抗癌药物

抗癌药物 ? 癌思停 注射劑 ?Avastin Injection Bevacizumab ______________________________________________________________________________ 抗癌藥物 1. 劑型 調配後供輸注之溶液。 用於靜脈輸注:i.v.:之透明至稍微乳白、無色至淡棕色的無菌溶液。 2. 定性及定量組成 有效成份: Bevacizumab [人化的抗血管內皮生長因子(VEGF:單株抗體 ]。 Avastin有100毫克及400毫克的劑量,其為不含防腐劑、單次使用的4毫升或16 毫 25 毫克/毫升:。 升小瓶裝: 100 毫克小瓶裝的Avastin 含有100 毫克 的bevacizumab。 400 毫克小瓶裝的Avastin 含有400 毫克 的bevacizumab。 賦形劑資料請見第5.1節”賦形劑”。 3. 臨床資料 3.1 適應症 Avastin:bevacizumab:與含有irinotecan/5-fluorouracil/leucovorin或 -fluorouracil/leucovorin 的化學療法合併使用,可以作為轉移性大腸或直腸癌患者5 的第一線治療。 3.2 用法用量 Avastin應由專業的醫護人員利用無菌技術進行配製。依5 毫克/公斤體重的劑量抽取適量的Avastin,並以無菌、無熱原的0.9%生理食鹽水稀釋至總體積為100毫升。有關進一步之說明,請見第5.4節”特別事項”。 Avastin與聚氯乙烯:polyvinyl chloride:或聚烯烴:polyolefin:軟袋之間不會有不相容的情形發生。 Avastin注射液不可與葡萄糖或葡萄糖溶液混合或同時使用:見第5.2節之”不相容” :。性 不可以靜脈推注或快速輸注:bolus:的方式給藥。 第一次使用Avastin時,應靜脈輸注超過90分鐘。若患者對第一次輸注的耐受性良好,則第二次的輸注時間可以超過60分鐘即可。如果對60分鐘輸注的耐受性依然良好,則以後的輸注時間可超過30分鐘即可。 Avastin的起始劑量應於化學治療後投予,之後的所有劑量於化學治療前或化學治療後給藥皆可。 3.2.1 標準劑量 Avastin的建議劑量為每14天以靜脈輸注的方式給予每公斤體重5毫克。不建議因不良反應而降低使用的劑量。如果必要時,應依第3.4節”使用之特別警語及注意事項”所述,停止或暫緩使用Avastin。 建議應持續以Avastin治療至潛在疾病發生惡化為止。 3.2.2 特殊劑量指示 小孩及青少年:Avastin對小孩及青少年的安全性及療效尚未建立。 腎功能障礙:Avastin對腎功能障礙的患者之安全性及療效尚未建立。 肝功能障礙:Avastin對肝功能障礙的患者之安全性及療效尚未建立。 3.3 禁忌症 已知會對下列東西過敏的患者禁止使用Avastin: , 本產品的任何成份。 , 中國倉鼠卵巢細胞製劑或其他基因重組之人類或人化的抗體。 罹患中樞神經系統:CNS:轉移且未加以治療的患者禁止使用Avastin:見第3.4節”使用之特別警語及注意事項”及第3.8節”副作用”:。 3.4 使用之特別警語及注意事項 胃腸穿孔 轉移性大腸或直腸癌患者在使用Avastin及化學療法時,發生胃腸穿孔的危險性較高:見第3.8節”副作用”:。發生胃腸穿孔的患者應永久停止使用Avastin。 在其他的Avastin臨床詴驗中,並未觀察到有任何胃腸穿孔的情形發生。 高血壓 以Avastin治療之患者的高血壓發生率較高。臨床安全性數據顯示,高血壓發生率可能與劑量有關。Avastin在一開始治療時,對於未受控制的高血壓患者尚無任何資訊。因此,開始給予這些患者Avastin治療前應特別小心。建議在Avastin治療期間監測患者的血壓:見第3.8節”副作用”:。 建議需進行藥物治療之高血壓患者應暫停使用Avastin,直到高血壓被適當控制為止。如果高血壓無法以藥物治療控制,應永久停用Avastin的治療。發生高血壓危象的患者應永久停用Avastin。 傷口癒合 Avastin可能會對傷口癒合過程產生不利的影響。應於重大手術後至少28天或手術傷口完全癒合後再開始進行Avastin的治療。對於Avastin治療期間出現傷口癒合併發症的患者,應等到傷口完全癒合後再行使用。進行選擇性手術時,應暫停Avastin的治療:見第3.8節”副作用”:。 動脈血栓栓塞 在5個臨床詴驗中,接受Avastin合併化學療法的患者其腻血管意外、短暫性腻缺血發作:TIA:及心肌梗塞:MI:等動脈血栓栓塞事件的發生率比單獨使用化學療法的患者高。 發生動脈血栓栓塞事件的患者應永久停用Avastin。 有動脈血栓栓塞病史或年齡超過65歲的患者在Avastin治療期間發生動脈血栓栓塞的危險性會增加。曾發生過動脈血栓栓塞且年齡超過65歲的患者接受Avastin合併化學療法的危險性較高,以Avastin治療這些患者時應小心謹慎。 出血:見第3.4節”使用之特別警語及注意事項”及第3.8節”副作用”: 因為臨床詴驗將有中樞神經系統轉移的患者排除在外,因此無法徹底評估這些患者接受Avastin後發生中樞神經系統出血的危險性。 轉移性大腸或直腸癌患者發生腫瘤相關出血的危險性較高。在Avastin治療期間出現3級或4級出血的患者應永久停用Avastin。 目前尚無Avastin的安全性資料用於先天性出血體質、後天性凝血病變的患者或在開始進行Avastin治療前接受全劑量抗凝血劑來治療血栓栓塞的病人,因為臨床詴驗將這些病人排除在外。因此,在這些病人使用Avastin前應審慎評估。不過,接受Avastin治療時,發生靜脈栓塞的病人在併用全劑量warfarin及Avastin治療時,嚴重出血的比率並無增加的情形。 3.5 與其他藥品之交互作用及其他形式之交互作用 在AVF2107g詴驗中,單獨使用IFL:Irinotecan/5-Fluorouracil/Leucovorin:的病人和使用Avastin合併IFL治療的病人其irinotecan濃度相似。分析了一小群病人其irinotecan的活性代謝物SN38濃度,每個治療組大約有30個人,合併使用IFL和Avastin的病人SN38的濃度平均比單獨使用IFL的病人高33%。由於病人之間的差異很大且詴驗樣本有限,因此不清楚所觀察到的SN38濃度增加是否為Avastin所致。接受Avastin合併IFL治療的病人有稍微多一點的不良反應,例如腹瀉及白血球減少:為irinotecan已知的藥物不良反應:及較多的irinotecan劑量調降報告。