肺,食管化疗方案和药物并发症

第五章非小细胞肺癌 (Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC) 肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤。据世界卫生组织1985年的统计数字显示，当年的肺癌新病例有89.6万例，占所有癌症的11.8%。近20年的追踪发现，每年的肺癌新病例以大约0.5%的速率在增长，目前已成为严重危害人民生命和健康的常见病。非小细胞肺癌（Non Small Cell Lung Cancer，NSCLC）是指除了小细胞癌以外的所有类型的肺癌，占所有肺癌的75-80%。此类肺癌的治疗多采用以手术治疗为主的治疗方法。大约30-40%的NSCLC病人在诊断时已经出现远处转移病灶，对晚期病人如不做抗肿瘤治疗(BSC)平均生存期为4-5月。 [主要症状和体症] 肺癌的临床表现因原发肿瘤的部位、大小、类型、是否侵犯或压迫邻近器官以及有无转移的不同而异。常见的临床表现有以下几个方面：1）肿瘤所引起的局部和全身症状如：咳嗽、血痰、胸闷胸痛、气促、发热、食欲不振、体重减轻、晚期出现恶病质等。2）肿瘤外侵与转移的症状：上腔静脉阻塞综合征（Superior Vena Cava Obstruction Syndrome）、贺纳氏综合征（Horner's Syndrome）、潘寇氏综合征（Pancoast's Syndrome）、累及喉返神经引起声嘶、脑转移出现头痛、呕吐、偏瘫；骨转移引起相应部位的持续性疼痛等。3）肺癌的伴随症状：肺性肥大性骨关节病（Pulmonary Hypertrophic Osteoarthropathy）、类癌综合征（Cassidy's Syndrome）、男性乳房发育。     从以上的描述可看出，肺癌的症状学没有特异性，与许多呼吸系统的疾病的临床表现近似。因此，依靠症状学来诊断肺癌，关键在于对肺癌的警惕性。凡是超过两周经治不愈的呼吸道症状，要高度警惕肺癌存在的可能性。 [诊断] 1、X线检查：目前仍然是发现、诊断肺癌和提供治疗参考的重要基本方法。常用的X线检查方法包括X线胸部透视、胸部正侧位片、体层照片（病灶体层、肺门体层和斜位体层）。病灶体层能清楚地显示病变的形态、轮廓和密度；肺门体层可显示气管、主支气管和叶支气管有无管腔狭窄、阻塞、压迫等情况，还能显示肺门、隆突下和纵隔淋巴结有无肿大，对肺癌的诊断和治疗方法选择有重要参考价值。需强调的是，肺癌的X线检查，必须是同时行胸部正位片和胸部侧位片检查，有统计提示，加做胸部侧位片，肺癌的检出率增加了7%。 2、CT检查：胸部CT检查目前已成为估计肺癌胸内侵犯程度及范围的常规方法，尤其在肺癌的分期上，更有其无可替代的作用。与X线检查比较，胸部CT检查的优点在于能发现小于1CM和常规胸片难于发现的位于重叠解剖部位的肺部病变，容易判断肺癌与周围组织器官的关系，对肺门尤其是纵隔淋巴结的显示也比常规X线检查要好。     其它部位包括脑、肝、肾上腺的CT检查，主要的目的是排除肺癌相关部位的远处转移，一般是在临床有怀疑转移时才进行检查。 3、MRI检查：胸部MRI检查的最大特点是较CT更容易鉴别实质性肿块与血管的关系，而且能显示气管支气管和血管的受压、移位与阻塞。但对肺部小结节的检查效果不如CT好。 4、PET检查：正电子发射体层扫描是近年来发展起来的一项新的检查技术，其机理是利用正常细胞和肺癌细胞对荧光去氧葡萄糖（Fluoro-2-Deoxy-D-Glucose）的代谢不同而有不同的显像。主要用于排除胸内淋巴结和远处转移。但该检查相当昂贵，目前还不能广泛应用。其它的影像学检查还有B超和ECT检查。前者用于疑有肝脏转移，后者用于排除骨转移。 5、肺癌的组织学或细胞学检查：肺癌的确诊必须有组织学或细胞学依据，细胞学检查是目前诊断肺癌的重要方法之一，也是目前最简单、方便的诊断方法。根据标本来源不同可分为痰细胞学检查阳性、胸水癌细胞学检查、经皮细针肺穿刺细胞学检查、锁骨上肿大淋巴结或皮下结节的穿刺涂片细胞学检查。临床医生可根据每个病人不同的情况做不同的选择。 (1)痰找癌细胞：为传统的方法，已大部分被纤支镜取代，在６０－８０％的中央型肺癌及１５－２０％的外周型肺癌病人可通过重复的痰细胞学检查发现阳性结果。 (2)纤支镜检查：除很小的肺癌及大多数外周型肺癌外，均应行检查，２／３病人可有阳性结果，进一步处理在有明确的支气管狭窄情况下是可行的，即通过纤支镜行经支气管活检。 (3)骨穿和骨活检：只有在SCLC局限期病人或明显可切除的NSCLC病人满足下列条件之一时：血清LDH、ALP升高；明显的贫血或血涂片发现不成熟红白细胞、可疑骨扫描结果。 (4)可疑皮下结节：活检指征：在出现其他明显远处转移时。 (5)淋巴结：增大变硬的外周淋巴结，如在出现其他明显远处转移时，可进行活检。如果锁骨上淋巴结不可触及，进行盲目穿刺活检。在<５％的病人可取得阳性结果。 (6)纵隔镜检查指征： A常规的手术前分期（对纵隔情况只进行影像学方法的评价是不合适的） B体质差的病人行纵隔镜检查如阳性结果，可降低行不必要的胸腔手术机会。 C有纵隔肿物，但痰细胞学检查，纤支镜检查均阴性的病人。 D淋巴结肿大的评价：在很少情况下，外周型肺癌病人可合并非肿瘤性的纵隔淋巴结肿大。在中央型肺癌，由于阻塞继发感染所致的淋巴结增生并非罕见。纵隔镜检查可使这类病人明确病情，以行手术切除。 (7)经皮肺穿刺细针活检：如果这些技术发现了肺癌且认为是可切除的，在有证据表明有转移时，纵隔镜或胸腔手术是必须的。如果针穿刺活检结果为“肉芽肿”，则癌症可能被漏诊。不论结果如何，病人都不得不耐受这种不必要的创伤性检查。除了可手术病人，作者并不主张行肺穿刺活检来明确诊断，只是在不可手术但纤支镜结果又为阴性时才有必要行这种检查。 [鉴别诊断] 肺癌应与下列疾病鉴别：肺结核、肺炎、肺部良性肿瘤、纵隔肿瘤结核性胸膜炎。 1肺结核：结核球需与周围型肺癌相鉴别。前者多见于年轻患者，影像学上可见到病灶边界清楚，密度较高，有时有钙化点，病变在较长时间内没有变化。粟粒性肺结核需与弥漫型细支气管肺泡癌相鉴别。前者多有发热等全身中毒症状，但呼吸道症状不明显。影像学上病变为细小、分布均匀、密度较淡的粟粒样结节。 2肺炎：应与癌性阻塞性肺炎相鉴别。肺炎起病急，先出现寒战、高热等毒血症状，然后出现呼吸道症状，抗生素治疗病灶吸收迅速。但当出现反复迁延不愈的局限性肺炎时，应高度怀疑肺癌的存在，痰细胞学检查或纤维支气管镜检查有助于鉴别诊断。 3肺部良性肿瘤：常见的有错构瘤、软骨瘤和瘤样改变的炎性假瘤。这类病变有时很难鉴别诊断，必要时应采取积极的剖胸探查术。 4纵隔肿瘤：尤以纵隔淋巴瘤应与中央型肺癌相鉴别。淋巴瘤常呈双侧性改变，可有长期低热的症状。纵隔镜检查有较大的鉴别诊断意义。 5结核性胸膜炎：应与癌性胸水相鉴别。胸水细胞学检查是最好的鉴别手段。 [预后因素] 1 疾病的分期（Stage）：分期越早病人的生存率越高。手术能切除的病人的生存率明显优于手术无法切除的病人。Mountain用肺癌国际分期修订研究的5319例肺癌，其各期5年生存率见下表： 表1  5319例肺癌的5年生存率 分期 病理分期 5年生存率 Ⅰ ⅠA T1N0M0（511例） 67 ⅠB T2N0M0（549例） 57 Ⅱ ⅡA T1N1M0（76例） 55 ⅡB T2N1M0（288例） T3N0M0（87例） 39 38 所有ⅡB（375例） 39 Ⅲ ⅢA T3N1M0（55例） 25 N2（344例） 23 所有ⅢA（399例） 23 ⅢB Ct4n0,1,2M0（458例） 7 Cn3（572例） 3 Ⅳ Cm1（1427例） 1 2 病人的活动状态（Perform Status, PS）评分：直接影响病人生存期，在评价治疗的疗效时，应考虑活动状态（PS）评分的影响。活动状态（PS）评分高的人比活动状态（PS）评分低的人生存期长。 3 癌基因：抑癌基因突变在非小细胞肺癌（NSCLC）是常见的，提示预后差。非小细胞肺癌（NSCLC）有50%病人有P53基因突变，在SCLC病人100%突变。显形癌基因过度表达（c-myc,k-ras,erbB2 ） 较少见。但提示预后差。                                            [治疗原则] 非小细胞肺癌的治疗需依据病人的身体状况、病理类型和临床（TNM）分期而做全面考虑，通常在能够进行根治性手术治疗的病人（I，II期病人）目前仍然以手术治疗为主，对IIIa或IIIb期病人需进行多学科的综合治疗。IV期病人主要以姑息性治疗为主。 化学治疗在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中的作用主要有以下两方面：1对手术可以切除的病人化疗作为综合治疗的手段之一与手术或放疗联合使用。2对手术无法切除或有手术禁忌症的病人的姑息治疗。对手术可以切除的病人，目前的临床研究结果显示术后辅助化疗并不延长生存期，故不主张。对手术切除可能有残留或纵隔淋巴结有转移但已行最大程度切除的病人来说，联合化疗可减少局部复发机率，但对于生存率影响较少。对手术无法切除的病人，IIIA ,IIIb期病人过去标准为放疗，有可靠的证据证明采用放射治疗能缓解症状，放疗的中位生存期为9个月，2年生存率为10-15%，5年生存率为5%。近来研究表明如行化疗加放疗加或不加手术，能明显改善病人的1，2，3年生存率，2年生存率为25-40%。对病人一般情况较好的病人可采用化疗与放疗同步进行的方法，但对一般情况较差的病人则应采用化疗和放疗序贯进行的方法。IV期病人如果活动能力（PS）较好，短期内无明显体重下降（>5%），通常预后较好，可使用含顺铂或卡铂的化疗方案化疗。而病人活动能力较低（PS>2），消瘦明显的对化疗的效果较差，对于这些病人只进行单药治疗或对症支持治疗是合理的。 [处方用药] 方案1顺铂+丝裂霉素+长春碱酰胺（MVP）方案 药物 剂量 给药途径 给药时间 给药间隔 丝裂酶素(MMC) 8mg/M2 静脉推注 第1天 每三周重复一次 长春碱酰胺（VDS） 5mg/M2 静脉推注 第1和8天 顺铂(DDP) 20mg/M2 静脉滴注 第1至5天 注意事项： 1该方案的主要毒副作用为：骨髓抑制、恶心和呕吐、手足麻木等。 2丝裂酶素、长春碱酰胺有较强的局部刺激作用，因此建议该药应静脉缓慢推注并在推注时注意防止药物外渗。 3顺铂应加入生理盐水中静脉滴注。 方案2顺铂+鬼臼乙叉甙（EP）方案 药物 剂量 给药途径 给药时间 给药间隔 鬼臼乙叉甙(VP-16) 75mg/M2 静脉滴注 第1至5天 每三周重复一次 顺铂(DDP) 80mg/M2 静脉滴注 第1天 注意事项： 1该方案的主要毒副作用为：骨髓抑制、恶心和呕吐。 