年产量68亿片硫酸阿托品片的片剂车间工艺设计

年产量68亿片硫酸阿托品片的片剂车间工艺设计 武汉工业学院 毕 业 设 计(论 文) 设计()题目:设计年产量68亿片硫酸阿托品片的片剂车间工艺设计。 姓 名: 学 院:生物与制药工程 专 业:制药工程 年 级:制药061 指导教师: 2010年 5月 27 日 摘 要 摘 要 摘要:本毕业设计的任务是设计年产量68亿片硫酸阿托品片的片剂车间工艺设 计。 设计内容主要包括绪论、工艺流程设计、物料衡算、能量衡算、设备的选项、车间布置设计、工艺管道计算、生产管理和三废处理。该设计建立在我们所学的知识的基础上，在设计的过程中遇到一些困难，但在老师的指导下和同学的指点，最终才能顺利的完成毕业设计。在设计的过程中让我认识到自身的不足，也让我从中所获很多。另外在论文的排版、文献的检索和翻译上我都得到一定的提高。 由于知识的有限和经验的不足，此次设计中存在着一定的不足，望老师给予指点。 关键词:片剂; 硫酸阿托品片;车间设计; - I - Abstract Abstract The design of Atropine Sulfate Tablets workshop Design elements include introduction, process design, material balance, energy balance, equipment options, facility layout design, process piping calculation, production management and waste treatment. The design expands on the knowledge we have learned, based on the design of some of the difficulties encountered in the process, but under the guidance of teachers and students of pointing ultimately to the smooth completion of graduation design. In the design process made me realize its own deficiencies, but also gained a lot from me. Also in the paper's layout, document retrieval and translation I have been a certain increase. Since the limited knowledge and lack of experience, this design there are certain deficiencies, hope the teacher give instructions. Keywords tablet; Atropine Sulfate Tablets; workshop design - II - 目 录 目 录 Abstract II 第一章 绪论 ..................................................................................................................... 5 1.1任务要求 .................................................................................................................. 5 1.1.1 任务 ........................................................................................................................................... 5 1.1.2 5 1.1.3 文字部分 .................................................................................................................................... 5 1.1.4 设计原则 .................................................................................................................................... 5 1.2 产品简介 ................................................................................................................. 6 1.2.1 硫酸阿托品的结构 .................................................................................................................... 6 1.2.2 硫酸阿托品片 .......................................................................................................................... 6 1.2.3 药理毒理 .............................................................................................................................. 6 1.2.4 药代动力学 .............................................................................................................................. 7 1.2.5 药物相互作用 ............................................................................................................................ 7 1.2.6 临床应用 .................................................................................................................................. 7 1.3 处方介绍 ............................................................................................................... 7 1.4片型选择 .................................................................................................................. 8 1.4.1 片剂的特点 ................................................................................................................................ 8 1.4.2 片的规格和质量 ...................................................................................................................... 8 1.4.3 质量检查 .................................................................................................................................. 8 第二章 工艺流程 ......................................................................................................... 10 2.1 生产工艺流程 ...................................................................................................... 10 2.2.1 原辅料粉碎的意义 .................................................................................................................. 11 2.2.2 粉碎方式 ................................................................................................................................ 11 2.3 过筛 ..................................................................................................................... 11 2.4 混合 ..................................................................................................................... 12 2.5 制粒 ..................................................................................................................... 12 2.6 沸腾干燥 ............................................................................................................... 13 2.7 整粒与总混 .......................................................................................................... 