放射性核素示踪技术用于淀粉样变的研究进展

放射性核素示踪技术用于淀粉样变的研究进展 放射性核素示踪技术用于淀粉样变的研 究进展 中华核医学杂志，2009，29(2)，142 康磊王荣福 淀粉样变是一类以细胞外不溶件蛋白纤维沉积为特征的蛋白质代谢障碍，可导致多种器官功能障碍。所沉积的淀粉纤维呈β型折叠，可与刚果红染料结合而在偏振光下呈特有的苹果绿双折射光，这是淀粉样变组织学诊断的"金"?。【1】。根据沉淀部位可将淀粉样变分为局部性和系统性。系统性病变的临床现多样，且差异很大，临床诊断需活组织检查确诊。但目前实验室活组织检查存在一砦困难:(1)检查部位选掸局限，往往只能选取已出现功能损害的脏器进行穿刺，所提供的信息仅限于穿刺点，一方面增加假阴性致诊断错误，另一方面无法提供伞身多脏器的全面诊断信息，且无法动态监测病情发展情况;(2)检查取材有创伤性，特别对已发生功能损害的重要脏器(如心、肾)穿刺，增加了患者的生命危险。相比之下.利用放射性核索标记的淀粉样组织特异性结合物质作为示踪剂，通过静脉给药后观察体内放射性代谢情况和浓聚部位，可一次性直观湿示全身淀粉样沉积的部位和程度，弥补了活组织检盘技术的不足，降低风险。多次核素示踪检查还可以连续监测淀粉样变的发展变化，动态评价治疗效果。现将几种淀粉样变放射性示踪技术的研究应用及进展综述如下。 一、淀粉样变的类型 由于各型淀粉样变的病因和诊疗差异较大，根据组织化学成分常将系统性淀粉样变分为AL、AA、Aβ2M和ATTR型。【2】。AL型由浆细胞恶液质引起，前体蛋白为免疫球蛋白轻链(light chain);临床最常见且程度严重，多表现为心肌病、肝肿大、肾病综合征、严重腹泻、腕骨通道综合征和肾病变。AA型由慢性炎症引起，其前体蛋白是血清淀粉样A蛋白(SAA);临床特征为蛋白尿和肾功能丧失。Aβ2M型多由肾功能衰竭而长期透析引起，前体蛋白为体内无法排出而大量积累的β2微球蛋白(β2M)，主要沉积在骨、关节结构中;临床 常见腕骨通道综合征和关节疾病。ATTR型的前体蛋白为转甲状腺蛋白(TTR)，呈家族性;临床主要表现为慢性进行性心肌病、神经病变及肾病变。 二、几种常见的放射性核素示踪淀粉样变 1.放射性碘标记的血清淀粉样P成分(SAP)。SAP是目前应用于淀粉样变显像最多的示踪剂。其是一种由肝合成并分泌的血清蛋白，依赖Ca2+可与所有类型的淀粉纤维结合，并防止水解。SAP静脉注射后可优先结合于淀粉沉淀，利 】:一方面根据SAP在血用此特性对SAP进行放射性标记可达到显像目的?【3 池和淀粉样变部位分布差异作直接判断，另一方面还町通过各器官摄取量和血浆代谢清除率进行病情监测和龋化评价。目前临床最常用的SAP标记核素为发射纯1射线、能量适中、半衰期短(13.2 h)的123I，而半衰期长的125I多用于代谢或实验事研究。每次123I-SAP检查所接受的辐射剂量(4 mSv)相当于1次腰椎X线检杳。 (1)123I-SAP的显像特点。123I-SAP注射后聚积在心脏、大血管和供血丰富的脏器(如肝、脾、肾)，为血池显像。除了正常摄取，病变肝、肾、肾上腺、关节和骨髓的摄取较本底增加，且持续时间延长。一般注射6 h后膀胱出现放射性摄取，若泌尿系统放射性出现延迟，则提示体内存在大量淀粉沉淀或肾功能衰竭。注射24 h后，若发生局部器官摄取增加，则提示该部位存在淀粉样病变.123I-SAP在外周淀粉样病变部位浓聚而在血循环中迅速清除，这是判断淀粉样变的影像学特点。核医学检查所发现的病变范围常常大于临床和组织学检查诊断范嗣。Hazenberg等【4】对189例组织学检查确诊的淀粉样变患者进行了123I-SAP检查，诊断特异性达93%，其中对AA和AL型的诊断率均达90%，但对ATTR犁的诊断牢仅为48%。