2方案中顺铂的用量较大，因此要采用水化、利尿措施以保护肾功能。水化：在顺铂使用当天及顺铂使用后第2天、第3天均应给于2000ml以上的静脉补液。顺铂使用当天应先给于1000ml补液后再给顺铂化疗。利尿：顺铂滴注前给于20%的甘露醇250ml静脉点滴，顺铂滴注结束后给于速尿20mg。并纪录24小时的尿量和尿常规。 3由于顺铂剂量较大，止吐方面应注意加强。建议化疗前常规给于5HT3受体拮抗剂的同时加用地塞米松10mgIV，以加强止吐作用，对每天呕吐超过5次的可以增加5HT3受体拮抗剂一次。 方案3顺铂+长春瑞宾（NP）方案 药物 剂量 给药途径 给药时间 给药间隔 长春瑞宾(Vinorelbine, NVB) 25mg/M2 静脉推注 第1和8天 每三周重复一次 顺铂(DDP) 80mg/M2 静脉滴注 第1天 注意事项： 1该方案的主要毒副作用为：骨髓抑制、恶心和呕吐、手足麻木等。 2长春瑞宾有较强的局部刺激作用，因此建议该药应静脉缓慢推注并在推注时注意防止药物外渗。 3该方案中顺铂的用量较大建议参考方案2中的有关水化、利尿及止吐等注意事项。 方案4顺铂+泰素（TP）方案 药物 剂量 给药途径 给药时间 给药间歇 泰素(Paclitaxel) 135mg/M2 静脉滴注3小时 第1天 每三周重复一次 顺铂(DDP) 80mg/M2 静脉滴注 第1天 注意事项： 1该方案的主要毒副作用为：过敏反应、骨髓抑制、恶心和呕吐、手足麻木等。 2泰素应使用专用输液管和金属针头，滴注时间为3小时。在给药开始后每15分钟测量血压一次共4次。如果病人有心肌梗塞的病史，在给药期间和用药后的第一小时应作心电监护。其溶剂蓖麻油可引起人体过敏作用，因此建议该药使用前应预防性使用抗过敏的药物具体治疗前用药如下：地塞米松20mg分别在给药前12和6小时给病人口服，苯海拉明50mg治疗前30分钟时肌肉注射，甲氰咪呱300mg治疗前30分钟时静脉推注。 3该方案中顺铂的用量较大建议参考方案2中的有关水化、利尿及止吐等注意事项。 方案5顺铂+健泽（GP）方案 药物 剂量 给药途径 给药时间 给药间隔 健泽(Gemcitabin) 1g/M2 静脉滴注30分钟 第1和8天 每三周重复一次 顺铂(DDP) 100mg/M2 静脉滴注 第1天 注意事项： 1该方案的主要毒副作用为：骨髓抑制、恶心和呕吐。 2健泽的滴注时间为30分钟。 3该方案中顺铂的用量较大建议参考方案2中的有关水化、利尿及止吐等注意事项。 方案6顺铂+泰索帝（DP）方案 药物 剂量 给药途径 给药时间 给药间隔 泰索帝(Docetaxel) 75mg/M2 静脉滴注1小时 第1天 每三周重复一次 顺铂(DDP) 80mg/M2 静脉滴注 第1天 注意事项： 1该方案的主要毒副作用为：过敏反应、骨髓抑制、恶心和呕吐、液体潴留等。 2用泰索帝前应先询问病人有无过敏史，并查看白细胞及血小板的数据。有过敏史者及白细胞／血小板低下者慎用；在给药前1天口服地塞米松7.5mg，每天2次，连服5天；泰索帝溶于生理盐水或5%葡萄糖液250～500ml中；滴注开始后10min内密切观察血压，心率、呼吸及有无过敏反应；滴注时间为1h左右。 3该方案中顺铂的用量较大建议参考方案2中的有关水化、利尿及止吐等注意事项。 [点评] 肺癌的化疗近年发展相当迅速，特别是90年代以来一批新型的抗肿瘤药物如长春瑞宾、泰素、泰索帝、健泽等的出现，大大改变了过去肺癌化疗疗效低副作用大的缺点。目前，已有多个大宗随机对照研究证明上述新药+铂类化合物为基础的化疗方案（如方案3-6）优于其它含铂类的方案（如方案1-2），有效率提高10-15%，1年生存率提高10%。但因上述新药的价格较高，在临床上的应用受到一定的限制。另外，在上述新药+铂类的化疗方案（方案3-6）中目前为止，没有证据表明某一化疗方案优于其它方案。临床医生在选择化疗方案时应根据病人的具体情况（如：病情、身体状况、经济条件等）考虑。 [参考文献] 1． 吴一龙：肺癌。万德森主编《临床肿瘤学》 科学出版社，1999：156-164 2． Dennis A. Casciato, Barry B. Lowitz: Manual of Clinical Oncology(Third Edition).  Little, Brown and Company Boston New York Toronto London 1995 3． Perry MC (editor) The Chemotherapy Source Book. Baltimore: Williams & Wilkins, 1992. 4． Ruckdeschel JC, Finkelstein DM, Ettinger DS, et al. A randomized trial of the four most active regimens for metastatic non-small cell lung cancer.  J Clin Oncol 1986;4:14-22. 5． LeChevalier T, Brisgand D, Douillard JY, et al. Randomized study of vinorelbine and cisplatin vs. vindesine and cisplatin vs. vinorelbine alone in advanced non-small cell lung cancer: results of a European multicenter trial including 612 patients. J Clin Oncol 1994;12:360-367. 6． Bonomi P, Kim KM, Fairclough D, et al. Comparison of survival and quality of life in advanced non-small cell lung cancer patients treated with two dose levels of paclitaxel combined with cisplatin versus Etoposide with cisplatin: result of an Eastern Cooperative Oncology Group Trial. J Clin Oncol 2000;18:623-631. 7． Sandler A, Nemunaitis J, Dehnam C, et al. Phase III study of cisplatin(C) with or without gemcitabine(G) in patients with advanced non-small cell lung cancer(NSCLC). Proc Am Sco Oncol 1998; 17:A454. 第六章 小细胞肺癌     （Small Cell Lung Cancer，SCLC） 小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancer， SCLC）小细胞肺癌占所有肺癌的20-25%，其生物学行为与非小细胞肺癌明显不同，临床特点是恶性程度高，容易转移，对化疗和放疗敏感。治疗原则也不同于非小细胞肺癌，需采取以化学治疗为主的综合治疗。 [主要症状和体症] 小细胞肺癌（SCLC）的临床症状同非小细胞肺癌（NSCLC）基本相同，但其临床特点在下列方面有所不同：1临床过程和疾病的自然病程明显快于非小细胞肺癌（NSCLC）。许多病人在疾病的早期就出现远处转移，根据文献报道，当小细胞肺癌（SCLC）被诊断时，70%-90%病人已有淋巴结转移和/或远处转移，其中最多见的是纵隔淋巴结转移，其次是肝、骨、脑等。因此，目前认为小细胞肺癌（SCLC）是一种全身性的疾病。大部分患者症状及病情发展较快，在短期内死于肿瘤进展。对不治疗的病人平均中位生存期为12至15周，晚期病人平均中位生存期为6至9周；2在病理组织学上，小细胞肺癌（SCLC）是由支气管粘膜基底层的Kulchistky细胞恶变而来，肿瘤细胞有较明显的神经内分泌的分化趋向。因此，在临床上肿瘤伴随综合症（Paraneoplastic Syndromes）的发生率较高。3与非小细胞肺癌（NSCLC）不同，小细胞肺癌（SCLC）的肿瘤细胞分化较低，倍增时间较短，因此对化疗和放射治疗均非常敏感。在治疗方面以化疗联合局部放射治疗为主。 [诊断] 小细胞肺癌（SCLC）的诊断同非小细胞肺癌（NSCLC）一样需要病理组织学或细胞学的证据。因为小细胞肺癌（SCLC）具有迅速转移的倾向，常见的转移部位包括脑、肝、骨髓、骨、中枢神经系统。因此要确定一个完整的分期应检查血细胞计数、肝功能、脑、胸、腹部CT、骨扫描、骨髓穿刺和活检。根据上述检查结果通常将小细胞肺癌（SCLC）病人分为局限期和广泛期两类。局限期定义为能被一个放射野所包围的病灶，常局限于一侧胸腔和局部淋巴结（包括纵隔和同侧锁上淋巴结）；广泛期常指病灶扩散至上述区域以外。通常只有那些准备做胸部放、化疗综合治疗或者是参加临床研究或者是了解其检查结果有助于判断预后的病人才需要进行上述的全面检查。对于其他不准备做综合治疗和不参加临床试验的病人，一旦在确定其为广泛期病变后通常不再继续分期。 [鉴别诊断] 请参考非小细胞肺癌（NSCLC）。 [预后] 同非小细胞肺癌（NSCLC）一样，小细胞肺癌（SCLC）主要预后因素包括分期、活动状态（PS）和肿瘤负荷。肝转移也提示预后差。如果是由于病人的恶性肿瘤导致的初始PS评分低，那么这些症状将在治疗后迅速消失，生存质量也会得到改善。但是如果是由于非恶性肿瘤原因引起的重要器官功能损害，通常会造成病人不能耐受化疗。 [治疗原则] 由于小细胞肺癌（SCLC）无论从组织来源、生物学特征、临床表现、对治疗的反映和预后等方面，都与非小细胞肺癌（NSCLC）有明显的差异，因此，在治疗上也有其独特之处。化学治疗是该病的主要治疗手段之一。临床上使用多药联合化疗的疗效达70%左右。对于局限期的小细胞肺癌（SCLC）目前的标准治疗为化疗+放疗。已有两个meta分析结果表明：化疗+放疗与单纯化疗相比可明显改善病人的局部症状控制和生存期。化疗和放疗联合的方式有多种（同时、序贯和夹心方法）。随机试验显示对于局限期小细胞肺癌（SCLC），综合治疗过程中早期给予胸部放疗优于晚期放疗和巩固性胸部放疗。另一个随机临床试验初步分析了每日一次常规分割放疗（180CGy/次；5次/周，持续5周，总量45Gy）与化疗（DDP 60mg/m2/d d1+VP16 120mg/m2/d 共3天）同步治疗的疗效，显示2年生存率为42%。