13 2.7.1 整粒 .......................................................................................................................................... 13 2.7.2 总混 .......................................................................................................................................... 13 2.8 压片 ..................................................................................................................... 13 2.8.1 片重的计算 .............................................................................................................................. 14 2.8.2 压片设备及压片过程 ............................................................................................................. 14 2.8.3 压片过程中常出现的问题及解决办法 ................................................................................. 15 2.9包衣 .............................................................................................................................................. 15 2.9.1 片剂包衣的目的及分类 ......................................................................................................... 15 2.9.2 包薄膜衣的设备及过程 ......................................................................................................... 16 2.9.10 包装 ........................................................................................................................................ 17 2.10.1 内包装 .................................................................................................................................. 17 2.10.2 外包装 .................................................................................................................................. 17 2.10.3 标签、说明书 ...................................................................................................................... 17 - 1 - 目 录 第三章 物料衡算 ........................................................................................................... 18 3.1. 原辅料用量 ......................................................................................................... 18 3.1.1 任务 ........................................................................................................................................ 18 3.1.2 批生产量的计算 ...................................................................................................................... 18 3.1.3 原辅料的物料计算 .................................................................................................................. 18 3.2 包装材料用量 ........................................................................................................ 19 3.2.1 内包材料 .................................................................................................................................. 19 3.2.3、说明书 .................................................................................................................................... 20 第四章 热量衡算........................................................................................................ 21 4.1 热量衡算的目的及依据 ........................................................................................ 21 4.1.1热量衡算的目的 ....................................................................................................................... 21 4.1.2 热量衡算的依据 ...................................................................................................................... 21 4.2设备的热量平衡方程式 ......................................................................................... 21 4.3 计算部分 ............................................................................................................... 22 第五章 设备的计算与选型 .......................................................................................... 24 5.1 粉碎 ....................................................................................................................... 24 5.1.1粉碎设备: ............................................................................................................................... 24 5.2 筛分设备 ............................................................................................................. 25 5.3 干燥 ....................................................................................................................... 25 5.4 整粒 ....................................................................................................................... 26 5.5 总混 ..................................................................................................................... 26 5.6 压片 ..................................................................................................................... 27 5.6.1 压片设备 .................................................................................................................................. 