.大剂量地塞米松治疗兔视网膜冲 [12]巢阳, 击伤[J].眼科新进展,2000,2O(2):138 [13]BerkelaarM,ClarkeDB,WangYC,eta1.Axotomyresultsinde— layeddeathandapoptosisofretinalganglioncellsinadultrats[J]. 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