使用Avastin和irinotecan合併治療時發生嚴重腹瀉、白血球減少或嗜中性白血球減少的病人應依irinotecan產品仿單之建議,調整irinotecan的劑量。 目前尚未進行正式的Avastin與其他抗癌藥物之間藥物交互作用的研究。不過現有的資料顯示bevacizumab不會影響5-Fluorouracil:5-FU:、carboplatin、paclitaxel 及 doxorubicin 的藥物動力學。 3.6 懷孕及授乳 Avastin用於兔子顯示其具有胚胎毒性及致畸胎性。所觀察到的影響包括母親及胎兒的體重減少、胚胎再吸收的數目增加及胎兒特定整體及骨骼改變的發生率增加。對胎兒不良的結果在所有10-100 毫克/公斤的測詴劑量中都出現。 血管新生已被證實對胎兒的發展非常重要。血管新生在使用Avastin後會受到抑制,此可能會導致不良的懷孕結果。 目前尚未對孕婦進行適當且控制良好的研究。IgG已知會穿過胎盤屏障,且Avastin可能會抑制胎兒的血管新生,因此懷孕期間不應使用Avastin。建議有生育能力的女性在Avastin治療期間應採取適當的避孕措施。基於藥物動力學的考量,建議避孕措施應持續至接受最後一劑Avastin後6個月以上。 Bevacizumab是否會分泌到乳汁中尚不清楚。因為母體的IgG會分泌到乳汁中,且Avastin會傷害嬰兒的生長及發育,因此女性在Avastin治療期間最好不要哺乳,而且在接受最後一劑Avastin後至少6個月內不要餵哺母乳。 3.7 對開車及操作機械能力之影響 對開車及影響操作機械能力的研究尚未進行。不過並無證據顯示因Avastin的治療所增加的不良反應對於開車、操作機械能力或精神狀態有負面的影響。 3.8 副作用 3.8.1 從臨床詴驗得到之經驗 Avastin的整體安全性資料是根據1132位轉移性大腸或直腸癌、局部後期或轉移性非小細胞肺癌、轉移性乳癌及有賀爾蒙抗性的前列腺癌患者的臨床詴驗,其單獨使用Avastin或Avastin合併化學療法。 最嚴重的不良反應為: , 胃腸穿孔:見第3.4節”使用之特別警語及注意事項”:。 , 出血:見第3.4節”使用之特別警語及注意事項”:。 , 動脈血栓栓塞:見第3.4節”使用之特別警語及注意事項”:。 在所有臨床詴驗中,接受Avastin合併或不合併化學療法的病人最常出現的不良反應為無力、腹瀉、噁心及其他未註明之疼痛。 臨床安全性資料的分析結果顯示Avastin治療所發生的高血壓及蛋白尿和劑量有關。 在一項轉移性大腸或直腸癌之隨機雙盲、有效藥對照的第三期臨床詴驗:AVF2107g詴驗:中,有396位病人以IFL,,安慰劑治療:第一組:,392位病人以IFL , Avastin,+治療:第二組:及109位病人以5-FU/LV:5-Fluorouracil/Leucovorin:+Avastin治療:第三組:。依詴驗計畫書規定,一旦經過獨立監測委員會審查非盲性之期中分析,建立Avastin 與IFL合併治療的安全性且認為安全時,即停止將病人納入詴驗5-FU/LV +, Avastin組中。 在AVF2107g詴驗中,IFL組有4.9%的病人及IFL , + Avastin組有3.0%的病人在隨機分配後的60天內死亡,這其中有90%的人是由於腫瘤惡化所致。IFL+安慰劑組的中位安全性觀察期為28週,IFL + Avastin 組為40週。不良反應的發生率並未隨治療時間的不同而有所改變。在隨機治療期間,IFL + 安慰劑組有2.8%的病人及IFL + Avastin組有2.6%的病人發生導致死亡的嚴重不良反應。在隨機治療期間,IFL + 安慰劑組有7.1%的病人及IFL + Avastin組有8.7%的病人因不良反應而導致中止詴驗藥物:Avastin或安慰劑:。 IFL + 安慰劑組有74%的病人及IFL + Avastin組有85%的病人出現美國國家癌症研究組織之一般毒性評估標準:NCI-CTC,National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria:3級或4級的不良反應:如表一:。可能與Avastin相關的毒性之任一級常見的不良反應有食慾不振、便秘、鼻出血、高血壓及疼痛:如表二:。鼻出血及高血壓的發生率在所有的Avastin研究中都相當一致。 表一所示的資料是根據AVF2107g詴驗中以IFL治療之788位病人使用建議劑量的Avastin之經驗。 表 1 AVF2107g詴驗所發生之NCI-CTC 3級和4級不良反應:在第二組 中發生率較高且差異,2%的事件: MedDRA 第一組 第二組 ##系統器官類 IFL+ ,安慰劑 IFL ,+ Avastin 不良反應 (n = 396) (n = 392) 出現至少一個不良反應的病人 293 (74.0%) 333 (84.9%) 心臟疾病 高血壓 9 (2.3%) 43 (11.0%) 血液及淋巴系統疾病 血小板減少症 123 (31.1%) 145 (37.0%) 胃腸疾病 其他未註明之腹部疼痛 20 (5.1%) 28 (7.1%) 其他未註明之腹瀉 98 (24.7%) 127 (32.4%) 一般疾病及給藥部位之病症 其他未註明之疼痛 12 (3.0%) 20 (5.1%) 血管疾病 血栓栓塞症:動脈:* 3 (0.8%) 12 (3.1%) 深層靜脈血栓形成 25 (6.3%) 35 (8.9%) # IFL, irinotecan/5-fluorouracil/leucovorin (治療方法請見表五) *代表源於動脈之血栓栓塞事件之表現,包括心肌梗塞、腻血管意外、短暫性腻缺血發作及其他動脈 血栓栓塞症。 資料未隨不同的治療時間進行調整。 第一組的中位安全性觀察期間為28週,第二組為40週。 5-FU/LV + Avastin合併治療:第三組:及同時納入IFL + 安慰劑組:第一組:及IFL + Avastin組:第二組:的病人之安全性如表二所示。 