AA型的SAP分布比AL型多样，有80%的AA和AL型患者123I-SAP检查可见脾病变，远高于临床其他检查诊断率(14%)。量化评价结果发现AA、AL型的24 h外周血管残留值(EVR24)的诊断灵敏度(65%和6l%)远大于ATTR型(22%)【5】。在AL型患者中。EVR24与病变是否累及心脏、肝、肾及病灶数量有关，在AA和ATTR型中无此相关性。 (2)123I-SAP检查的局限性。123I-SAP检查的缺点一方面是由于SAP蛋白为大分子.难以通过心脏血管壁基底膜而进入心肌组织.所以无法对心脏病变进行显像;另一方面是123I价格较高和市场限制，难以推广。Hawkins和Pepys 【6】曾尝试使用价格便宜且易推广的99Tc m标记SAP进行显像，发现进入体内的99Tc m与SAP结合迅速降低，脱离的SAP进入血液循环，且标记物的降解产物在体内无法完全清除，致本底过高而显像效果很差。 2.几种用于心脏淀粉样变诊断的显像剂。 (1)99Tc m标记的抑肽酶(aprotinin)。99Tc mTc-抑肽酶是临床常规应用的肾显像剂，利用该显像剂可通过直接显像和定量指标评价其用于心脏淀粉样变的诊断价值。此法在头部、颈部、胸腔和肢体末端有较高的信噪比。Sehaadt 】对22例多脏器淀粉样变的AL型患者进行99Tc m一抑肽酶显像。共发现【7 90处病变，包括20处经病理检查证实的部位，有5例患者被诊断时尚无临床症状出现。Hart等【8】的研究发现5例确诊心肌淀粉样变的患者对99Tc m-抑肽酶明显摄取，而其他30例无心肌病变的受检者尤摄取。定量结果显示患者心肌99Tc m-抑肽酶分布与本底的比值为2.0，显著大于无心肌病变者(比值为1.1，P=o.0004)。但是此显像刺对颌面部和腹部病变(肝和泌尿系统)的诊断缺乏特异性，这限制了其在全身病变诊断中的应用，但配合123I-SAP检查可提供全面准确的信息。 (2)99Tc m标记的磷酸盐。?骨显像剂99Tc m-焦磷酸盐(PYP)可与多种类型的淀粉样物质结合，是诊断心脏淀粉样变的常用显像剂。其与淀粉样纤维相关的钙分子结合，定位于病变部位而使病变显像呈阳性【9】。Fournier等【10】对患者注射99Tc mpyp 20 min后进行心脏的定量图像分析，结果发现心脏病变组的心脏/腹部放射性比值为0.44-1.58，而对照组仅为0.09-0.31。提示该核素显影定黾技术对心脏淀粉样变有诊断价值，特别适用于心脏超声检查无法辨别的病变。?淀粉样沉淀相对钙含量较高，常规骨显像剂归Tc。一二膦酸盐可用于检测淀粉样变，包括"Tc'-二羧基丙烷二膦酸盐(DPD)、"Tc。-亚甲基二膦酸盐(MDP)和"Tc4-羟亚甲基 二膦酸盐(HPD)[1l J。Puille等11副应用"Tc。一DPD对遗传性ATrR型淀粉样多发性神经病家族进行显像，发现盼Tc。-DPD的全身残留率、心脏摄取及心肜全身残留比值在病例组和对照组之间差异均有统计学意义，提示其在评价疾病严重性和并发心脏疾患方面有诊断价值。Perugini等?纠发现ArrIR型患者心脏均可摄取钾Tc。DPD.而AL型患者心脏无摄取，且ATrR型的心膨全身 残留比值明显高于AL型，提示该显像剂可用来区分ATrR型与AL型。该结果经基因学和免疫组织化学鉴定证实。关PTc。一MDP是否可以显示心脏淀粉样变尚存争议。Perugini等?1认为心脏病变对其无选择性摄取，但Ak等?41认为MDP可特异性显示心脏淀粉样变。这可能因病例的个体差异及样本量偏小引起试验误差所致。3.放射性核素标记的昨M用于A陴M型淀粉样变的诊断。