尽管目前尚无法确定化疗和胸部放疗最优的联合方法，一般认为对活动状态（PS）较好的局限期病人（PS<2）应尽早开始放疗（化疗2-3个疗程后）或化疗放疗同步进行。但对活动状态（PS）较差的局限期病人仍应采用先化疗后放疗的方法。对广泛期病人和局限期经化疗仍无法达到部分缓解（PR）病人以单纯化疗为主。此外，对于这类病人姑息性放疗常有助于控制骨转移疼痛或脑转移患者的神经症状。胸部放疗可能有助于控制咯血、上腔静脉综合症、气道阻塞、喉神经受压和其他的局部并发症。 [处方用药] 小细胞肺癌（SCLC）一线治疗（初次治疗） 方案1  鬼臼乙叉甙(VP-16)+顺铂(DDP)方案（EP方案） 药物 剂量 给药途径 给药时间 给药间隔 鬼臼乙叉甙(VP-16) 120mg/M2 静脉滴注 第1至3天 每三周重复一次 顺铂(DDP) 60mg/M2 静脉滴注 第1天 注意事项： 1该方案的主要毒副作用为：骨髓抑制、恶心和呕吐。 2该方案中顺铂的用量较大建议参考非小细胞肺癌（NSCLC）化疗的方案2中的有关水化、利尿及止吐等注意事项。 方案2环磷酰胺(CTX)+阿霉素(ADM)+长春新碱(VCR)方案（CAV方案） 药物 剂量 给药途径 给药时间 给药间隔 环磷酰胺(CTX) 800mg/M2 静脉滴注 第1天 每三周重复一次 阿霉素(ADM) 50mg/M2 静脉推注 第1天 长春新碱(VCR) 1.4mg/M2 静脉推注 第1天 注意事项： 1该方案的主要毒副作用为：骨髓抑制、恶心和呕吐、手足麻木等。 2阿酶素、长春新碱有较强的局部刺激作用，因此建议该药应静脉缓慢推注并在推注时注意防止药物外渗。 3阿霉素多次使用时可能引起心脏的损害，建议在每次用药前常规检查心电图（EKG），当阿霉素总剂量超过450mg/M2时应停用阿霉素。 [点评] 在上述小细胞肺癌（SCLC）有效的联合化疗方案中没有哪一个方案在生存期方面明显表现出更强的优势。这些化疗方案在局限期患者的总有效率是75%--90%，完全缓解率是50%；在广泛期患者的总有效率约75%，完全缓解率通常是25%。尽管缓解率较高，但中位生存期在局限期和广泛期患者仍分别为14个月和7-9个月，只有少于20%的患者生存2年以上。因此有许多学者试图通过增加剂量强度、多个方案交替应用、增加化疗的疗程数等多种方法来改善小细胞肺癌（SCLC）的治疗结果： 1 剂量强度：使用集落刺激因子（G-CSF）可以提高化疗的剂量强度，降低患者中性粒细胞减少性发热的发生率和住院及应用抗菌素治疗的天数。最近一个关于小细胞肺癌（SCLC）化疗剂量强度的Meta分析评价了无需骨髓移植支持下的化疗剂量，结果显示剂量强度和疗效之间无相关性。提示通过集落刺激因子支持下维持剂量强度的方法治疗小细胞肺癌（SCLC）临床上并无获益。对接受化疗和胸部放疗综合治疗的患者需谨慎使用集落刺激因子（G-CSF）。SWOG完成的随机研究发现：接受集落刺激因子支持下化疗和胸部照射同步治疗的患者，出现血小板降低的人数明显多于不加生长因子的同步治疗患者。正在进行的一个临床试验是评价应用使超大剂量化疗再辅以造血干细胞支持疗法（如自体骨髓移植）的作用，因其疗效上不能确定故不主张临床上推广。 2 多个方案交替使用和巩固治疗：由Goldie和Coldman创立的数学模型预测：早期、同时应用多种不同机制的化疗药物能提高疗效，因此目前开发出使用多个非交叉耐药的化疗方案交替治疗的方法（如上述方案1与方案2交替使用）。 但尽管有以上数学模型理论的指导，随机试验结果却表明，与标准治疗方案相比，多个方案交替化疗并不能明显改善生存。但是生存期未见改善可能并不代表Goldie-Coldman模型不正确，可能是由于找不到两个无完全交叉耐药的化疗方案。 3 化疗持续时间：大多数随机试验表明，延长化疗时间并不能改善生存。因此，目前对小细胞肺癌（SCLC）的化疗时间多选择4~6个疗程。 小细胞肺癌（SCLC）的二线治疗： 方案1 药物 剂量 给药途径 给药时间 给药间隔 鬼臼乙叉甙(VP-16) 50mg/M2 每天口服1次 第1至21天 每4周重复 注意事项：    1该方案主要毒副作用为骨髓抑制、恶心和呕吐，因此在病人服药期间注意复查血常规。 [点评] 对于复发的小细胞肺癌（SCLC）至今未找到根治性方案，口服VP-16 (50mg /m2/d连续21天)治疗，22例复发SCLC患者的有效率为45%，其中的18例既往接受过VP-16静脉注射治疗，总的中位缓解期仅4个月。VP16 （37.5mg/m2 po d1-d14）+ IFO（1.2g/m2 iv d1-d4）+DDP (20mg/m2 iv d1-d4)化疗18例病人，中位生存期25周，有效率是61%，但有明显的副反应。 方案2 药物 剂量 给药途径 给药时间 给药间隔 拓扑替康(Topotecan) 1.25mg/M2 静脉滴注 第1至5天 每3周重复 注意事项：    1该方案主要毒副作用为骨髓抑制，其中又以血小板下降最为明显。如果病人上一个疗程出现III度以上的骨髓抑制的毒副作用时，下一个疗程拓扑替康的剂量应减少25%。 [点评] Topotecan治疗敏感复发的小细胞肺癌（SCLC）患者（一线治疗后复发时间大于等于2个月），有效率20%-40%，中位生存期22-27周，对耐药复发患者（一线治疗后3个月内出现肿瘤进展）II期临床试验结果显示有效率为3%-11%，中位生存期20周。一个随机研究比较Topotecan (1.5mg/m2/d *5)和CAV方案化疗一线治疗后2个多月出现肿瘤进展或复发的患者，报道的结果是两组在有效率、缓解期和生存期上无差异。 [参考文献] 1． 谢大业，蒋国樑，许立功等：肺癌。汤钊猷主编：《现代肿瘤学》上海医科大学出版社，1993：611-642 2． Bunn PA, Crowley J, Kelly K, et al. Chemotherapy with or without granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in the treatment of limited stage small cell lung cancer: a prospective phase III randomized study of the Southwest Oncology Group. J Clin Oncol 1995; 13:1632. 3． Lloyd E. Damon, Alan Venook: Chemotherapy Regimens in Adults. Robert J.Ignoffo, Carol S.Viele, Lloyd E Damon, Alan Venook (editors). Cancer Chemotherapy Pocket Guide. Philadelphia: Lippincott-Raven,1998. 4． Perry MC (editor) The Chemotherapy Source Book. Baltimore: Williams & Wilkins, 1992. 5． Dennis A. Casciato, Barry B. Lowitz: Manual of Clinical Oncology(Third Edition).  Little, Brown and Company Boston New York Toronto London 1995 6． Schiller JH, et al Topotecan(T) versus(vs) cyclophosphamide(C), doxorubicin(A), and vincristine(V) for the treatment (tx)of patients(pts) with recurrent small cell lung cancer(SCLC):a phase III study. Prco Am Sco Clin Oncol 1996; 14:2345-2352. 消化道肿瘤 第七章 食道癌 (Esophageal Carcinoma)     我国是食道癌的高发国家，1980年，我国男性食道癌的发病率为21.0/10万，在男性恶性肿瘤发生率中居第二位，女性的发生率12.3％，居第3位。发病年龄以高龄组居多，食道癌的发生有较明显的地区差异，如河南林县、苏北地区等发生率较高。与食道癌发病相关因素的研究，一般认为与亚消胺化合物、霉变食物、微量元素、饮食习惯及遗传易感性等相关。总体来说，食道癌的治愈率较低，提高治愈率的关键还是早期诊断、早期治疗。 [主要症状体征] 一般来说，早期的食道癌症状不是很典型，多表现为进食后胸骨后不适，有灼热感、摩擦感、轻微的疼痛以及异物停留感等，初时，这种不适感为间歇性，随着病情的进展，症状逐渐频繁。 进展型食道癌，症状比较具有特征性，包括以下几方面：① 进行性的吞咽困难，这一症状由早期异物停留感，进展为进食固体食物梗噎感，再转变为吞咽障碍，进食半流或全流食物亦有症状，最后是滴水不进，完全的吞咽困难。② 呕吐，由于食道梗阻，梗阻上段的食道扩张，食物残留，同时局部炎症，粘膜水肿，呕吐物多为食物及粘液。③ 胸骨后或/和背部疼痛，在进食时明显，性质多为持续性钝痛，如疼痛剧烈，伴有发热，常预示有肿瘤穿孔。④ 患者呕吐及不能进食，必然引起消瘦，水电解质紊乱，甚至恶液汁。⑤ 肿瘤等侵犯、压迫、转移的症状，如呼吸困难、气管食管瘘、纵隔炎、呼吸困难、声嘶等。 早期病人无明显体征，而在中晚期病人多出现消瘦、水电解指失衡的体征、贫血等体征，同时，必须注意双侧锁骨上淋巴结有否肿大。 [诊断]     对于年龄较大患者，有吞咽不适或异物感，应进行有关食道癌的检查，在诊断本病时，需认真的询问病史及进行体格检查，同时亦应进行下述的辅助检查。 1． X线检查：食道钡餐造影检查是诊断食道癌最简便、实用而有效的方法。通过X线检查，可以得到定性，定位及定型的诊断。食道癌的基本X线表现有几方面的特征，包括食道粘膜皱壁中断、紊乱、消失，管壁僵硬，管腔充盈缺损、狭窄，软组织肿块影，钡剂通过及排空障碍。 2． 细胞学诊断：采用食管细胞采取器，取材简便，但阳性率高，为90％～95％，这一方法对于早期发现食道癌有较好的价值。 3． 食道镜检查：对于下列情况进行食道镜检查是有必要的：早期患者，症状不典型，食道细胞学检查阳性，而钡餐未发现异常者，进行食道镜检查可以定性及定位；钡餐检查发现病变，其表现与良性疾病不易鉴别者；原有食道良性疾病，症状加重者。食道镜超声检查是食道癌分期更为准确的手段，在一定范围内优于CT或MRI。 