韩雅玲：瑞舒伐他汀对降低CIN的研究进展

韩雅玲：瑞舒伐他汀对降低CIN的研究进展 韩雅玲:瑞舒伐他汀对降低CIN的研究进展 2014年06月24日09:47来源:门诊杂志 造影剂肾病(CIN)是血管内应用碘造影剂后重要的并发症之一，也是医院获得性肾功能衰竭的第三大常见病因。随着诊断影像学和冠心病介入技术的普及，尤其是冠心病介入治疗的指征在复杂病变中不断扩大，使得造影剂的应用日益广泛以及用量显著增多，从而造成CIN的发病率升高。此外，CIN的危险因素，如慢性肾脏病(CKD)、糖尿病(DM)等，也随着人口老龄化凸显出来。 瑞舒伐他汀带来的心脑获益已被众多循证证据所证实。但学术界对其对于肾功能的影响尚存争议。沈阳军区总医院韩雅玲院士在2013年ESC年会上并于2013年JACC 上发表的TRACK-D研究结果显示，短期瑞舒伐他汀治疗对糖尿病合并CKD患者发生急性肾损伤(CIAKI)具有预防作用，可显著降低其发生风险。本期《门诊》杂志特别邀请韩雅玲院士畅谈瑞舒伐他汀预防对比剂肾病的研究进展。 记者:TRACK-D研究是前瞻性、随机对照、多中心大样本量临床研究,旨在评估短期应用中等剂量的瑞舒伐他汀对伴有轻、中度肾功能不全的糖尿病患者接受冠脉或外周血管介入诊治后预防对比剂诱导的急性肾损害发生的效果和安全性。其结果也非常理想。那么,请问您当初进行此项研究的出发点是什么？目前,临床上降低对比剂对于CKD患者所导致的不良反应所采取的常用的方法是什么？ 韩雅玲院士:我们知道，CIN是血管内应用碘造影剂后最重要的并发症之一。CIN能够造成住院时间延长、死亡率升高、医疗费用增高等。之前有多篇文献报道患有糖尿病(DM)和CKD的患者在介入治疗后出现对比剂诱导的CIAKI的风险显著增高，发生率可高达50,。而CIAKI是导致心衰、透析、住院时间延长因急性肾衰以致透析以及院内、院后死亡率增高的独立危险因素。因此我们想了解一下通过他汀干预是否有可能减少CIN的发生率。 目前，术前风险评估(ACS患者计算CrCl)、静脉水化治疗以及根据肾功能限制对比剂最大用量是广为接受的预防CIN的有效措施。药物应用方面，N-乙酰半胱氨酸(NAC)预防CIN目前存在争议。其他药物包括多巴胺、钙拮抗剂、心钠肽、茶碱,氨茶碱、前列腺素E1等是否有潜在益处均需进一步评价。而对于他汀类药物则有研究证实其具有内皮细胞保护作用，减少氧化应激，可降低CIN发生的风险。在TRACK-D设计前国际上仅有数百例小样本的研究针对不同他汀预防CIN，得出的结论有很大差异。2008年韩国学者利用辛伐他汀预防CIN的临床研究结果得出的是阴性结果，因此我们团队考虑是否换用其他他汀药物可以获得不同的结果。于是，我们选择了当时刚上市1,2年的瑞舒伐他汀，采用大样本RCT设计，力争得出一个可靠的结论。 记者:请介绍一下整个实验设计和主要终点。另外,本试验的结果如何？亚组有何发现？ 韩雅玲院士:总共有53家中心参与了本次研究。入选了2008年12月至2011年10月之间接受冠脉或者外周介入诊疗的伴有2,3级CKD的2型糖尿病患者(n,2998)，随机分为瑞舒伐他汀组(n,1498)和对照组(n,1500)。瑞舒伐他汀组造影前2天和造影后3天服用瑞舒伐他汀10 mg(总剂量50 mg/5 d)，对照组(空白对照，无安慰剂)至少造影前2天和造影后3天不服用他汀，对比剂均为碘克沙醇(威视派克，320 mg iodine/mL)，是否水化治疗由医师决定(因当时指南把水化治疗作为?类推荐，而且入选患者中包括约15,的心衰患者)。 研究的主要终点为CIAKI的发病率:即PCI术后72小时内血清肌酐(SCr)较基线绝对值升高?0.5 mg/dL(?44.2 μmol,L)或SCr较基线升高?25,。