表二 AVF2107g詴驗的隨機治療期間所發生之所有等級的不良反應:和 第一組比起來,在第二組或第三組中發生率較高且差異,10%的事 件::納入第三組的病人及同時納入第一及第二組的病人 MedDRA *第一組 第二組第三組 系統器官類 IFL, ,安慰劑 IFL, ,Avastin , ,Avastin 5-FU/LV不良反應 (n , 98) (n, 102) (n , 109) 心臟疾病 高血壓 14 22 37 (33.9%) (14.3%) (21.6%) 一般疾病及給藥部位之病症 其他未註明之疼痛 34 51 43 (39.4%) (34.7%) (50.0%) 胃腸疾病 便秘 28 41 32 (29.4%) (28.6%) (40.2%) 直腸出血 2 (2.0%) 17 9 (8.3%) (16.7%) 口腔炎 13 24 19 (17.4%) (13.3%) (23.5%) 代謝及營養疾病 食慾不振 29 44 37 (33.9%) (29.6%) (43.1%) 呼吸、胸腔及縱膈腔疾病 鼻出血 10 36 35 (32.1%) (10.2%) (35.3%) 呼吸困難 15 26 27 (24.8%) (15.3%) (25.5%) 12 26 23 (21.1%) 其他未註明之鼻炎 (12.2%) (25.5%) 皮膚及皮下組織疾病 皮膚乾燥 7 (7.1%) 7 (6.9%) 22 (20.2%) 剝落性皮膚炎 3 (3.1%) 3 (2.9%) 21 (19.3%) 皮膚色澤改變 3 (3.1%) 2 (2.0%) 17 (15.6%) 神經系統疾病 味覺異常 8 (8.2%) 12 21 (19.3%) (11.8%) 眼疾 其他未註明之眼疾 2 (2.0%) 6 (5.9%) 20 (18.3%) *所示之安全性資料的時間為當時IFL + Avastin:第二組:合併治療足夠安全,隨後即停止收納5-FU/LV +Avastin組:第三組:的病人作決定。 在一項隨機、雙盲、有效藥對照的第二期臨床詴驗:AVF2192g詴驗:中,研究Avastin對於204位不適合第一線藥物irinoteca治療的轉移性大腸或直腸癌患者的安全性。在這些病人中,有104位病人以5-Fluorouracil/Leucovorin (5-FU/LV)+安慰劑:第一組:治療,有100位病人以5-FU/LV + Avastin:第二組:治療。 在本詴驗中,5-FU/LV組:第一組:有13.5%的病人及5-FU/LV + Avastin組:第二組:有5.0%的病人在治療的60天內死亡,其中有5.8%:第一組:及4.0%:第二組:是由於疾病惡化所致。第一組的中位安全性觀察期為23週,第二組為31週。不良反應的發生率並未隨治療時間的不同而有所改變。在隨機治療期間,第一組的病人有6.7%及第二組的病人有4.0%發生導致死亡的嚴重不良反應。在隨機治療期間,第一組有11.5%的病人及第二組有10.0%的病人因不良反應而導致中止詴驗藥物:Avastin或安慰劑:。 5-FU/LV+安慰劑組有71.2%的病人及5-FU/LV ,+ Avastin組有87%的病人出現NCI-CTC 3級或4級的不良反應:如表三:。和5-FU/LV+安慰劑組比起來,5-FU/LV+Avastin組發生率較高且差異?5%之任一級常見的不良反應如表四所示。 表三 AVF2192g詴驗的隨機治療期間所發生之NCI-CTC 3級或4級不良 反應:在第二組中發生率較高且差異,2%的事件: 第一組 第二組 MedDRA 5-FU/LV + 安慰劑 5-FU/LV + AVF (n=104) (n=100) 系統器官類 不良反應 出現至少一個不良反應的受詴者 74 (71.2%) 87 (87.0%) 心臟疾病 高血壓 3 (2.9%) 16 (16.0%) 一般疾病及給藥部位之病症 無力 12 (11.5%) 17 (17.0%) 其他未註明之疼痛 2 (1.9%) 6 (6.0%) 感染&寄生蟲 膿瘍 1 (1.0%) 3 (3.0%) 敗血症 3 (2.9%) 8 (8.0%) 神經系統疾病 暈厥 2 (1.9%) 4 (4.0%) 腻缺血 1 (1.0%) 3 (3.0%) 血管疾病 血栓栓塞症:動脈:* 5 (4.8%) 9 (9.0%) AVF =重組人化血管內皮細胞生長因子單株抗體:rhuMab VEGF:;5-FU/LV = 5-fluorouracil/leucovorin。 *代表源於動脈之血栓栓塞事件的表現,包括心肌梗塞、腻血管意外、腻缺血及梗塞及其他動脈血栓栓塞症。 註:資料未隨不同的治療時間進行調整。 第一組的中位安全性觀察期間為23週,第二組為31週。 表四 AVF2192g詴驗的隨機治療期間所發生之所有等級:NCI-CTC:的 和第一組比起來,在第二組中發生率較高且差異,10%不良反應: 的事件: 第一組 第二組 MedDRA 5-FU/LV +安慰劑 5-FU/LV + AVF (n=104) (n=100) 系統器官類 不良反應 總計 102 (98.1%) 100 (100%) 心臟疾病 高血壓 5 (4.8%) 32 (32.0%) 胃腸疾病 口腔炎 13 (12.5%) 25 (25.0%) 中樞疾病&給藥部位之病症 無力 63 (60.6%) 76 (76.0%) 其他未註明之疼痛 21 (20.2%) 34 (34.0%) 發熱 11 (10.6%) 24 (24.0%) , AVF =重組人化血管內皮細胞生長因子單株抗體:rhuMab VEGF:;5-FU/LV = 5-fluorouracil/leucovorin。 , 註:資料未隨不同的治療時間進行調整。 , 第一組的平均安全性觀察期為23週,第二組為31週。 下列是出現在接受Avastin治療的病人中,且可能和Avastin治療有關的不良反應: 胃腸穿孔:見第3.4節”使用之特別警語及注意事項”:。 Avastin和轉移性大腸或直腸癌患者發生嚴重的胃腸穿孔有關。在一項轉移性大腸或直腸癌的隨機、雙盲、活性對照的第三期臨床詴驗:AVF2107g詴驗:中, IFL + Avastin組:第二組:有6個案例及5-FU/LV + Avastin組:第三組:有1個案例胃腸穿孔的報告,而IFL, ,安慰劑組:第一組:則無。有兩個病人死於該事件,其他五個人恢復但只有3個繼續接受Avastin的治療。這些事件在種類及嚴重度方面的表現各不相同,從一般的腹部X光可看到但不用治療便會消失的漏出氣體:free air:到有腹部膿瘍的大腸穿孔,及導致死亡。這些案例的共同特徵就是都有胃潰瘍疾病、腫瘤壞死、憩室炎或化療相關的結腸炎所引起的腹內發炎。腹內發炎過程及胃腸穿孔與Avastin的因果關係尚未被確立。不過以Avastin 治療腹內發炎的病人時,應多加小心。 在一項以不適合第一線藥物irinotecan治療的轉移性大腸或直腸癌患者所做之隨 -FU/LV+Avastin機、雙盲、有效藥對照的第二期臨床詴驗:AVF2192g詴驗:中,發現5組有兩個胃腸穿孔的案例,而5-FU/LV +安慰劑組則無。