4． CT或MRI检查：CT或MRI检查可以帮助确定有否淋巴结转移，有否周围器官的侵犯，为手术切除的估计及治疗的设计提供重要的证据。通过对管壁厚度的测量，可以提示病变的部位，为内镜检查作出指导，提高早期发现率。 5． 实验室检查：多数中晚期的病人因为进食量少，而有贫血，低蛋白血症，及水电解质失衡。 [分期]   UICC国际分期标准 T——原发肿瘤 TX：原发肿瘤不能测定 T0：无原发肿瘤证据 Tis：原位癌 T1：肿瘤仅侵及粘膜固有层或粘膜下层 T2：肿瘤侵及肌层 T3：肿瘤侵及食管纤维膜 T4：肿瘤侵及邻近器官 N——区域淋巴结 NX：区域淋巴结不能测定 N0：无区域淋巴结转移 N1：区域淋巴结转移 M——远处转移   MX：远处转移不能确定   M0：无远处转移   M1：有远处转移   胸上段食道癌 M1a：颈淋巴结转移 M1b：其他的远处转移   胸中段食道癌 M1a：不应用 M1b：非区域性淋巴结或其他的远处转移   胸下段食道癌     M1a：腹腔动脉淋巴结转移 M1b：其他的远处转移 （2）临床分期 0期   Tis N0 M0 I期 T1 N0 M0 IIA期 T2 N0 M0 T3 N0 M0 IIB期 T1 N1 M0 T2 N1 M0 III期 T3 N1 M0 T4 任何N M0 IV期 任何T 任何N M1 IV期 任何T 任何N M1a IV期 任何T 任何N M1b     以上检查以病理检查为依据，应以PTNM分期为记号。 [鉴别诊断] 1． 食道炎：其临床表现与早期食道癌相似，主要是进食时胸骨后不适感，或吞咽困难，鉴别主要根据病史、细胞学检查及食道镜来进行。 2． 食管良性狭窄：往往有吞服强酸或强碱的病史，不难鉴别，但需注意，部分病人会在瘢痕的基础上发生癌变。 3． 外压性食道梗阻：如果在食管的周围出现肿物，如纵隔肿瘤，肺癌纵隔淋巴结转移，或心脏、大血管的异常等压迫食管，出现吞咽不适或困难，钡餐检查发现食道移位，但粘膜无异常。通常恶性肿瘤发展较快，而其他良性疾病引起的吞咽困难发展非常缓慢。 4． 食管憩室：常有吞咽不适，及胸骨后疼痛等症状，X线多轴透视或气钡双重对比等检查是鉴别的主要手段。 [治疗原则]    对于颈段食管癌，放疗是综合治疗中的主要手段，包括同期的放、化疗。对于胸段的食管癌，以手术为主的综合治疗适用于I、II、及部分三期的患者，综合治疗包括有术前化疗，术前的放疗或/和化疗，术后的辅助放疗，术后辅助放疗或/和化疗。对于局部晚期的病人（III期），目前的研究表明，似乎同期的放化疗的生存期等于甚至优于手术治疗，对于II期的病人，亦有文献支持放化疗能获得与手术治疗同样的长期存活率。总的来说，食管癌的长期存活率是比较低的，即使是早期的病人，其复发率都是较高的，文献报道能够进行手术切除的病人，其5年生存率多在20％以下。目前在进行的临床试验多为以手术、化疗及放疗综合治疗为主。对于晚期、转移性的食管癌，化疗是其主要的治疗手段，通过化疗可以延长病人的生存期，亦有部分病人适合于局部的姑息性放射治疗以减轻症状。 [处方用药] 食管癌是一种对化疗中度敏感的恶性肿瘤，多数的临床试验结果显示，单药有效率较高的有DDP、卡铂、5－FU、MMC、BLM等几个药物，有效率多在20％～40％之间，新的药物如紫杉醇有效率在30％左右，草酸铂亦是一个有效的药物。目前，临床上均使用联合化疗方案，其有效率高于但药，常用的方案如下： 方案1.  DDP＋5－FU     药    物 剂      量 给药途经 给药时间 给药间隔 顺铂(DDP) 20mg/m2 静脉滴注 第1~5天 每3 ~ 4周重复一次 氟尿嘧啶 (5-FU) 500mg/m2 静脉滴注 第1~5天 注意事项： ⑴ 该方案的不良反应主要为胃肠道毒性，包括恶心、呕吐及口腔炎，胃肠粘膜的损伤，必须应用止吐药物，如5－HT3受体拮抗剂。 ⑵ 5－FU在临床应用中，个体耐受性的差异较大，如过病人在第一疗程的口腔粘膜炎及腹泻明显者，下一疗程的5－FU需减量。 ⑶ 该方案在食管癌中应用最为广泛，对于局部晚期的病人，该方案的有效率有40％～50％，且如与放疗同期进行，两药均有放射增敏作用，且该方案的不良反应较轻。 方案2.  DDP＋5－FU＋VDS 药    物 剂      量 给药途经 给药时间 给药间隔 顺铂 (DDP) 80mg~   100mg/m2 静脉滴注 第1天 每3~4周重复一次 氟尿嘧啶 (5-FU) 500mg/m2 静脉滴注 第1~5天 长春花碱酰胺（VDS） 3 mg/m2 静脉推注 第1，5天 注意事项： ⑴ 该方案因为在第一个方案的基础上增加了VDS，所以除外上述的不良反应之外，骨髓抑制比较明显，所以，该方案与放疗同期进行不如第一个方案。 ⑵ 其余同第一个方案。 方案3.  Paclitaxel + DDP＋5-FU 药    物 剂      量 给药途经 给药时间 给药间隔 紫杉醇（Paclitaxel） 175mg/m2 静脉滴注 第1天 每4周重复一次 顺铂 (DDP) 80mg/m2 静脉滴注 第1天 氟尿嘧啶 (5-FU) 750mg/m2 静脉滴注 第1~5天 注意事项： ⑴ 该方案的不良反应主要为 骨髓抑制，但是不需要进行预防性G-CSF的应用。如果是并发了粒细胞缺乏性感染，则下续疗程可以考虑应用G-CSF预防性抗感染。 ⑵ 5－FU在临床应用中，个体耐受性的差异较大，如过病人在第一疗程的口腔粘膜炎及腹泻明显者，下一疗程的5－FU需减量。 ⑶ 大剂量DDP的应用必须进行水化及利尿。 ⑷ 该方案在的有效率48％，有较高的CR率为12%，含紫杉醇的化疗方案有多个临床研究在进行，总的来说，含紫杉醇的化疗方案有较高的有效率。     对于复发、转移性的食管癌，化疗的目的是姑息性治疗，目的是提高生活质量及/或延长生存期，所以治疗的强度不宜过分，有效的病人维持治疗4～6个疗程，无效或失效的病人可以考虑应用新的药物组成的方案治疗，亦可以考虑进行临床试验。     同期放化疗的病人需注意不良反应。 [点评]     对于食道癌的化疗，研究进展相对较为缓慢，临床上，还是以含顺铂的化疗方案为主，总的有效率大约在30％～50％，最为常用的方案是DDP+5-Fu，因为其不良反应较低。新的药物如紫杉醇，草酸铂等，在进行一些临床试验，初步结果有效性较好，但作为常规方案推广使用，还需要进行大宗病例的前瞻性对照研究来确立其有效性。 [参考文献] 1.Vignoud J, Viddet J, Painean J, et al. Ann Oncol, 1990; 1( suppl) : 45 2.Vokes EE. Semin Oncol, 1993; 20: 70-79 3. Hatlevoll-R; Hagen-S; Hansen-HS; et al. Bleomycin/cis-platin as neoadjuvant chemotherapy before radical radiotherapy in localized, inoperable carcinoma of the esophagus. A prospective randomized multicentre study: the second Scandinavian trial in esophageal cancer. Radiother Oncol. 1992; 24(2): 114-116 4.  Lovett-D; Kelsen-D; Eisenberger-M;et al. A phase II trial of carboplatin and vinblastine in the treatment of advanced squamous cell carcinoma of the esophagus. Cancer. 1991; 15; 67(2): 354-356 5.  Heath-EI; Burtness-BA; Heitmiller-RF;et al. Phase II evaluation of preoperative chemoradiation and postoperative adjuvant chemotherapy for squamous cell and adenocarcinoma of the esophagus. J-Clin-Oncol. 2000; 18(4): 868-876 6. Herskovic-A; Martz-K; al-Sarraf-M;et al. Combined chemotherapy and radiotherapy compared with radiotherapy alone in patients with cancer of the esophagus [see comments]  N-Engl-J-Med. 1992; 326(24): 1593-1598 7．Ilson-DH，Ajani-J， Bhalla-K，et al:  Phase II trial of paclitaxel, fluorouracil, and cisplatin in patients with advanced carcinoma of the esophagus.  J-Clin-Oncol. 1998; 16(5): 1826-1834 第二十七章  常见化疗毒性及并发症的处理   化疗药物为细胞毒的药物，选择性不高，在杀伤肿瘤细胞的同时，对人体正常细胞亦有不同程度的损害，从而引起各种毒副反应，本章将阐述常见的化疗毒性反应及其处理。 第一节　血液系统毒性 一．粒细胞减少[1] [2] [3] [4]                                                          化疗可引起粒细胞（ANC）减少，增加感染危险性。ANC<1,500/mm3，感染危险性增加；ANC<500/mm3，严重感染的危险性明显增加。不同化疗药物对血液系统毒性不同。 