妊娠期血液高凝状态与产科疾病

妊娠期血液高凝状态与产科疾病 诊断学理论与实践2006年第5卷第5期?381? . 专家论坛? 妊娠期血液高凝状态与产科疾病 邹丽,侯金花,王亮 (华中科技大学同济医学院附属协和医院妇产科.湖北武汉430022) 关键词:妊娠:高凝状态;血栓形成;产科疾病 中图分类号:R714.254文献标识码:A文章编号:1671—2870(2006)05—0381—03 凝血活性增强是妊娠期的一种生理现象,是产 后止血的重要机制.但是,血液高凝状态可引起许 多产科疾病,如妊娠高血压疾病,胎盘早剥,胎盘梗 死,弥散性血管内凝血(DIC),胎儿生长受限(FGR), 反复流产,死胎,早产和死产等,严重的可致孕产妇 和围产儿死亡.血液高凝状态的原因由先天遗传, 后天获得,免疫失调和多种缺陷等因素的共同参 与本文就妊娠期血液高凝状态的原因,发病机制 及相关产科疾病进行综述. 妊娠期血液高凝状态的发生 血栓形成是血管壁(包括内皮细胞)损伤,血小 板激活和凝血级联反应与抗凝,纤溶机制共同作用 的结果,在凝血,抗凝,纤溶,抗纤溶之间存在相互 激活,相互制约的错综复杂的反应.妊娠妇女生理 性"高凝状态"表现在:?妊娠期多数凝血因子浓度 及活性均增高,这种变化从妊娠早期即开始,至妊 娠3月末达高峰.凝血因子I,?,V,?,?,?和 X均增加.因子?可超过正常的lO倍.因子?和X 分别可达正常的100%,300%和l2O%,l8O%.纤维 蛋白原可增加2,3倍,达3,7L,使血液黏度及红 细胞,血小板聚集增加.凝血因子升高使应用于检 测内,外凝血途径的Am'和均明显缩短.纤维 蛋白原增加….?由肝脏和内皮细胞合成的抗凝血 酶是人体主要的抗凝因子之一,正常孕妇血浆抗凝 血酶水平降低.蛋白S下降4O%,5O%.蛋白C比非 妊娠妇女亦有明显下降….?有关妊娠期血小板计 数与非妊娠妇女间对比的报道不尽相同.这可能与 检测不同有关.检测血小板功能及数量常用的 方法有出血时间和血小板计数,但缺少敏感性和特 异性.通过测定血小板活化后释放人血的血小板第 4因子,B.血小板球蛋白,血栓素B:,血小板仅.颗粒 糖蛋白等,或使用流式细胞技术发现.随着妊娠的 进展.孕妇血小板活化程度逐渐加强.这虽是机体 的一种保护性生理改变,但另一方面亦增加了孕妇 发生血栓栓塞性疾病的风险.?妊娠时,纤溶系统 随妊娠月份增加逐渐发生改变,纤溶酶含量增加, 但组织纤溶酶原激活物(t.PA)和尿激酶(U.PA)减 少,纤溶酶原激活剂抑制物(PA1)增加,其结果是纤 溶活性降低.妊娠妇女的凝血,抗凝及纤溶变化在 产后第3,4天后才逐渐恢复至正常【2i.?正常妊娠 孕妇随孕周增加.其心排出量增加而外周阻力降 低一般认为在孕8,1O周其心排出量开始增加,至 32,34周达高峰,较非孕期增加约3O%一45%,维持 此水平至分娩.外周血管阻力降低使动脉压下降, 以舒张压下降明显.脉压差增宽.自孕6—10周起血 容量即随孕周增长而增加,到孕末期增加约40%, 但血浆量的增加远远超过红细胞数.血浆约增加 4O%,50%.红细胞约增加1O%,15%,故在正常妊娠 时血液呈稀释状态.表现为血黏度下降,红细胞比 容降低和血沉加快.?妊娠期静脉血淤滞,静脉内 血容量增加.高水平孕激素和雌激素可介导静脉血 管扩张.此外,妊娠子宫压迫盆腔静脉,导致局部静 脉血流不畅,使下肢静脉系统易形成血栓. 妊娠期凝血因子增加,抗凝成分减少及纤溶性 降低,导致妊娠期尤其是晚期血液凝固性增高,血 栓形成倾向,即所谓"高凝状态"或"血栓前状态". 生理情况下的这些变化有利于孕妇产后快速,有效 地止血,但这些生理变化发生在产科病理情况时, 将进一步促进和演化成妊娠期某些出血.血栓形成 性疾病. 