有一個案例最後死亡,而另外一位雖恢復但卻因為該事件而停止詴驗的治療。在這兩個案例中,穿孔都是發生在乙狀結腸的憩室部位。 傷口癒合:見第3.4節”使用之特別警語及注意事項”: 因為Avastin可能會對傷口癒合造成不利的影響,因此第三期的轉移性大腸或直腸癌臨床詴驗:AVF2107g:將過去28天內進行過重大手術的病人排除在外。 在AVF2107g詴驗中,IFL + Avastin組:第二組:有173位病人在開始接受Avastin治療前的28到60天之間進行癌症相關的手術。這些病人發生術後出血或傷口癒合併發症的危險性並未增加。 IFL + Avastin組:第二組:有40位病人在接受Avastin時進行重大手術,其中有4位病人出現與術後出血或傷口癒合併發症相符的不良反應。在IFL + 安慰劑組:第一組:中亦進行重大手術的25位病人並未出現類似的併發症。 在AVF2192g詴驗中,5-FU/LV + 安慰劑組:第一組:有39位病人及5-FU/LV + Avastin組:第二組:有43位病人在開始接受Avastin治療前的28到60天之間進行癌症相關的手術。沒有任何病人在先前的重大手術後60天內發生3/4級傷口癒合及出血併發症之副作用。 第二組的15位病人在接受Avastin時進行重大手術,其中有3位在手術後的60天內出現3/4級傷口癒合或出血的併發症。第一組有3位病人在詴驗治療期間進行重大手術,但沒有任何人出現3/4級傷口癒合或出血併發症之副作用。 高血壓:見第3.4節”使用之特別警語及注意事項”: 以Avastin治療的病人高血壓發生率比較高。高血壓一般都是以口服降血壓藥物來治療,例如血管收縮素轉換酶抑制劑、利尿劑及鈣離子通道阻斷劑。它很少會造成停藥:佔所有以Avastin治療的病人0.7%:或住院,只有造成一個案例發生高血壓性腻病變:0.1%:。與Avastin相關之高血壓的危險性與病人的基準特徵、潛在疾病或合併治療沒有關聯性。 在AVF2107g詴驗中,接受IFL + Avastin的病人:第二組:及單獨使用IFL的病人:第一組:分別有22.4%及8.3%發生任何一級的高血壓。接受IFL + Avastin的病人及單獨使用IFL的病人分別有11.0%及2.3%報告有NCI-CTC 3級的高血壓。以Avastin治療的病人在治療第24週時,血壓:BP:從基準起的平均變化為舒張壓+4.1 mmHg及收縮壓+5.5 mmHg。 在AVF2192g詴驗中,以5-FU/LV + Avastin治療的病人:第二組:及以5-FU/LV + 安慰劑治療的病人:第一組:分別有32.0%及4.8%發生任何一級的高血壓。第二組的病人及第一組的病人分別有16.0%及2.9%出現3級的高血壓。以Avastin治療的 +8.4 病人在治療第24週時,血壓從基準起的平均變化為舒張壓+5.4 mmHg及收縮壓 mmHg。高血壓在此詴驗中並未導致死亡或詴驗藥物中止,亦無高血壓危象:4級:的報告。 蛋白尿 在AVF2107g詴驗中,單獨使用IFL的病人:第一組:有21.7%及接受IFL + Avastin的病人:第二組:有26.5%報告有蛋白尿的不良反應。這兩組都沒有4級蛋白尿,而且2級和3級蛋白尿的發生率相似。 在所有以Avastin治療的病人中,有23.3%的人報告有蛋白尿的不良反應。其嚴重程度從沒有臨床症狀、短暫、輕微的蛋白尿到腎病症候群都有,其中以1級蛋白尿佔絕大多數。在Avastin臨床詴驗中所見到的蛋白尿和腎功能不良無關,而且極少需要永久停止Avastin的治療。 在AVF2192g詴驗中,接受5-FU/LV + Avastin的病人:第二組:有38.0%及接受5-FU/LV + 安慰劑的病人:第一組:有19.2%報告有蛋白尿的不良反應。這些不良反應大多都是1級:30.0%比15.4%:。第二組沒有4級蛋白尿(腎病症候群)且只有一個3級蛋白尿的案例報告。沒有蛋白尿造成死亡或中止使用詴驗藥物。 有高血壓病史的患者在以Avastin治療時,發生蛋白尿的危險性較高。有證據顯示1級蛋白尿可能和Avastin的劑量有關。建議在Avastin治療開始及治療期間以尿液詴紙片驗尿來監測蛋白尿。一旦發現病人有4級蛋白尿:腎病症候群:時應停止Avastin的治療。 出血 整體而言,所有以Avastin治療的病人有4.0%發生NCI-CTC 3級和4級出血事件。在AVF2107g詴驗中,3級和4級出血事件的發生率在IFL + Avastin組:3.1%:和IFL +安慰劑組:2.5%:之間並無顯著的差異。在AVF2192g詴驗中也觀察到類似的結果,3級和4級出血事件的總發生率在5-FU/LV + Avastin組及5-FU/LV +安慰劑組分別為5.0%及2.9%。 在Avastin臨床詴驗中所出現的出血事件主要是腫瘤相關的出血:如下:及輕微的黏膜皮膚出血。 腫瘤相關的出血發生在Avastin臨床詴驗第一期及第二期。有六個嚴重的案例是發生在接受Avastin治療的非小細胞肺癌患者中,其中有四個最後造成死亡。這些事件突然發生在有鱗狀細胞組織學及/或腫瘤位於胸部中央非常靠近大血管的地方的病人,而且是以嚴重或大量咳血表現出來。在這些案例中,有五個人出現腫瘤空洞化及/或壞死後,才發生出血事件。 腫瘤相關的出血也有極少是出現在其他類型的腫瘤及部位,包括一位有潛在中樞神經系統轉移的肝癌患者的中樞神經系統:CNS:流血及血液不斷從壞死的大腿肉瘤中滲出。 在AVF2107g詴驗中,IFL + Avastin組:第二組:有5個出血事件:三個直腸出血、一個胃腸出血及一個解黑便:經評估為腫瘤相關的出血。在這個詴驗中,加入Avastin並未使3級或4級出血事件的發生率或嚴重度顯著增加。 在AVF2192g詴驗中,5-FU/LV + Avastin組:第二組:有3位病人發生經評估為腫瘤相關的3級和4級胃腸出血。 在所有的Avastin臨床詴驗中,以Avastin治療的病人有20%-40%出現黏膜皮膚出。這些以NCI-CTC 1級鼻出血最為常見,其持續時間不超過5分鐘,不需醫療處血 置便可緩解,且不需改變Avastin的治療方法。在AVF2107g詴驗中,接受IFL + Avastin的病人:第二組:和單獨使用IFL的病人:第一組:比起來,分別有35.3%及10.2%的人報告有鼻出血。 在AVF2192g詴驗中,5-FU/LV + Avastin組的病人:第二組:和5-FU/LV + 安慰劑組:第一組:比起來,分別有22.0%及16.3%出現鼻出血:皆為1級:。 