表1  化疗药物所致白细胞减少症的严重程度 化疗药物 严重程度 最低点（天） （因药物用法而异） 恢复时间 蒽环类      III 10-14 21-24 米托蒽醌 III 6-15 21 白消安                                                    III 延长 1月-2年 卡氮芥                                                  III 5-6周 6-8周 阿糖胞苷                                                                                                                III 7-9 12-24 12（第一） 22-34（第二） 氮烯咪胺                                                III 14-28 28-35 放线菌素D                                              III 14-21 35-46 氨甲蝶呤                                                                III 4-7 12-21 7-13（第一） 15-29（第二） 嘧啶亚硝脲 III 28-42 42-56 紫杉醇                                                  III 10-12 15-21 烷化剂 II 10-21 18-40 足叶乙甙 II 7-14 20 氟尿嘧啶 II 9-14 25 羟基脲 II 7 14-21 丝裂霉素 II 28-42 42-56 甲基卞肼 II 25-36 35-50 抗嘌呤类 II 7-14 14-21 卡铂 I-II 19-21 28 苯丁酸氮芥                                                I-II 7-14 28-35 顺铂 I 6-26 21-45  链脲霉素 I-II 7-14 21 长春花碱 I-II 5-10 12-24                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                               [治疗原则] 应用粒细胞集落刺激因子（G­CSF）或粒细胞－单核细胞集落刺激因子（GM­CSF）预防及治疗粒细胞减少。必要时考虑输注粒细胞治疗粒细胞缺乏症。                                                                                                                                                                                                                                                                                      [处方用药] 1．预防、治疗粒细胞减少：             G-CSF  5µg/kg/天    皮下注射         或 GM-CSF  5µg/kg/天    皮下注射 [点评] 1)预防粒细胞减少：化疗结束后24~48小时或临床估计会出现明显白细胞（WBC）下降，开始用细胞集落刺激因子（CSF）至WBC再次恢复到10,000/mm3时停止。适应症包括以下化疗患者：由于骨盆放疗、大量化疗、或肿瘤侵犯骨髓引起骨髓功能低下；任何原因所致粒细胞减少症；免疫功能紊乱或活动性传染病；曾有化疗所致的粒细胞减少性发热或感染。 2)治疗粒细胞减少：化疗后出现粒细胞减少（ANC<1,500/mm3）或粒细胞缺乏（ANC<500/mm3）时用CSF，至白细胞数（WBC）再次恢复到10,000/mm3。 [注意事项] 部分患者用CSF可能引起骨痛，用镇痛药或停药后可缓解。 2．粒细胞输注：输注粒细胞≥ 1.0~3.0×1010 /次 ，可酌情重复。 [点评] 粒细胞输注标准：ANC<500/mm3 伴严重感染应用适当的抗菌素24~48小时无效；ANC<500/mm3 伴不明原因发热用广谱抗菌素无效；骨髓严重抑制时，输注异体WBC可能会出现致命的输血性移植物抗宿主病（tGVHD），应予足够重视。 [注意事项] 粒细胞数>500/mm3或感染控制即应停止输注粒细胞。输注粒细胞可能出现寒战、发热等症状，用消炎镇痛药可缓解。 二．贫血[1] [2] [3] 贫血常见于癌症患者，可影响其生活质量。贫血的原因有：失血、缺铁、维生素缺乏、化疗、内照射、干细胞受损、溶血、脾亢、药物毒性、肿瘤侵犯骨髓等。增加化疗剂量、多疗程重复化疗，较常规化疗更易损伤干细胞，引致贫血。约40%癌症患者接受顺铂化疗后出现贫血。 [治疗原则] 癌症患者因化疗致血红蛋白（Hb）低于11g/dL，排除其它原因所致贫血，可用促红细胞生成素（EPO）治疗；贫血症状严重或Hb低于8g/dL时，可考虑输注红细胞（RBC）治疗。 [处方用药] 1．EPO应用：EPO  50~100u/kg/次    皮下注射    每周三次 [点评] 1)用EPO治疗化疗后贫血，约50%患者的血红蛋白（Hb）升高或输血需要减少。 2)用EPO四周，Hb无升高，可将EPO增至300u/kg/次，如四周后Hb仍无升高，则终止EPO的使用。 3)缺铁会影响EPO的疗效。 4)用EPO 2周后Hb未能升高0.5g/dL或血清铁蛋白未能升高400ng/ml，预示可能EPO无效。 [注意事项] 用EPO不应超过16周。 2．RBC输注： RBC  200~300ml（2~3u）/次  静脉输注。                                                          [点评] 1)贫血较严重时需输注RBC以及时纠正贫血； 2)输注RBC 1U可增加血中Hb1g/dl。 [注意事项]多次输注RBC，可能会导致：（1）输血反应；（2）增加传染病毒性肝炎的机会；（3）铁负荷过重。 三．血小板减少[1] [3] [4] [5] 化疗骨髓抑制，引起血小板减少，增加出血的危险。 [治疗原则] 根据血小板数及出血情况，决定是否输注血小板。 [处方用药] （1）血小板：1U/10kg/次或5~6U/次    静脉输注 （2）IL-11对血小板的恢复有一定的帮助。 [点评] （1）输注血小板标准：①血小板≤5,000×109/L；②血小板6,000~10,000×109/L，伴有出血倾向或发热38℃或急性感染；③血小板11,000~20,000×109/L,伴有出血；④血小板>20,000×109/L，伴有威胁生命的出血。 （2）输注1U血小板，可增加体内血小板5,000~10,000×109/L。 [注意事项] 每日输注血小板<24U。 1. 第二节  胃肠道毒性 一．恶心、呕吐[3] [4] [6] [7] 恶心与呕吐是患者最恐惧的化疗副作用之一，可严重影响患者的生活质量,甚至使患者拒绝化疗。70~80%接受化疗的患者经历了恶心与呕吐。化疗所致的呕吐分为急性呕吐、迟发性呕吐和期待性呕吐三种。急性呕吐是指化疗24小时内出现的呕吐；延迟性呕吐是指化疗24小时后出现的呕吐，可持续5~7天；期待性呕吐是指患者经历过化疗所致的呕吐后，在下一次化疗前出现的呕吐。 表2. 常用化疗药物的致吐性        强致吐药物（引起恶心、呕吐的可能性为75%或以上）                中度致吐药物（引起恶心、呕吐的可能性为50%~75%） 弱致吐药物（引起恶心、呕吐的可能性为25%~50%） 卡氮芥              卡铂 门冬酰胺酶 顺铂（>40mg/m2） 顺铂（<40mg/m2） 博来霉素 环磷酰胺（>1g/m2）    环磷酰胺（200mg/m2~1g/m2） 白消安 阿糖胞苷（>1g/m2） 阿糖胞苷（200mg/m2~1g/m2） 苯丁酸氮芥 氮烯咪胺            柔红霉素 氯达利宾 放线菌素            阿霉素（<60mg/m2） 环磷酰胺（<200mg/m2） 阿霉素（>60mg/m2）    鬼臼乙甙 阿糖胞苷（<200mg/m2） 异环磷酰胺（>1.2g/m2） 吉西他滨 泰素帝 盐酸氮芥            去甲柔红霉素 氟达拉宾 氨甲蝶呤（>1.2g/m2 ） 异环磷酰胺（<1.2g/m2） 氟脲嘧啶 丝裂霉素（>15mg/m2 ） 伊立替康 羟基脲 链脲霉素                  氨甲蝶呤（100mg/m2~1.2g/m2） Liposomal doxorubicin                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     丝裂霉素（<15mg/m2） 苯丙氨酸氮芥 米托蒽醌 氨甲蝶呤（<100mg/m2） 拓朴替康 紫杉醇 去甲长春花碱 巯嘌呤 塞替哌 长春花碱 长春新碱 [治疗原则] 目前，有许多止吐药治疗化疗所至的恶心与呕吐，疗效最好的是5-HT3 受体拮抗剂。止吐药的应用可有效地减轻恶心、呕吐的发生率与严重。                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              [处方用药] 常用止吐药物及其剂量与用法 止吐药物 时间 剂量 给药途径 给药 吩噻嗪类： 丙氯拉嗪 Prochlorperazine 10mg 口服 每4~6小时１次           (Compazine) 2~10mg 肌注或静脉推注 每4~6小时１次 25mg 经直肠给药 每8~12小时1次 硫乙拉嗪 Thiethylperazine 10mg 口服、肌注 每6~8小时１次           (Torec 或经直肠给药   Trimethobenzamide 250mg 口服 每4~6小时１次           (Tigan) 200mg 肌注或经直肠给药 每4~6小时１次 丁酰苯类：    氟哌啶醇 Haloperidol 2~5mg 肌注或静脉推注      每2~4小时１次           (Haldol) 氟哌利多Droperidol 0.5~2.5mg 肌注或静脉推注        每4小时１次           (Inapsine)                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              甲氧氯普胺 Metoclopramide 10 ~ 40mg 口服肌注 每4~6小时１次 (胃复安)  (Reglan) 或静脉推注 苯二氮卓类 氯羟安定 Lorazepam 1~2 mg 口服或肌注 每4~6小时１次           (Ativan) 0.5~2mg 静脉推注 每4~6小时１次 糖皮质激素类 地塞米松Dexamethasone 4~8mg 口服 每4小时１次           (Decadron) 10~20mg 静脉推注 一次 5-羟色胺3受体拮抗剂 蒽丹西酮 