次要终点为30天复合终点:包括术后30天内因肾功能恶化住院、急性肾衰、透析或血液滤过、NYHA分级心功能恶化1级以上、急性左心衰、全因死亡，具备其中一项及以上。 通过研究我们发现，主要终点瑞舒伐他汀组CIAKI发生率为2.3,，对照组为3.9,，P,0.01，有统计学差异(图1、2)。把瑞舒伐他汀组和对照组分为CKD 2期和CKD 3期，在CKD 2期CIAKI的发生率，瑞舒伐他汀组为1.5,，对照组为3.3,，P,0.01;CKD 3期瑞舒伐他汀组为3.6,，对照组为4.4,，P,0.67。次要终点(表1)瑞舒伐他汀组为3,，对照组为4.9,，P,0.01，有统计学差异。 从研究术前术后生化指标的变化上看，瑞舒伐他汀组血脂水平有显著的变化，这不难理解，因为瑞舒伐他汀是强效调脂药物。无论是LDL-C还是超敏C反应蛋白，瑞舒伐他汀组的变化都非常显著，和对照组相比有统计学差异。特别值得注意的是，发生CIAKI的患者超敏C反应蛋白水平明显高于未发生CIAKI的患者(3.73?6.52 mg/L vs. 1.36?4.43 mg/L，P,0.04)。 另外，瑞舒伐他汀是CIAKI减少发生的独立影响因素(P,0.03)(表2)。亚组分析显示，包括年龄?65岁、糖尿病已用口服药物治疗或已用口服药物，胰岛素治疗、无贫血、碘克沙醇用量200,300 mL、无水化治疗、eGFR在60,89 mL/min/1.73 m2的患者应用瑞舒伐他汀有益。 记者:您认为,瑞舒伐他汀能够降低合并CKD的糖尿病患者CIAKI发生的风险且无明显不良反应,其可能的机制是什么？ 韩雅玲院士:首先，瑞舒伐他汀是一个强效降脂药物。其降脂带来的改善可能间接地起到作用。其次，他汀通过降低内皮素-1和纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)水平，同时 上调一氧化氮(NO)合酶而增加NO生物利用度来改善内皮细胞功能，而内皮细胞功能的改善对于肾脏保护的作用是非常重要的。第三，他汀具有抗氧化作用，可以减少血管紧张素受体基因的表达，抑制Ras-1。第四，他汀能够抑制肿瘤坏死因子、IL-1、IL-6和IL-18等炎症因子的表达，从而抑制炎症的进展。第五，他汀能够通过降低血粘度和纤溶酶原激活物抑制因子水平改善血液流变学。上述都针对肾功能的保护发挥有益作用。 我们推断瑞舒伐他汀的抗炎作用可能参与了肾脏保护。当然，对于瑞舒伐他汀肾功能保护有效性的确切机制目前尚不明确，还需要进一步深入研究。 记者:在前不久《2013 ACC/AHA降低成人动脉粥样硬化风险之血胆固醇治疗指南》仅仅强调了他汀类药物的降脂作用,而未提到他汀类药物降脂以外的作用。那么,TRACK-D研究是否可以认为进一步证实了他汀药物降脂以外的作用？作为一个证据充分的循证医学研究结果,是否可能对于今后对应的指南有所提示和参考？ 韩雅玲院士:他汀类药物降脂外作用一直是学界争论的焦点。在我看来，他汀类药物在降脂外的作用应该从两方面去考虑。一、他汀类药物的作用机制是否可能对于其他疾病有预防和治疗的作用,二、他汀类药物的临床研究中是否体现出了明显的降脂外作用,如果这两个前提成立，则可以通过专门针对降脂外作用，设计严谨、合理的临床试验，最终通过临床研究的实施和分析，来证实其降脂外的作用究竟如何。目前TRACK-D研究获得了比较好的结果，应该说从这个角度而言，对于他汀类药物的多效性是一种佐证。当然，《2013 ACC/AHA降低成人动脉粥样硬化风险之血胆固醇治疗指南》主要是围绕降低血胆固醇所制定的指南，其指导原则和针对对象非常明确。因此，单就围绕他汀类药物降脂作用撰写该指南的内容是很合理的。而TRACK-D等关于他汀类药物降低CIN方面的研究，可能对于PCI领域的指南有一定的参考价值