其他部位也有非常罕見的輕微黏膜皮膚出血事件,例如牙齦出血及陰道出血。 血栓栓塞 在AVF2107g詴驗中,接受IFL +安慰劑的病人:第一組:有16.2%及接受IFL + Avastin的病人:第二組:有19.4%發生血栓栓塞事件。在AVF2192g詴驗中,5-FU/LV + Avastin組:第二組:及5-FU/LV + 安慰劑組:第一組:的血栓栓塞事件總發生率分別為18.0%及18.3%。 動脈血栓栓塞 在AVF2107g詴驗中,接受IFL + Avastin的病人:3.3%:發生動脈血栓栓塞包括腻血管意外、心肌梗塞、短暫性腻缺血發作及其他動脈血栓栓塞事件的比率較接受IFL +安慰劑的病人:1.3%:高。在AVF2192g詴驗中,5-FU/LV + Avastin組:10.0%:所報告的動脈血栓栓塞事件發生率也比5-FU/LV + 安慰劑組:4.8%:高。 包括AVF2107g及AVF2192g在內的五個臨床詴驗中:n=1745:,使用Avastin合併化學療法的病人和單獨使用化學療法的病人比起來,發生動脈血栓栓塞包括腻血管意外、心肌梗塞、短暫性腻缺血發作及其他血栓栓塞事件的比率分別為4.9%:49/1004:及2.3%:17/741:。在接受Avastin合併化學療法的病人中,有1.1%:11/1004:最後因動脈血栓栓塞事件而死亡。在單獨使用化學療法的病人中,則報告有0.8%:6/741:最後因動脈血栓栓塞事件而死亡。使用Avastin合併化學療法的病人和單獨使用化學療法的病人分別有2.2%及0.5%發生腻血管意外:包括短暫性腻缺血發作在內:。使用Avastin合併化學療法的病人和單獨使用化學療法的病人比起來,分別有2.2%及1.3%的人發生心肌梗塞。 靜脈血栓栓塞 在AVF2107g詴驗中,接受IFL +安慰劑的病人:第一組:和接受IFL + Avastin的病人:第二組:比起來,分別有15.2%及16.6%發生深層靜脈血栓、肺栓塞及血栓 性靜脈炎等靜脈血栓栓塞事件。這些事件無法確定是否是因為病人的潛在疾病、其具細胞毒性之化學治療、Avastin或其他危險因子所造成的。 在AVF2192g詴驗中,5-FU/LV + Avastin組的靜脈血栓栓塞事件發生率比對照組低:9.0%比13.5%:。 充血性心臟衰竭 在轉移性乳癌的第三期對照性臨床詴驗中,以Avastin治療的病人有7個充血性心臟衰竭:CHF:的報告:3%:,而對照組則有2個:1%:。這些事件的嚴重程度不一,從無症狀的左心室射出量減少到有充血性心臟衰竭症狀需要住院治療的都有。所有以Avastin治療的病人先前都以anthracyclines治療過:doxorubicin的累積 2劑量範圍為240-360 mg/m:,其中有許多病人之前也接受過左胸壁的放射線治療。大部份的病人在適當的藥物治療後,其症狀或左心室功能都有改善的情形。沒有Avastin使用在先前有NYHA II – IV充血性心臟衰竭病人的相關資料,因為這些病人被排除在臨床詴驗外。 先前使用過anthracyclines及/或胸壁之前接受過放射線照射可能是發生CHF的危險因子。具有這些危險因子的病人在開始進行治療Avastin前應多加注意。 在轉移性大腸或直腸癌患者中,以Avastin治療,發生充血性心臟衰竭症狀的比率並未增加。 老年患者 在5個隨機性的臨床詴驗中,和年齡小於65歲的人比起來,年齡超過65歲的人以Avastin治療時發生腻血管意外、短暫性腻缺血發作及心肌梗塞等動脈血栓栓塞事件的危險性較高:見第3.4節”使用之特別警語及注意事項”及第3.8節”副作用”之血栓栓塞:。和年齡不超過65歲、以Avastin治療的人比起來,轉移性大腸或直腸癌老年患者:，65歲:的胃腸穿孔、傷口癒合併發症、高血壓、蛋白尿、出血及充血性心臟衰竭等其他Avastin相關副作用的發生率並沒有增加的情形。 在AVF2107g詴驗中,接受IFL + Avastin的392位病人中有114位的年齡超過65歲。老年患者:超過65歲:與年齡不超過65歲的患者只有在3/4級白血球減少的不良反應發生率相差大於或等於5% 。 實驗室檢驗值異常 使用Avastin可能會出現嗜中性白血球數目減少、白血球數目減少及有尿蛋白的存在。 在所有臨床詴驗中,以Avastin治療的病人最常出現的3級和4級實驗室檢驗值異常為嗜中性白血球數目減少及白血球數目減少。,5%的病人,在接受Avastin合併或不合併化學療法的臨床詴驗中觀察到3級和4級實驗室檢驗值異常,有嗜中性白血球數目減少、白血球數目減少、尿蛋白、血鉀濃度減少、血磷濃度減少、血糖增加及血中鹼性磷酸酶增加。 在轉移性大腸或直腸癌的第三期臨床詴驗:AVF2107g:中,IFL + Avastin組:第二 組:與IFL +安慰劑組:第一組:在3級和4級實驗室檢驗值異常發生率相差大於 或等於2%的項目如下面的表五所示: 表五 AVF2107g詴驗之3級和4級實驗室檢驗值異常項目:在第二組的 發生率較高且差異,2%的事件::第一及第二組中接受治療的病人 , , 第一組 , 第二組 , 實驗室檢查 , IFL + 安慰劑 , IFL + Avastin , (n = 271) , (n = 296) , , , 嗜中性白血球數目減少 , 40 (14%) , 56 (21%) , 總計 , 6 (2%) , 8 (3%) , 4級 , 34 (12%) , 48 (18%) , 3級 , , , 白血球數目減少 , 19 (6%) , 24 (9%) , 總計 , 1 (0.3%) , 0 , 4級 , 18 (6%) , 24 (9%) , 3級 在AVF2192g詴驗中,5-FU/LV + Avastin組:第二組:相較於5-FU/LV + 安慰劑組:第一組:在3級和4級實驗室檢驗值異常項目的發生率相差大於或等於2% ,包括血糖增加、血紅素減少、血鈉濃度減少及血鉀濃度增加。不過這些實驗室檢驗值異常的總數很低,而且無法對Avastin治療期間發生這些實驗室檢驗值異常的危險性作出結論。 3.9 用藥過量 對人體進行最高劑量測詴:20 毫克/公斤體重,靜脈輸注:,有數個病人出現嚴重的偏頭痛。 4. 藥理學特性及效用 4.1 藥效學特性 4.1.1 作用機轉 Avastin:bevacizumab:是一種重組的人化單株抗體,可選擇性地結合至人類血管內皮生長因子:VEGF:並中和其生物活性。