Ondansetron 8 ~32mg 静脉推注 一次    (Zofran) 0.15mg/kg 静脉推注 每4小时1次×3次 8mg 口服 每8小时1次 格尼西酮Granisetron 10μg/kg 静脉推注 一次           (Kytril) 2mg 口服 化疗前 1mg 口服 每12小时1次 托品西酮 Tropisetron 5mg 静脉推注 一次         （navoban） 大麻碱类         Dronabinol 2.5~10mg 口服 每4~6小时１次           (Marinol) 吩噻嗪类： Prochlorperazine (Compazine) 丙氯拉嗪 10mg 2~10mg 25mg 口服 肌注或静脉推注 经直肠给药 每4~6小时１次 每4~6小时１次 每8~12小时1次 Thiethylperazine (Torecan) 硫乙拉嗪 10mg 口服、肌注或经直肠给药 每6~8小时１次 Trimethobenzamide 250mg 口服 每4~6小时１次 (Tigan) 200mg 肌注或经直肠给药 每4~6小时１次 丁酰苯类： Haloperidol (Haldol) 氟哌啶醇 2~5mg 肌注或静脉推注 每2~4小时１次 Droperidol (Inapsine) 氟哌利多 0.5~2.5mg 肌注或静脉推注 每4小时１次 Metoclopramide (Reglan)    甲氧氯普胺 (胃复安) 10 ~ 40mg 口服、肌注或静脉推注 每4~6小时１次 苯二氮卓类 Lorazepam (Ativan) 氯羟安定 1~2 mg 0.5~2mg 口服或肌注 静脉推注 每4~6小时１次 每4~6小时１次 糖皮质激素类 Dexamethasone (Decadron) 地塞米松 4~8mg  4~20mg 10~20mg 口服  静脉推注  静脉推注  每4小时１次 每4~6小时１次 一次 5-羟色胺3受体拮抗剂 Ondansetron (Zofran) 蒽丹西酮 8 ~32mg 0.15mg/kg 8mg 静脉推注 静脉推注 口服 一次 每4小时1次×3次 每8小时1次 Granisetron  (Kytril) 格尼西酮 10μg/kg 2mg 1mg 静脉推注 口服 口服 一次 化疗前 每12小时1次 Tropisetron （navoban） 托品西酮 5mg 静脉推注 一次 大麻碱类 Dronabinol (Marinol) 2.5~10mg 口服 每4~6小时１次                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 [点评] 5-羟色胺3受体拮抗剂主要用于预防与治疗中、重度致吐性化疗引起的呕吐，与其它止吐药联用可增加止吐疗效。 [注意事项] 1．吩噻嗪类、丁酰苯类可引起椎体外系反应； 2．苯二氮卓类、大麻碱类可引起相当明显的镇静作用； 3．糖皮质激素类可引起糖尿病并发症、水钠潴留、精神症状、免抑抑制等； 4．5-羟色胺3受体拮抗剂可引起头痛、便秘等。              二．粘膜炎[3] [4] [7] [8] （一）口腔粘膜炎：由于化疗药物减弱了口腔粘膜的再生能力导致口腔粘膜炎的发生。引起口腔粘膜炎的化疗药包括：烷化剂、抗代谢类、植物类、抗癌抗生素等。随着口腔粘膜炎的加重，口腔粘膜可出现伪膜、溃疡，伴有疼痛、感染、出血，甚至影响进食。 [治疗原则] 注意口腔卫生，治疗口腔疾病，防治口腔感染。 [处方用药] 1．及时治疗口腔疾病。 2．口腔清洁：选用0.02%洗必泰溶液、生理盐水、5%碳酸氢钠溶液、1%过氧化氢溶液、无环鸟苷溶液、制霉素溶液、冰水等漱口。 3．局部止痛：选用0.5％~１％利多卡因溶液、或0.5％~１％的卡因溶液含漱；对于剧烈疼痛患者，可考虑全身用药，如用芬太尼透皮贴剂或口服镇痛药。 4．粘膜保护、修复：用硫糖铝、别嘌呤醇、苯海拉明、维生素Ｅ溶液等含漱。 [点评] 在防治口腔粘膜炎中，口腔清洁尤为重要。 [注意事项] 1．定期检查口腔粘膜； 2．及时处理继发口腔感染。 （二）腹泻：有些化疗药物可以引起癌症患者腹泻。氟脲嘧啶、氨甲喋呤、阿糖胞苷等常常引起腹泻，更生霉素、脱氧氟脲苷、羟基脲、去甲氧柔红霉素、CPT-11、亚硝脲类、紫杉醇等引起腹泻亦相当常见。持续性腹泻可导致电解质紊乱、脱水等。 [治疗原则] 化疗期间密切观察，如出现腹泻应及时停用化疗药物，给予止泻药物。同时要注意监测血生化，及时纠正水、电解质紊乱。对怀疑有合并感染的病人应进行大便常规、大便培养等检查，治疗肠道感染。 [处方用药] 1．止泻药： （1）洛哌丁胺（易蒙停），Loperamine(Imodium)：口服，首剂4mg，然后每次排便后服2mg，最高剂量16mg/日。 （2）复方地芬诺脂片，Diphenoxylate hydrochloride,atropine sulfate (Lomotil)：口服， 1~2片/次，每四小时一次，最高剂量8片/日。 （3）复方樟脑酊，Paregoric：口服，5ml/次，每日3~4次。 2．及时静脉补充水份、电解质等。 3．腹泻时间长、或大便培养发现致病菌，酌情应用抗生素。 [点评] 除非排除感染，否则使用止泻药不应超过24小时。 [注意事项] 进食少渣食物，及时补充水份有助于预防及治疗腹泻。 2. 第三节  皮肤毒性[3] [4] [7] 一、药物外渗 1．某些细胞毒药物如蒽环类或长春碱类从血管外渗到周围组织时，很可能发生严重的皮肤溃疡或坏死，甚至外渗部位关节僵硬。 2．不同药物外渗引起不同程度的局部损害： （1）严重坏死：胺苯吖啶、蒽环类、更生霉素、丝裂霉素、长春碱类； （2）中度损害：博来霉素、铂类、鬼臼乙叉甙、氟脲嘧啶、紫杉醇、米托蒽醌； （3）轻度刺激：门冬酰胺酶、卡氮芥、氮烯咪胺、苯丙氨酸氮芥、塞替哌、氨甲喋呤、鬼臼甲叉甙。 3．引起严重皮肤溃疡的药物不多，其损伤范围与药物的浓度有关。 4．蒽环类或丝裂霉素引起的组织毒性可能与所形成的超氧自由基对组织的损害有关。 [治疗原则] 如果患者在静脉输注时觉得锐痛，应怀疑药物外渗，立即停止输注，抬高患肢并予冷敷，必要时给予普鲁卡因局部封闭。发生药物外渗时的局部用药：蒽环类药物或丝裂霉素外渗，建议用二甲亚砜与维生素Ｅ外用，丝裂霉素则加上局部注射维生素Ｂ6；胺苯吖啶或放线霉素外渗，局部皮下注射氢化可的松（25—50mg）可能有帮助；如果长春碱类外渗，可予局部皮下注射透明质酸酶。 [注意事项] 应由有经验的医护人员进行化疗药物的静脉输注，尽量避免药物外渗。 3. 第四节  神经毒性[3] [9] [10] 一．长春碱类 1．长春碱类抑制神经轴突的微管功能，产生神经毒性，尤其是长春新碱，神经毒性是它的限制性毒性。 2．长春碱类的神经毒性表现为周围神经、颅神经、自主神经损害。 3．周围神经损害：最常见最初的表现是腱反射减弱/消失和肢端感觉异常，分别从跟腱反射减弱及指尖感觉异常开始。甚至出现下肢无力、垂足、下肢轻瘫。部分患者用药时出现肌肉疼痛，数天后自行消退。 4．颅神经损害：可有眼肌麻痹、面瘫。 5．自主神经损害：表现为便秘、排尿困难，甚至发展为麻痹性肠梗阻、尿潴留。 [治疗原则]目前暂无有效的治疗方法，停药后数周或数月，神经症状逐渐改善。 [注意事项] 严格按照常规剂量用药，如出现严重的神经毒性，应考虑减量或改用其它替代药物。 二．顺铂 1．顺铂引起的神经毒性与重金属中毒引起的神经损害相似，可能与无机铂在神经的累积有关，并且是不可逆的； 2．顺铂可引起耳毒性，60mg/m2顺铂可引起耳鸣（10%）、高频听力下降（6%）、听力敏感图异常（25%）； 3．顺铂亦引起视神经炎、暂时性失明、周围神经感觉异常、腱反射消失等。 [治疗原则] 停药后数月神经症状可能恢复，细胞保护剂Amifostine对预防顺铂的神经毒性有一定的帮助。 [注意事项] 应避免顺铂每疗程单一剂量过高及累积量过高（600mg/m2）。 三．阿糖胞苷 1．阿糖胞苷可用于静脉注射及鞘内注射，均能产生神经毒性，并可在用药后数天内急性产生。 2．常见的神经毒性是小脑功能失调，伴有头痛、精神症状、记忆减退、嗜睡；周围神经损害较少见。 3．鞘内注射可产生上行性脊髓病。 4．严重的神经毒性可能引起昏迷甚至死亡。 [治疗原则] 目前尚无有效的治疗，停药后数天症状会改善，但严重的神经损害可能是不可逆的。 [注意事项] 有以下危险因素时慎用阿糖胞苷： （1）年龄>50岁； （2）阿糖胞苷剂量>1g/m2（神经毒性发生率15%~37%）； （3）曾反复阿糖胞苷治疗； （4）肾功能不良。 四．异环磷酰胺 1．高剂量异环磷酰胺引起神经毒性的发生率约30%。 2．神经症状表现为：幻觉、幻听、多梦、精神错乱、人格改变、焦虑、烦燥、小脑及颅神经功能紊乱、轻度偏瘫、癫痫发作、昏迷、偶尔引起死亡。 3．神经症状在开始用异环磷酰胺46小时可出现，停药后数天恢复。 4．异环磷酰胺引起的神经毒性可能与异环磷酰胺的代谢产物氯乙醛有关。 [治疗原则] 停药、静脉用安定及美蓝。 [注意事项] 有以下危险因素时慎异环磷酰胺： （1）低蛋白血症； （2）肾功能不良； （3）曾用过顺铂（隐性肾功能不良）； （4）中枢神经系统肿瘤； （5）年龄（儿童易受影响）。 五．氟脲嘧啶 1．任何常规剂量的氟脲嘧啶均可引起神经毒性，通常急性发作，发生率为5%，二氢嘧啶脱氢酶缺乏者更易发生。 2．最常见的神经毒性为小脑功能紊乱，包括：辨距不良、共济失调、语言混乱、眼球震颤、眩晕。亦有精神错乱及大脑认知缺失。 [治疗原则] 停药后神经症状可恢复。 [注意事项] 用高剂量氟脲嘧啶后更常出现小脑功能紊乱。 六．氨甲喋呤 1．氨甲喋呤引起的神经毒性表现为：脑膜刺激征短暂性下肢轻瘫和脑病。 2．氨甲喋呤鞘内给药可引起脑膜刺激征：头痛、恶心、呕吐、嗜睡、颈项强直等；亚急性症状：下肢轻瘫、颅神经麻痹和小脑症状等；反复鞘内给药偶尔会发生进行性、坏死性脑白质病，表现为记忆力下降、痴呆、癫痫发作。 3．氨甲喋呤静脉给药亦会引起脑病，同时加颅脑放疗或氨甲喋呤大剂量给药更易发生，症状与鞘内给药相似。 [治疗原则] 治疗包括注意加强水化、四氢叶酸救援等。 [注意事项] 同时放疗、脑脊液找到肿瘤细胞、药物累积是脑病发生的危险因素。 七．紫杉醇类 1．紫杉醇类影响神经微管引起神经病变。 2．紫杉醇类引起的周围神经病变与顺铂、长春碱类引起的相似，表现为手、脚、口周感觉异常或烧灼样痛、振动感觉消失、腱反射消失、直立性低血压。 [治疗原则] 神经病变可在首剂后数天或数疗程后发生，停药一段时间后症状可恢复。 [注意事项] 周围神经病变是剂量依赖性的，紫杉醇>175mg/m2，神经毒性的发生率高。