产科疾病与血栓形成 许多严重产科并发症,如妊娠高血压疾病,胎 盘早剥,妊娠肝内胆汁淤积症OcP),DIC,FGR,反 复流产,死胎,早产,死产,螺旋动脉栓塞,胎盘灌注 功能低下和胎盘血栓形成等.患者血栓形成的发生 率增加.因而有上述妊娠并发症的孕妇.即使无血 栓史,也应行代谢和(或)凝血常规的检查及监测. 一 ,妊娠丢失与反复性流产 抗磷脂抗体与反复性流产的关系已确定.1994 年有学者发现,不管抗心磷脂抗体阳性与否,67%反 复性自然流产患者有纤溶途径缺陷,高半胱氨酸血 症也呈增高倾向161.妊娠丢失者中,有血栓形成倾向 者占66%.以杂合型凝血因子VLeiden(FVL)多 见f占25%1,凝血酶原基因(PT.G20210A)和亚甲 基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的(C677T)[MTHFR (C6771')1纯合型仅在有其他血栓形成倾向时才促 使妊娠丢失[71.早期反复性自然流产患者中,FVL, PT.G20210A,MTHFR(C677T)不增高.胎盘血栓引 起晚期胎儿丢失,可能与母体先天性及获得性的多 因素所致高凝状态有关.联合缺陷在妊娠丢失中占 21%.抗活化蛋白C有或无FVL基因突变为血栓 形成倾向缺陷.抗活化蛋白C发生率在妊娠丢失患 者中为23.5%,39%l】ol.有抗活化蛋白C但无FVL 基因突变,在妊娠丢失组占l8%…1.抗活化蛋白C 阳性与阴性相比,晚期流产发生率明显增高,早期 流产发生则无显着差异『l2l.我院研究资料显示,已 产非孕妇女的抗活化蛋白C阳性率为5%:而原因 不明复发性流产患者的抗活化蛋白C阳性率为 26%;晚期流产的抗活化蛋白C阳性率为38%,明 显高于早期流产的12%.表明抗活化蛋白C与复 发性流产有一定联系,与晚期流产关系更密切『3】. 二,死胎 Brenner等『l2l应用条件逻辑回归方法,分析得出 死胎的4种可调节危险因素为蛋白S缺陷,抗13,. GP.1IgG阳性,抗心磷脂抗体IgG阳性及FVL突 变.MTHFRf~677T)不是独立的危险因子,但纯合 子基因型与前4种危险因子高度相关.此类死胎常 发生于孕期叶酸供应不足.对死胎胎盘的病理学 研究发现,至少有一种血栓的阳性标志,特别是合 并有纯合子MTHFR(C677T)的胎盘血管病变比例 高.另有报道,死胎还与抗活化蛋白C,狼疮抗凝物 有关l】. 三,妊娠高血压疾病 杂合子FVL和PT.G20210A,纯合子MTHFR (C677T),抗活化蛋白C,蛋白C和蛋白S缺陷,在 妊娠高血压疾病患者中多见l】41,这些促血栓形成的 基因突变可能与其他致病因子互相作用,决定了这 种疾病的临床特点.早期妊娠高血压疾病可能通过 损伤正常内皮细胞.血小板的相互作用,激活凝血 过程,特别是杂合型高半胱氨酸血症,蛋白S缺陷, 抗心磷脂抗体相当常见[15l.子痫患者抗活化蛋白C 发生率占26.1%tml.有妊娠高血压病史者必须对高 半胱氨酸血症(蛋氨酸负荷实验),蛋白S缺陷,抗活 化蛋白C,抗心磷脂抗体等进行筛查,并结合临床 症状辅助其他相关检查,如,AP1Tr,纤维蛋白原 等检查.这些检测结果有助于对再次妊娠进行咨 询和预防性处理. 四,胎盘早剥 胎盘早剥的发生与杂合子及纯合子FVL突 变,杂合子PT.G20210A,纯合子MTHFR(C677T), 高半胱氨酸血症,抗活化蛋白C和抗心磷脂抗体阳 性有关【131 五,FGR 杂合子PT.G20210A,纯合子MTHFR(C677T1, 蛋白S缺陷及抗心磷脂抗体阳性在FGR中多见Il31. 妊娠并发FGR免疫异常明显增高,联合缺陷对于 严重的FGR可能是一种潜在的危险因素ll61.