Bevacizumab含有人類的架構區:framework regions:及在人化鼠抗體上的互補決定區:complementarity-determining regions:,可與VEGF結合。Bevacizumab是利用基因重組技術,由中國倉鼠卵巢哺乳細胞表現系統在含有抗生素gentamicin的營養培養基中產生,並經過特定病毒去活化及去除步驟等純化過程。Gentamicin在最終產物中可測得之濃度?0.35 ppm。Bevacizumab由214個氨基酸所組成,分子量約為149,000 daltons。 Avastin會抑制VEGF與位於內皮細胞表面上的受體Flt-1及KDR結合,中和VEGF的生物活性而降低腫瘤的血管形成,藉此抑制腫瘤的生長。由罹患癌症裸鼠的異種移植癌症模式在投與bevacizumab或其母鼠抗體治療之結果可得知其對人類在包括 大腸癌、乳癌、胰臟癌及前列腺癌等癌症中之廣泛的抗腫瘤活性,轉移性疾病的進行被抑制且微血管的通透性亦降低。 4.1.2 臨床療效 在三個隨機、有效藥對照的臨床詴驗中Avastin與含有5-Huorouracil類合併使用作為第一線化學治療,研究了Avastin的建議劑量:每2週投予一次5 毫克/公斤體重:對於轉移性大腸直腸癌的安全性及療效。Avastin與兩種不同的化學療法合併使用: , AVF2107g:每週投予一次irinotecan/bolus 5-fluorouracil/leucovorin:IFL療法:, 共4週,每6週為一個療程。 , AVF0780g:與bolus 5-fluorouracil/leucovorin :5-FU/LV:合併治療6週,每8 週為一個療程:Roswell Park療法:。 , AVF2192g:對於不適合接受第一線irinotecan治療的病人,投予bolus 5-fluorouracil/leucovorin:5-FU/LV:合併治療6週,每8週為一個療程:Roswell Park療法:。 , 以上三個臨床詴驗Avastin都是每兩週一次,每次投予5 毫克/公斤體重劑量用 於治療以前未接受過治療的轉移性大腸或直腸癌的病人。 Avastin合併Irinotecan、5-Fluorouracil及Leucovorin (IFL)作為轉移性大腸或直腸癌的第一線治療:AVF2107g::這是一項隨機、雙盲、活性對照的第三期臨床詴驗,評估Avastin 與IFL合併作為轉移性大腸或直腸癌的第一線治療。有813位病人隨機接受IFL +安慰劑:第一組:或IFL + Avastin:每兩週投予5毫克/公斤,第二組:的治療:如表六:,第三組的110位病人則接受bolus 5-FU/LV + Avastin:第三組:的治療。按照事先規定,一旦Avastin與IFL合併療法的安全性被確立且視為可接受時,病患在第三組的納入便停止。 表六 AVF2107g詴驗中的治療方法 治療 起始劑量 方式 Irinotecan 毫克/體表面積 125第一組 每週一次連續4週,每,週一週 靜脈投予 期 5-Fluorouracil 500毫克/體表面積 靜脈投予 Leucovorin 20 毫克/體表面積 靜脈投予 靜脈投予 安慰劑 每2週一次 Irinotecan 125 毫克/體表面第二組 每週一次連續4週,每,週一週 積 靜期 脈投予 5-Fluorouracil 500 毫克/體表面 積 靜 脈投予 Leucovorin 20 毫克/體表面積 靜脈投予 5 毫克/體表面積 每2週一次 Avastin 靜脈投予 5-Fluorouracil 500 毫克/體表面第三組 每週一次連續6週,每,週一週 積 靜期 脈投予 Leucovorin 500 毫克/體表面 積 靜 脈投予 5 毫克/體表面積 每2週一次 Avastin 靜脈投予 5-Fluorouracil: 在leucovorin後立刻靜脈注射 。 Leucovorin: 每一次给予irinotecan後立刻靜脈注射:超過1-2分鐘: 。 詴驗的主要療效評估指標為存活期。Avastin與IFL的合併治療使得整體存活期在統計上有顯著的增加:詳見表七及圖一:。如所測得之存活期,Avastin對於之前所列的所有病人群,包括特定年齡、性別、體能狀況、腫瘤的原發部位、被侵犯的器官數及疾病轉移時間等病人都具有臨床效果:見表二:。 Avastin與IFL的合併治療其療效結果如表七及圖一:Kaplan Meier存活時間圖:所示。 表七 AVF2107g詴驗之療效結果 AVF2107g 第一組 第二組 a IFL+ ,安慰劑 IFL +, Avastin 病人數 411 402 整體存活期 中位:月: 15.6 20.3 95%信賴區間 14.29 – 16.99 18.46 – 24.18 b危險比 0.660 p值 0.00004 無惡化存活期 中位:月: 6.2 10.6 危險比:Hazard ratio: 0.54 p值 < 0.00001 整體反應率 比率:百分比: 34.8 44.8 95%信賴區間 30.2,39.6 39.9-49.8 p值 0.0036 反應期 中位:月: 7.1 10.4 25–75 百分位:月: 4.7~11.8 6.7-15.0 a, 每2週一次,每次5 毫克/公斤 b, 相較於對照組 在隨機分配至第三組:5-FU/LV + Avastin:的110位病人中,中位整體存活期為18.3個月,中位無惡化存活期為8.8個月,整體反應率為39%及中位反應期為8.5個月。 圖一 AVF2107g詴驗之Kaplan Meier存活估計圖 存 活 率 治療組 , b-IFL+ 安慰 劑 , b-IFL+ AVF 存活時間:月: IFL = Irinotecan, 5-FU, Leucovorin AVF=Avastin 圖二 AVF2107g詴驗依基線危險因子計算之存活期 中位:月: Bolus-IFL Bolus-IFL 基線特徵 總病人數 危險比 危險比:95%信賴區間: + + Avastin 安慰劑 對照組 Avastin較佳 較佳 年齡:歲: <40 35 15.6 22.8 0.50 40-64 507 15.8 19.6 0.71 ?65 271 14.9 24.2 0.61 性別 女性 328 15.7 18.7 0.73 男性 485 15.4 21.2 0.64 ECOG體能狀況 0 461 17.9 24.2 0.66 ?1 352 12.1 14.9 0.69 腫瘤的原發部位 大腸 644 15.7 19.5 0.74 直腸 169 14.9 24.2 0.47 疾病轉移位置數 1 306 17.9 20.5 0.75 >1 507 14.6 19.9 0.62 疾病轉移時間(月) <12 760 15.7 19.9 0.71 ?12 53 14.7 24.5 0.29 整體危險比=0.66 CI=,信賴區間; IF= irinotecan/5-fluorouracil/leucovorin 危險比< 1表示IFL+ ,Avastin組和IFL ,安慰劑組比起來,死亡的危險性較低。