累积剂量亦增加神经毒性的发生，Docetaxel累积量400 mg/m2可产生严重神经症状。 4. 第五节  心脏毒性[3] [11] [12] 一．蒽环类 1．心脏毒性是蒽环类的剂量限制性毒性。 2．蒽环类的急性心脏毒性在用药后数天出现，多表现为短暂性室上性心律失常与ST-T改变等，约40%患者可有此异常，与累积剂量无关，常停药后消失。 3．蒽环类的慢性心脏毒性在末次用药后数月或数年出现，以充血性心肌病为主要表现，症状包括：心动过速、心律失常、呼吸困难、干咳、脚肿、肝郁血、心脏扩大等。充血性心肌病与累积剂量有关，为不可逆的毒性反应。阿霉素用量超过550mg/m2，充血性心肌病的发生率高达30%。 [治疗原则] 1．限制蒽环类的用量 蒽环类 累积总量（mg/m2） 每次量（mg/m2） 柔红霉素 550 20-120 阿霉素 550 40-75 表阿霉素 850 75-90 去甲氧柔红霉素 120 8-12 米托蒽醌* 200 10-12 *不属于蒽环类，属于蒽醌类。 2．监测心脏毒性：定期复查心电图、超声心动图、心脏核素扫描等，特别注意左室射血分数（LVEF）。 3．改变给药方法： （1）延长给药时间，静脉置管连续灌注48-96小时； （2）改变给药次数：每周一次给药。 [注意事项] 增加蒽环类所致充血性心肌病的危险因素： （1）超过累积总量； （2）年龄（婴幼儿及老年人）； （3）纵隔放疗，与CTX等药物联合应用； （4）有心脏病史等。 5. 第六节  肺毒性[3] [12] [13] 一．博莱霉素 1．肺损伤是博莱霉素的剂量限制性毒性，可出现于首次用药后1-3月； 2．临床表现：干咳、呼吸困难、发热等； 3．X-线、CT等可见肺底或弥漫性肺间质病变； 4．必要时做肺活检以明确诊断。 [治疗原则] 及时停用博莱霉素并用糖皮质激素治疗。 [注意事项] 增加博莱霉素肺毒性的危险因素： 1．年龄>70岁； 2．博莱霉素累积量>360-400mg； 3．胸部放疗； 4．肾功能损害； 5．吸入高浓度氧； 6．吸烟。 二．丝裂霉素 1．肺纤维化是丝裂霉素的一个非常重要的副作用，发生率2~38%，与丝裂霉素的总量无关； 2．临床表现：呼吸困难、干咳，在用药后2~3周或6~12月出现； [治疗原则] 1．停用丝裂霉素； 2．可用强的松60mg每日一次口服，2~3周后改为20mg每日一次口服。 [注意事项] 胸部放疗、高浓度氧等可增加丝裂霉素的肺毒性。 三．卡氮芥 1．卡氮芥的肺毒性症状可出现在用药后9天，亦可出现在用药后12年； 2．卡氮芥累积量达900mg~1200mg/m2时，肺毒性发生率达20%，如果其累积量达1500mg/m2，肺毒性发生率高达30~50%； 3．卡氮芥肺毒性的临床表现与前两药相似。 [治疗原则] 1．停药； 2．激素类药无效，预防性用粘液溶解剂如安普索可能有帮助。 [注意事项] 卡氮芥的肺毒性在吸烟的慢性支气炎患者中明显增加。 6.             第七节  肝毒性[3] [9] [11] 化疗药物引起的肝毒性包括：肝细胞功能紊乱与化学性肝炎，肝静脉闭塞性疾病（VOD），慢性肝纤维化等。抗癌药本身或其代谢产物可直接引起急性的肝功能异常，随着肝细胞的损害，血清转氨酶升高，进一步发展为肝细胞变性、胆汁郁积。肝静脉闭塞性疾病（VOD）是由于肝小叶与小叶下静脉回流受阻，引起血清肝酶升高、胆红素升高、腹水、肝肿大、肝区疼痛、肝性脑病等。 引起的肝毒性化疗药物： 肝静脉闭塞性疾病（VOD） （1）常规剂量： 硫唑嘌呤、卡铂、阿糖胞苷、氮烯咪胺、放线菌素D、巯嘌呤、巯鸟嘌呤 （2）大剂量：       白消安、环磷酰胺、卡氮芥、环己亚硝脲、丝裂霉素 肝细胞坏死                光神霉素、门冬酰胺酶、链脲霉素、氨甲喋呤 脂肪变性                  门冬酰胺酶、放线菌素D、丝裂霉素、博莱霉素、氨甲喋呤 胆汁郁积                  巯嘌呤、硫唑嘌呤、白消安、胺苯丫啶 肝纤维化                  氨甲喋呤、硫唑嘌呤                     [治疗原则] 1．及时停用引起肝脏毒性的化疗药物； 2．应用护肝药物； 3．加强支持疗法。 [注意事项] 肝转移瘤、病毒性肝炎、其它药物也可引起血清转氨酶升高，需结合临床、实验室、影象学检查，分析肝功能异常的原因。 7. 第八节  泌尿道毒性[3] [9] [14] [15] 一． 肾毒性 许多抗癌药及其代谢物从肾脏排出，因而肾脏极易受损害，从肾小球到肾小管都可能受影响，表现为血肌酐升高、轻度蛋白尿等，严重者甚至无尿。 （一）铂类 1．顺铂的肾脏损害在肾近曲小管与远曲小管，集合管亦受累。 2．肾毒性是顺铂的剂量限制性毒性，临床表现为氮质血症、血肌酐升高、尿少，电解质紊乱，低镁血症、低钙血症等。 [治疗原则] 1．水化减低了顺铂的浓度，减少了顺铂与肾小管的接触时间，从而有助于减轻肾毒性。 2．因为大量的氯化物可抑制顺铂在肾小管的水解，故常用生理盐水进行水化。 [处方用药] 1．用顺铂前12小时开始水化（200ml/小时或3L/m2），至顺铂结束后24小时。 2．每一升水化溶液中加入约1克硫酸镁（约4mmol/L）。 3．20%甘露醇利尿： 20%甘露醇50~60ml于顺铂前静脉推注，随后20%甘露醇200~300ml静脉滴注4小时。 4．顺铂剂量超过25 mg/m2时，把顺铂加入3%氯化钠中滴注2~6小时。 [点评] 单药顺铂低于50mg/m2，几乎不引起肾损害，但较高剂量顺铂则需要水化，否则引起不可逆的肾损害。 [注意事项] 根据肾功能调整顺铂剂量： 肌酐清除率（ml/分） >60 60 45 ≦30   顺铂 100% 75% 50% 0 （二）氨甲喋呤 1．氨甲喋呤及其代谢物7-羟基氨甲喋呤在酸性环境下易沉积于肾小管，导致机械性阻塞。 2．在充足的甲酰四氢叶酸救援下，大剂量氨甲喋呤仍有很高的肾毒性。如果有充足的水化、碱化、利尿，大剂量氨甲喋呤的肾毒性颇低。 [治疗原则] 水化、碱化、利尿、救援。监测氨甲喋呤血药浓度。 [处方用药]                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                      1．水化: 用氨甲喋呤前12小时开始水化，至少水化至48小时。可用5%葡萄糖溶液、0.9%氯化钠溶液水化，每天液体量至少3升，维持滴速150ml/小时，加入氯化钾10mmol/小时； 2．碱化:把碳酸氢钠加入补液中（40mmol/L），维持尿PH值大于７； 3．利尿: 乙酰唑胺是碳酸酐酶抑制剂，能增加肾小管的PH值 ； 4．救援:根据氨甲喋呤的用药时间及测定的氨甲喋呤浓度，决定甲酰四氢叶酸的起始时间及用量。 [注意事项] 1．氨甲喋呤及其代谢物在不同PH值下的溶解度 溶解度（mg/l） PH5 PH6 PH7 氨甲喋呤 0.39 1.55 9.04 7-羟基氨甲喋呤 0.05 0.37 1.55 2．如果尿PH值小于７，应设法提高尿PH值，否则不能开始用MTX。 二． 化学性膀胱炎 1．环磷酰胺与异环磷酰胺化学结构相似，它们的代谢产物丙烯醛，会刺激膀胱上皮，引起出血性膀胱炎。 2．临床上可见泌尿道刺激征：尿频、尿急、血尿等。 [治疗原则] 巯乙磺酸钠的巯基与丙烯醛形成无活性的复合物，减轻其泌尿道毒性。 [处方用药] 1．巯乙磺酸钠每次用量为异环磷酰胺的20%，于异环磷酰胺用药前及用药后4小时、8小时分别静脉给药。 2．如果用大剂量的环磷酰胺，化疗前给予环磷酰胺的1/5量的巯乙磺酸钠，化疗同时给予环磷酰胺等量的巯乙磺酸钠，化疗后12小时给予环磷酰胺半量的巯乙磺酸钠。 [注意事项] 同时给予适当的水化、利尿有助于稀释丙烯醛等代谢产物，减轻其毒性。 8. 第九节  过敏反应[3] [9] [16] 多数抗癌药会引起过敏反应，但只有少数抗癌药引起的过敏反应率达５%。左旋门冬酰胺酶、紫杉醇常常引起过敏反应，成为其治疗限制性毒性。 一．左旋门冬酰胺酶 1．左旋门冬酰胺酶是一种来源于细菌的多肽，具有多抗原性，能刺激机体产生IgE或其它免疫球蛋白，引起过敏反应，发生率为10%~20%。 2．临床表现为Ｉ型过敏反应，起病急，可有喘息、搔痒、皮疹、血管水肿、肢体痛、焦虑、血压过低等。 3．许多因素增加其过敏反应的危险： 有其它药物过敏史、以前用过左旋门冬酰胺酶（包括数年前用药）、高剂量给药（≥5000单位/m2）、静脉内给药（每周3次，连续数周）。 [治疗原则] 1．每人每次用左旋门冬酰胺酶都可能引起过敏反应，必须准备好抗过敏药物，用药后需观察一段时间。 2．肌注常常减轻过敏反应的严重性，但仍会在给药后数小时出现；与强的松、长春新碱联合用药亦减轻过敏反应的危险。 [处方用药] 1．立即停用左旋门冬酰胺酶； 2．用肾上腺素0.5~1mg皮下注射或肌注，必要时重复； 3．用组胺Ｈ1受体拮抗剂（如：苯海拉明50mg肌注）； 4．如果持续低血压，可用血浆扩容； 5．支气管痉挛可用β2受体兴奋剂（如：间羟叔丁肾上腺素）或糖皮质激素（如：倍氯米松）气雾吸入； 6．预防性用糖皮质激素，防止迟发型过敏反应。 [注意事项] 左旋门冬酰胺酶皮内试验可出现假阳性或假阴性结果。 三． 紫杉醇 1．紫杉醇引起过敏反应的机理不详，可能是紫杉醇本身或赋形剂聚氧乙基蓖麻油引起过敏反应。 2．临床表现为Ｉ型过敏反应：支气管痉挛、喘息、焦虑、皮疹、血管水肿、低血压等。 [治疗原则] 为了预防及减少过敏反应，应在用紫杉醇前预防性给予皮质类固醇与抗组织胺药，且静脉滴注紫杉醇时应超过几小时。 [处方用药] 紫杉醇前预防性用药： 1．糖皮质激素：地塞米松20mg在应用紫杉醇前12小时及6小时口服； 2．组胺Ｈ1受体拮抗剂：苯海拉明50mg于用紫杉醇前半小时静注； 3．组胺Ｈ2受体拮抗剂：西米替丁300mg或雷尼替丁50mg于用紫杉醇前半小时静注。 [点评] 出现紫杉醇引起的过敏反应时，即予停用紫杉醇，同时予抗过敏处理（见左旋门冬酰胺酶过敏反应处理）。 [注意事项] 紫杉醇所致的过敏反应通常出现于第一、二次用药的头几分钟，即使是很少的剂量亦可引起过敏反应。 9. 第十节  远期毒性[3] [16] [17] [18] 多数的抗癌药能够诱导机体突变，因此，医务工作者应严格遵守抗癌药的准备、使用、处理规则。 一．第二肿瘤的发生：理论与实践证明，抗癌药如烷化剂能够引起非肿瘤细胞DNA的持续性改变，受损的细胞通过自动修复机制，常常能够恢复，但DAN受损的细胞仍可能存活，并在某些环境下过度增生，形成肿瘤。随着化疗的发展，越来越多复杂的、强烈的化疗方案用于治疗肿瘤患者，改善了肿瘤患者的预后，使其生存期延长，但由化疗所致的第二肿瘤亦随之增加。如果同时合并放疗或联合用药，发生第二肿瘤的危险性增加。