有关 FGR的动物模型显示,在抗心磷脂抗体及血小板来 源的磷脂促凝物介导的FGR胎儿胎盘上,有与凝 血功能异常相关的组织病理学改变,如子宫胎盘血 管栓塞和绒毛周围血液凝固.提示胎盘血液凝血活 性增高可能导致FGR,血液高凝状态是FGR发展 的一个重要危险因子. 六,畸形 孕妇的高半胱氨酸血症与胎儿神经管缺陷发 生率增高有关.目前认为,MTHFR(C677T)是母体 低水平叶酸和高半胱氨酸血症引起的一系列神经 管缺陷的首要遗传性危险因素.MTHFR(A1298C) 也是引起神经管缺陷的危险因素.围产期应用含 叶酸的多种维生素,可使半胱氨酸代谢正常,降低 神经管缺陷发生率.在某些末端肢体功能障碍的肢 体畸形中,家族性过度血栓形成状态可能也是发病 原因【 【参考文献】 【1】王振义,李家增,阮长耿.血栓与止血基础理论与临床 【M】.第2版.上海:上海科学技术m版社,1996:592—593. 【2】李家增,贺石林,王鸿利.血栓病学【M】.北京:科学m版 社.1998:284. 【3】乐杰.妇产科学【M】.第5版.北京:人民卫生m版社, 2O0o:44—45. f4]TogliaMR,NolanTE.Venousthromboembolismduring pregnancy:acurrentreviewofdiagnosisandmanagement [J1.ObstetGyneco!Surv,1997,52(1):60-72. 诊断学理论与实践2006年第5卷第5期 【lOl 【12】 GreerIA.Thrombosisinpregnancy:maternalandfetal issues【J1.Lancet,1999,353(9160):1258—1265. 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(收稿13期:2006—09—01) 简讯? 我国内科领域新刊物——《内科理论与实践》杂志已公开发行 由国家教育部主管,上海交通大学医学院附属瑞金医 院主办的《内科理论与实践》杂志fCN31—1978/R,ISSN 1673—6087)经国家有关部门批准,于2006年7月创刊.国 内外正式公开发行.为广大医务工作者,特别是内科医师的 学术交流,讨论提供更广阔的空间. 本刊主编:王振义,陈家伦;副主编:邓伟吾,刘志红,吕 传真,宋善俊,陈顺乐,钟南山,高润霖,翁心华,樊代明. 办刊宗旨:提高临床内科医师的理论水平和诊治技能.拓 宽其临床诊断思维,丰富诊治经验,以综合提高其对内科疾病 分析,诊断,鉴别诊断,治疗,病情观察和预后判断的能力 办刊特色:以提高诊断,辨别和分析能力为目的.突出基 础理论与临床实践相结合,重点报道和介绍内科跨专业或 交叉性疾病,提高和拓展药理知识,系统介绍随时代发展要 求临床内科医师需掌握的新知识 栏目及内容:述评,专家论坛,论着,临床疑难病例讨论, 临床药理,生理和病理生理讲座,综述,临床诊治经验,新技 术应用.充分反映现代内科学的新理论,新知识,新技术,新 方法和新治疗 《内科理论与实践》杂志为双月刊,每期定价为人民币 10元,全年定价60元.2007年起经邮局全国发行.读者也 可直接向编辑部订阅. 欢迎广大医师踊跃投稿和订阅,并为办好《内科理论与 实践》杂志献计献策.我们将努力丁作,为临床和科研服务. 为广大临床医师服务,为我国临床内科的发展共同努力. 编辑部地址:上海市瑞金二路197号瑞金医院科教大厦 15F 邮政编码:2O0025 电话:021—54653351021—64370045—6l1532 传真:021—64374749E—mail:physirj@yahoo.com.cn 《内科理论与实践》杂志编辑部