圓圈大小和次族群的病人數成正比。信賴區間以水平線表示。 Avastin合併5-FU/LV化學療法作為不適合接受第一線藥物irinotecan治療之轉移性大腸或直腸癌患者的第一線治療:AVF2192g::這是一項研究Avastin 與5-FU/Leucovorin合併作為不適合接受第一線藥物irinotecan治療之轉移性大腸直腸癌患者的第一線治療之隨機、有效藥對照、開放標示的第二期臨床詴驗。病人必須對irinotecan毒性有較高的感受性:?65歲,骨盆或腹部之前接受過放射治療者:或對irinotecan治療較無效:PS ? 1、治療前的白蛋白< 3.5 g/dl:才能符合參加的資格。有105位病人被隨機分配至5-FU/LV +安慰劑組,104位病人被隨機分配至5-FU/LV , + Avastin組:每2週投予5 毫克/公斤:。所有治療都持續到疾病惡化為止。病人的整體年齡為71歲,其中有28.2%的病人其ECOG體能狀況為0,65.1%的人為1及6.7%的病人為2。Avastin每隔兩週投予5毫克/公斤合併5-FU/LV化學療法,結果和單獨使用5-FU/LV化學療法比起來,目標反應率較高、無惡化存活期明顯較長且有存活較久的趨勢:如表九:。這些療效資料和AVF2107g及AVF0780g詴驗中所觀察到的結果一致。 表八 AVF2192g詴驗中的治療方法 治療 起始劑量 方式 第一組 5-Fluorouracil 500毫克/體表面積 靜脈投每週一次共6週,以8週為一 療程 予500 毫克/體表面積 靜脈Leucovorin 投予 安慰劑 靜脈投予 每2週一次 第二組 5-Fluorouracil 500 毫克/體表面積 靜脈投每週一次共6週,以8週為一 療程 予500 毫克/體表面積 靜脈Leucovorin 投予 Avastin 5 毫克/公斤 靜脈投予 每2週一次 5-Fluorouracil: 於2小時的leucovorin輸注後, 進行1小時靜脈注射 (慢速推注)。 Leucovorin: 靜脈 輸注時間超過2小時。 Avastin合併5-FU/LV化學療法作為轉移性大腸或直腸癌的第一線治療 ::這是一項研究Avastin 合併5-FU/LV化學療法作為轉移性大腸直:AVF0780g 腸癌的第一線治療之隨機、有效藥對照、開放標示的第二期臨床詴驗。有71位病人隨機接受bolus 5-FU/LV或5-FU/LV ,+Avastin:每2週投予5 毫克/公斤:的治療。第三組的33位病人接受5-FU/LV + Avastin:每2週投予10毫克/公斤:的治療。病人接受治療到疾病惡化為止。詴驗的主要終點為目標反應率及無惡化存活期。和單獨使用5-FU/LV化學療法比起來, Avastin每兩週投予5 毫克/公斤合併5-FU/LV化學療法的目標反應率較高、無惡化存活期較長且有存活較久的趨勢:如表九:。這些療效資料和AVF2107g詴驗的結果一致。 表九 AVF0780g及AVF2192g詴驗的療效結果 AVF0780g AVF2192g 5-FU/LV , 5-FU/LV , 5-FU/LV + 5-FU/LV + 5-FU/LV ab+Avastin +Avastin 安慰劑 Avastin 病人數 36 35 33 105 104 整體存活期 13.6 17.7 15.2 中位:月: 12.9 16.6 13.63 – 95%信賴區間 10.35 - 16.95 19.32 c - 0.52 1.01 危險比 0.79 0.073 p值 0.978 0.16 無惡化存活期 5.2 9.0 7.2 中位:月: 5.5 9.2 0.44 危險比 0.69 0.5 - 0.0049 0.217 p值 0.0002 整體反應率 16.7 40.0 24.2 比率:百分比: 15.2 26 7.0-33.5 24.4 -57.8 11.7 – 42.6 95%信賴區間 9.2 - 23.9 18.1 - 35.6 - 0.029 p值 0.43 0.055 反應期 NR 9.3 5.0 中位:月: 6.8 9.2 5.5-NR 6.1-NR 3.8 – 7.8 25–75百分位:月: 5.59 - 9.17 5.88 - 13.01 a每2週一次,每次5 毫克/公斤 b每2週一次,每次10 毫克/公斤 c相較於對照組 NR,未達到 4.2 藥物動力學特性 bevacizumab的藥物動力學資料來自包含固體腫瘤:solid tumors:病人的八個臨床詴驗。在所有臨床詴驗中,都是以靜脈輸注的方式投予bevacizumab。輸注速度根據耐受性而定,一開始輸注的時間為90分鐘。在第一個第一期臨床詴驗中,bevacizumab的藥物動力學在1到10毫克/公斤的劑量範圍時呈線性。 4.2.1 分佈 根據以491位接受Avastin每週一次、每兩週一次或每三週一次、劑量從1到20 毫克/公斤的受詴者所做之族群藥動學分析,女性及男性受詴者的中央室分佈體積:Vc: 分別為2.66公升及3.25公升。在以體重修正後分析結果也顯示,男性受詴者的Vc:+,,22%:比女性大。 4.2.2 代謝 125Bevacizumab的代謝是在接受靜脈注射一劑I-bevacizumab後的兔子中進行評估,詴驗結果顯示其代謝狀況和體內不會與VEGF結合之天然IgG分子所預期的狀況相似。 4.2.3 排除 女性的Bevacizumab清除率為0.207升/天,男性為0.262升/天。中央室分佈體積:Vc:及清除率相當於1.4天的最初半衰期,女性和男性的最終半衰期分別為20天及19天。這個半衰期和人體內IgG之18到23天的最終排除半衰期一致。族群藥動學分析結果顯示,在以體重修正過後,男性受詴者的bevacizumab清除率:,,26%:比女性高。Bevacizumab清除率和受詴者年齡之間沒有任何關聯性。白蛋白低:, 29g/dl:且鹼性磷酸酶升高:, 484U/l::二者皆為疾病嚴重度的指標:的病人與具有中位實驗室檢查值的病人相比,其bevacizumab的清除率大約快20%左右。 