例如：用MOPP化疗的何杰金氏病患者，得白血病的机会较常人高50~100倍。     可致癌的抗癌药： 第一组（已证实致癌）     白消安、苯丁酸氮芥、环鳞酰胺、苯丙氨酸氮芥、甲环亚硝脲、塞替哌、Treosulfan、Prednimustine、MOPP 第二组A（很可能致癌）     阿霉素、卡氮芥、环己亚硝脲、顺铂、二氯甲基二乙胺、甲基苄肼 第二组B（可能致癌）     重氮丝氨酸、博来霉素、氮烯咪胺、柔红霉素、丝裂霉素、链脲霉素 第三组（未归入一、二组的药物）     更生霉素、氟脲嘧啶、巯嘌呤、氨甲喋呤、长春碱类、ABVD   二．不育     所有的烷化剂都能引起性腺功能障碍，例如：用甲基苄肼治疗后，男性患者出现精子缺乏、睾丸萎缩，而女性患者则出现卵巢衰竭、闭经，其严重程度与药物总剂量及患者年龄有关。用MOPP治疗的男性何杰金氏病患者，差不多都出现了不可逆的精子减少，而ABVD对精子生成的损伤较少。 三．致畸形 胚胎与胎儿的生长极易受抗癌药的毒性的影响，动物试验证实，这些药物能够引起动物胎儿的畸形。亦有孕期接受化疗的妇女产出畸形婴儿的报道。致畸的危险性在怀孕的头三个月最高。应劝告接受化疗的妇女避免怀孕，并在结束化疗后2年才能考虑生育。 [参考文献] 1. Peter L.Perrotta ,Edward L. Snyder, Transfusion Therapy.  Vincent T. DeVita, Jr. M.D., Samuel Hellman, M.D., Steven A.Rosenberg, M.D. Ph.D.;  Cancer:  Principles & Practice of Oncology, 6th  Edition; Published by Lippincott Williams & Wilkins, Copyright 2001:2753~2766 2. 2. James D. Griffin. Hematopoietic Growth Factors.  Vincent T. DeVita, Jr. M.D., Samuel Hellman, M.D., Steven A.Rosenberg, M.D. Ph.D.;  Cancer:  Principles & Practice of Oncology, 6th  Edition; Published by Lippincott Williams & Wilkins, Copyright 2001:2798~2814 3.管忠震，吴海鹰.肿瘤化疗的毒副作用及其处理.张天泽,徐光炜主编，肿瘤学.天津科学出版社，1996：739~750 4.H.-P.Lipp.Dose-Related Acute Toxicity on Rapidly Proliferating Normal Tissues.Prevention and Management of Anticancer Drug Toxicity.Universitätsverlag Jena 1995:18~40 5.Mary R.Smith and Nurjehan Khan.Disorders of Hemostasis and Transfusion Therapy.  Roland T.Skeel,M.D.;Handbook of Cancer Chemotherapy 6th Edition; Lippincott Williams & Wilkins 1999:598~620    6.Ann M. Berger, Rebecca A. Clark-Snow. Nausea and Vomiting.  Vincent T. DeVita, Jr. M.D., Samuel Hellman, M.D., Steven  A.Rosenberg, M.D. Ph.D.;  Cancer:  Principles & Practice of Oncology, 6th  Edition; Published by Lippincott Williams & Wilkins, Copyright 2001:2869~2880 7.Janelle M.Tipton and Roland T.Skeel.Acute Reactions and Shont-Term Side Effects of Cancer Chemotherapy. Roland T.Skeel,M.D.;Handbook of Cancer Chemotherapy 6th Edition; Lippincott Williams & Wilkins 1999:558~573 8. Ann M. Berger, Thomas J. Kilroy. Oral Complications. Vincent T. DeVita, Jr. M.D., Samuel Hellman, M.D., Steven  A.Rosenberg, M.D. Ph.D.;  Cancer:  Principles & Practice of Oncology, 6th  Edition; Published by Lippincott Williams & Wilkins, Copyright 2001:2881~2893 9. Raymond B. Weiss. Miscellaneous Toxicities. Vincent T. DeVita, Jr. M.D., Samuel Hellman, M.D., Steven  A.Rosenberg, M.D. Ph.D.;  Cancer:  Principles & Practice of Oncology, 6th  Edition; Published by Lippincott Williams & Wilkins, Copyright 2001:2964~2976 10.H.-P.Lipp.Neurotoxicity of Chemotherapeutic Agents. Prevention and Management of Anticancer Drug Toxicity.Universitätsverlag Jena 1995:82~103 11. Laurel J. Steinherz. Joachim Yahalom. Cardiac Toxicity. Vincent T. DeVita, Jr. M.D., Samuel Hellman, M.D., Steven  A.Rosenberg, M.D. Ph.D.;  Cancer:  Principles & Practice of Oncology, 6th  Edition; Published by Lippincott Williams & Wilkins, Copyright 2001:2904~2921 12.H.-P.Lipp.Cardiotoxicity and Pulmonary of Chemotherapeutic Agents. Prevention and Management of Anticancer Drug Toxicity.Universitätsverlag Jena 1995:62~82 13. Diane E. Stover. Robert J. Kaner. Pulmonary Toxicity.  Vincent T. DeVita, Jr. M.D., Samuel Hellman, M.D., Steven  A.Rosenberg, M.D. Ph.D.;  Cancer:  Principles & Practice of Oncology, 6th  Edition; Published by Lippincott Williams & Wilkins, Copyright 2001:2894~2903 14. H.-P.Lipp.Nephro- and Hepatotoxicity of Chemotherapeutic Agents. Prevention and Management of Anticancer Drug Toxicity.Universitätsverlag Jena 1995:40~62 15. McClellan M. Walther. Cystitis. Vincent T. DeVita, Jr. M.D., Samuel Hellman, M.D., Steven  A.Rosenberg, M.D. Ph.D.;  Cancer:  Principles & Practice of Oncology, 6th  Edition; Published by Lippincott Williams & Wilkins, Copyright 2001:2645~2648 16. H.-P.Lipp.Pharmacokinetics and Pharmacodynamics.Hypersensitivity Reactions,Extra- and Paravasation,and Late Effects. Prevention and Management of Anticancer Drug Toxicity. Universitätsverlag Jena 1995:1~18 17. Marvin L. Meistrich. Rena Vassilopoulou-Sellin. Larry I. Lipshultz. Gonadal Dysfunction. Vincent T. DeVita, Jr. M.D., Samuel Hellman, M.D., Steven  A.Rosenberg, M.D. Ph.D.;  Cancer:  Principles & Practice of Oncology, 6th  Edition; Published by Lippincott Williams & Wilkins, Copyright 2001:2923~2938 18. Flora E. van Leeuwen. Lois B.Travis, Second Cancers. Vincent T. DeVita, Jr. M.D., Samuel Hellman, M.D., Steven  A.Rosenberg, M.D. Ph.D.;  Cancer:  Principles & Practice of Oncology, 6th  Edition; Published by Lippincott Williams & Wilkins, Copyright 2001:2939~2976