长期肾功能衰竭而透析患者常出现睥M沉淀，导致A[32M型淀粉样变，故可选择"1 I标记的[32M【I纠和?In标记的重组B2M?州来评价B2M的沉积部位。"1 I标记所使用的氯胺T法可引起蛋白质变性和交联，且"1I半衰期长(8 d)并发射p射线，辐射剂量过大。?In半衰期为2.8 d，仅发射^r射线，将IYrPA与重组B2M蛋白(小皿M)结合并用?IrI标记后显像，其辐射剂量(仅为5.3 mSv)比01I-B2M显像(1l一15 rosy)大幅降低，并具有对比度强、灵敏度高的优点。 -SAP检查效果相当，对大关节，如髋关节的诊断灵敏度更高。因此这其与?I 种同源重组的蛋白对因肾功能衰竭而透析患者的诊断非常有益且安全可靠。有研究【171认为182M显像剂在淀粉样组织中的沉积是巨噬细胞的吞噬作用，而非淀粉样纤维的结合作用。由于B2M的相对分子质量非常小(仅1.1×10')，故当肾小球滤过膜受损时会迅速排至体外而致显像质量不好，故其应用范围受限【J"。.143? 4.应用于阿尔茨海默病(AD)淀粉样变的放射性核索显像技术。 (1)"Tc。?单酰单胺双硫醇(MAMA)-重氮黄G(CG)的研究。其显像原理是CG与刚果红结构类似，可与淀粉样组织结合。Dezutter等?9】发现"Tc4-MAMA-CG能穿过血脑屏障，且可与AD患者脑组织中的B淀粉样蛋白选择性结合;并发现鸡淀粉样变模型中病变的肝和关节放射性摄取增加，其他正常器官无摄取。体外放射自显影显示，在标本中加入10 pLmol/L刚果红染料后，"Tc。-MAMA-CG不能与淀粉样物质结合，表明二者有竞争关系。这为人体内淀粉样变显像荆的临床研究提供了依据。 (2)正电子核素在AD淀粉样变显像中的应用。AD的病理改变是脑组织发生B淀粉样变。硫黄素(thioflavine)的衍生物与硫黄素相似，能与B淀粉样蛋白结合，可选择性结合于淀粉样斑块。据此，近年应用于AD诊断的PET显像剂有4种:"C标记的匹兹堡化合物B("C?Pittsburgh compound-B，PIB)18F标记的1-l 6-[(2-墉F-氟乙基)一甲氨基].2一萘基}.亚乙基丙二氰("F-FDDNP)、"C- SB?13和"C-BF-227。多数关于"C-PIB的研究发现病例和对照者的额、顶、顾、枕部皮质及纹状体的残留时间差异显著?J。嵋F-FDDNP在AD患者的海马区及杏仁核等区的残留时间较正常对照者延长【2"。Verhoeff等陋1的研究发现"C.SB.13和PIB在AD患者的额、颞部及纹状体均与病变高度结合。Kudo等围。发现?C.BF-227与病变的结合能力低于PIB，前者只能发现致密的淀粉样病变。这些PET显像技术的发展对AD的早期诊断和抗淀粉治疗的临床治疗评估有重要意义。几种常见的淀粉样变显像剂比较见表1。 三、与展望 核素示踪技术可对淀粉样变病情、病程、治疔效果进行评估，提供直观的影像学信息，避免组织学检查的创伤性和局限性。目前常用的显像剂由于受自身显像效果、分辨率、价格等因素的影响，仍无法在临床上推广;而PET显像剂目前仅应用于AD诊断，对系统性淀粉样变的诊断价值低。因此，淀粉样变核医学显像的研究方向应为构建特异性高的重组蛋白，选择分辨率高、价格低、安全的放射性核素，或采用多种核素标记等方法.从而达到高清晰度、量化评价的诊断要求，为临床诊治提供更准确的信息。另外，关于上述这些大分子物质的分子治疗研究也随之进行。Pepys等?1研发了一种针对SAP蛋白的SAP竞争性拈抗剂，作为靶向治疗药物。其同SAP竞争性与淀粉样纤维结合，并且使SAP分子交叉连接形成二聚体，导致SAP迅速由肝排泄。这种药物能清除体内淀粉样变的SAP，可能为淀粉样变提供了新的治疗方法。