4.2.4 特殊族群的藥動學 分析bevacizumab的族群藥物動力學以評估人口特徵的影響,研究結果顯示bevacizumab在各年齡的藥物動力學之間並無顯著差異。 小孩及青少年:尚未對小兒科病人使用bevacizumab的安全性和療效進行研究。 腎功能障礙:尚未對腎功能障礙的病人使用bevacizumab的安全性和療效進行研究。 肝功能障礙:尚未對肝功能障礙的病人使用bevacizumab的安全性和療效進行研究。 4.2.5 臨床前安全性 生長板:Physeal:發育: 在以cynomolgus猴所進行為期26週的研究中,Avastin和生長板發育不良有關。生長板發育不良的主要特徵是生長板軟骨組織變厚、形成軟骨下的骨板及抑制生長板血管的侵入。根據平均血清濃度這個作用發生在劑量超過人體治療劑量的0.8倍且暴露量稍微低於預期的人體臨床暴露量。要注意的是,生長板發育不良只發生在生長速度很快之生長板開著的動物中。因為Avastin可能大多都是給生長板已閉合的成年患者使用,因此預期生長板發育不良不會發生在臨床病人中。 傷口癒合: 對兔子進行的Bevacizumab在圓形傷口癒合影響的詴驗。兔子在2個星期期間接受5種劑量的bevacizumab, 劑量範圍從2到50毫克/公斤,其對傷口的再生上皮形 成:re-epithelialisation:變慢,發現和劑量大小有關的趨勢。其對於傷口癒合的影響大小和使用皮質類固醇所觀察到的影響相似。在停止2或10 毫克/公斤bevacizumab的治療後,傷口便完全癒合了。2 毫克/公斤的較低劑量大約相當於建議的臨床劑量。同時也對兔子進行更敏感的直線傷口癒合模式之研究。投予三種劑量的bevacizumab,範圍從0.5到2 毫克/公斤,依劑量之增加,傷口的張力顯著地減少並影響傷口癒合。0.5 毫克/公斤的低劑量比建議的臨床劑量低了五倍。 在低於建議的臨床劑量會對兔子的傷口癒合產生影響,因此應考慮到bevacizumab是否會對人類的傷口癒合產生不利的影響。 在cynomolgus猴子中,bevacizumab對於直線切口癒合的影響變異很大,而且沒有明顯的劑量反應關聯性。 腎功能: 給予正常的cynomolgus猴子每週或每兩週以bevacizumab治療一次,共治療26週,未測得任何對腎功能產生的影響。同時在給予兔子兩劑高達100 毫克/公斤的bevacizumab:約為建議臨床劑量的80倍:後,也未蓄積在兔子的腎臟中。 對兔子進行腎功能不良模式的毒性研究顯示,bevacizumab不會使牛血清蛋白引起的腎絲球損傷或cisplatin引起的腎小管損傷惡化。 白蛋白: 在cynomolgus公猴中,每週給予兩次10 毫克/公斤或每週一次50 毫克/公斤劑量的bevacizumab,共為期26週,結果在白蛋白及白蛋白對球蛋白的比值出現統計上有意義的減少及球蛋白顯著增加。這些作用在停藥後是可逆的。因為這些終點的評估指標仍在正常的參考範圍內,因此這些變化被視為不具臨床意義。 高血壓: 給予cynomolgus猴子每週兩次高達50 毫克/公斤的劑量時,bevacizumab並未對血壓產生任何作用。 止血: 以cynomolgus猴子所進行為期26週之非臨床毒性研究並未發現包括血小板數目、凝血酶原時間及活化之部份凝血激素時間在內之血液學或凝血參數有任何變化。利用在兔子進行的止血模式來研究bevacizumab對於血栓形成的作用,結果和使用bevacizumab的賦形劑治療比起來,血塊形成的速率或其他任何的血液學參數都未改變。 致突變性./致癌性 評估Avastin的致癌及致突變能力之研究尚未進行。 生殖毒性: 尚未在動物體內進行評估Avastin對於生育力的影響之特定研究。在以cynomolgus猴子所作的重複劑量毒性研究中未發現其對男性生殖器官有任何副作用。 以Avastin治療cynomolgus猴子13或26週,有抑制卵巢功能的情形,如卵巢或子宮重量及黃體數量減少、降低子宮內膜增生及抑制濾泡成熟。此影響與劑量有關,依據母猴的平均血清濃度換算,其使用大於等於人體治療劑量的4倍或超過預期人體暴露量的2倍。在兔子進行的詴驗中投予bevacizumab 50 毫克/公斤,結果卵巢重量及黃體數量明顯減少。對猴子及兔子所產生的影響在治療停止後都是可逆的。在使用bevacizumab後血管新生受到抑制的結果可能會對女性的生育力造成不良的影響。 5. 製劑資料 5.1 賦形劑 海藻糖二水合物(Trehalose dehydrate)、磷酸鈉 、油酸聚醇山梨酯 ( polysorbate)以及注射用水。 5.2 不相容性 Avastin與聚氯乙烯:polyvinyl chloride:或聚烯烴:polyolefin:軟袋之間沒有不相容的情形發生。以葡萄糖 溶液:5%:稀釋Avastin時,Avastin的藥性會依濃度而遞減。 5.3 穩定度 Avastin於包裝所示之有效期限:EXP:之後不應使用。 5.4 特別事項 5.4.1 特別儲存注意事項 儲存於2?C-8?C的冰箱中。因本品對光敏感,請放置於原包裝盒中。 請勿冰凍、勿搖晃瓶子 Avastin不含任何抗菌防腐劑,確實注意配製的溶液須保持無菌。 經證實此產品在0.9%氯化鈉溶液中且在2-30?間可達48小時的化學及物理安定性。從微生物學的觀點來看,產品應立即使用。如果未立即使用,使用者應注意使用中的儲存時間及狀況,通常存放在2-8?下最好不要超過24小時,除非稀釋步驟是在控制良好且確定無菌的狀況下進行。 5.4.2 使用、操作及處理說明 Avastin應由專業的醫護人員利用無菌操作技術進行配製。依5 毫克/公斤體重的劑量抽取適量的Avastin,再以0.9%氯化鈉注射液稀釋至總體積100 毫升。本品不含防腐劑,所以請將藥瓶中所剩餘未使用的部分丟棄。使用藥品前,應目視檢查是否有微粒物質或變色的情形 。 6. 包裝 100mg/4ml ; 400mg/16ml 衛署菌疫輸字第000807號 小瓶裝 100支以下盒裝 本藥限由醫師使用 將藥品置於孩童無法取得之處 2004年6月 製造廠:Made for F. Hoffmann-La Roche Ltd , Basel, Switzerland by Genentech Inc. 廠 址: 1 DNA Way, South San Francisco， CA 94080， USA 藥 商:羅氏大藥廠股份有限公司 地 址 :台北市民生東路3段134號9樓 電 話 :(02)27153111 09.04-AVA-9A01