27 5.6.2 抛光设备 .................................................................................................................................. 28 5.7包衣 ........................................................................................................................ 28 5.8 包装 ....................................................................................................................... 28 5.8.1 内包装 ...................................................................................................................................... 28 5.8.2 包装纸盒的印字机械 .............................................................................................................. 29 5.8.4 封箱机 ...................................................................................................................................... 30 第六章 车间布置设计 .................................................................................................. 31 6.1 车间总体规划 ........................................................................................................ 31 6.2 车间组成 ............................................................................................................... 32 6.3. 各工序布局 ......................................................................................................... 32 6.4 室内装修 ............................................................................................................. 33 6.5 通风空调设计 ..................................................................................................... 33 6.6 电气照明 ............................................................................................................. 34 第七章 环保、消防、安全和卫生 .............................................................................. 35 7.1环境保护 ................................................................................................................ 35 7.2.消防 ........................................................................................................................ 35 7.3.职业安全卫生 ......................................................................................................... 35 7.3.1.卫生 ........................................................................................................................................... 35 7.3.2.安全 ........................................................................................................................................... 36 参考文献 37 致 谢 38 - 2 - 目 录 前 言 片剂是在丸剂使用基础上发展起来的，它创用于十九世纪40年代，到19世纪末随着压片机械的出现和不断改进，片剂的生产和应用得到了迅速的发展。近十几年来，片剂生产技术与机械设备方面也有较大的发展，如沸腾制粒、全粉末直接压片、半薄膜包衣、新辅料、新工艺以及生产联动化等。 片剂的优点: ?一般情况下片剂的溶出速率及生物利用度较丸剂好; ?剂量准确，片剂内药物含量差异较小; ?质量稳定，片剂为干燥固体，且某些易氧化变质及潮解的药物可借包衣加以保护，所似光线、空气、水分等对其影响较小;医学教.育网搜集整理 ?携带、运输、服用较方便; ?机械化生产，产量大，成本低，“卫生标准”也容易达到。 但片剂也有不少的缺点: ?片剂中药物的溶出速率较散剂及胶囊剂为慢，其生物利用度稍差些; ?儿童和昏迷病人不易吞服; ?含挥发性成分的片剂贮存较久时含量下降。 我国是药品生产大国，是世界化学原料药主要出口国之一。与原料药生产相比，我国制剂生产相对落后，与国外相比差距较大。近几十年来我国医药工业发展比较迅速，药物制剂水平得到提高，多种先进的药物制剂如控释制剂，透皮吸收剂，膜剂，气雾剂及靶向制剂和多种新辅料不断问世，缩短了与国际先进水平的差距，多项新技术、新工艺、新设备的应用，提高了制药工程整体水平，但是与实际先进国家相比还有很大差距，主要是品种数量上的差距、新产品质量上的差距、制剂相关辅料上的差距、生产条件上的差距。 制剂车间是由各种制剂设备以系统的合理的方式组合起来的整体，它根据一定的工艺流程和现场建设条件，通过最经济和安全的途径，由药物原料生产一定的数量和符合一定质量要求的剂型。 在进行片剂车间设计时要考虑到以下问题: 1、产品的数量和质量要求。 2、选择最经济的工艺路线。即要求最经济的使用资金、原辅材料、公用工程和人力。 3、安全问题。制剂车间中大量的物质是制剂设备和原辅料及产品，这些都有可能对人员和厂房造成一定伤害。在设计时必须充分考虑各种明显的和潜在的危险因素，保证生产人员的健康安全。 4、符合国家和地方政府的法律和法规。如消防、劳动安全、环境保护和节能等法规。 5、必须符合GMP的规定。 6、整个系统必须是可操作的和可控制的。可操作是指设计不仅能满足常规操 - 3 - 目 录 作的要求，而且也能满足开停车等非常规操作的要求。可控制是指系统能一直外部 [2]扰动的影响而能稳定生产。 本次设计是以毕业实习过程中搜集到的相关的设计参数作为基础。参照已有SFDA和制药行业执行的《GMP》,《药品注册管理办法》，《药物制剂工程技术与设备》等多种设计，结合所学药剂学，药物分析等方面的知识，应用到理论设计中。设计任务为年产68亿片硫酸阿托品车间设计。我将整个设计分为六个部分:一、工艺流程的设计，二物料衡算，三、能量衡算。四、设备选型，五、车间布局。六、环保及三废的处理，以下是设计过程。 - 4 - 目 录 第一章 绪论 1.1任务要求 1.1.1 任务 ?工艺路线选择及工艺流程设计; ?工艺计算: 物料概算:按年生产工作日 300 天;年产 34 亿硫酸阿托品片生产规模计算(作 为平均数据)。 设备计算与选型:参照物料衡算结果，确定相应设备; 能量计算:计算各设备及辅助公用工程的蒸汽及电能总耗。 非工艺项目计算(公用系统); ?图纸绘制: 车间平面布置设计(1 号图纸)，工艺流程框图(2 号图纸)，车间人流物流 图绘制(1 号图纸)，车间空调管线布置设计(1 号图纸)，带控制点工艺流程图 绘制(1 号图纸); ?翻译 5000 单词左右外文资料。 1.1.2 设计范围 本设计为初步阶段，设计过程中考虑到襄樊地区的环境气候，对空调系统进 行全封闭的设计，厂房采取封闭式。需要用到本地区的水文资料及其他一些要求 因实际条件所限故略去不加以考虑。当然，对于有关的更深入设计，只能提出要 求交相关专业人士去作进一步设计，核算。譬如，设计中所需达到的洁净度要求， 给排风的选择方式及控制条件;空调设计中的具体给风，排风，选型等等。 1.1.3 文字部分 编写设计说明书和设计任务书，其包括以下部分的内容: ? 产品简介;?工艺路线选择及工艺流程设计;?物料概算;?设备计算 及选型;?能量计算;?非工艺项目计算;?建筑设计要求及说明;?公用工程 设计;?设计执行的行政法规及说明; 1.1.4 设计原则 为保证控制区的洁净度要求，采用全封闭的空调系统。关于设备的选择，考 - 5 - 目 录 虑实际需要及损耗，主要考虑其是否能够完成生产任务，且应有节能高效，经济 方便，实用可行，符合 GMP 生产等优点。遵守安全，卫生，防火，环保，劳动保 护等相关规范制度。严格质量，推行质量责任制，严格工艺设计质量， 生产工艺与过程。 为保证产品质量，节约能源，提高生产率，改善劳动条件，在符合 GMP 要求 的条件下，尽量考虑技术的可靠性，先进性，实用性，以此作为选择工艺设备的 主要依据。在本次设计中，控制工艺条件为全封闭的空调控制系统，洁净区的洁 净度要求为 30，0000 级，一般生产区的洁净度为 30，0000 级以上，工艺流程及 环境区域划分见附图。 1.2 产品简介 1.2.1 硫酸阿托品的结构 1.2.2 硫酸阿托品片 英文名称 atropine sulphate 分 子 式 C17H25NO7S 分 子 量 387.44 1.2.3 药理毒理 本品为典型的 M 胆碱受体阻滞剂.除一般的抗 M 胆碱作用解除胃肠平滑肌痉 挛、抑制腺体分泌、扩大瞳孔、升高眼压、视力调节麻痹、心率加快、支气管扩 张等外,大剂量时能作用于血管平滑肌,扩张血管、解除痉挛性收缩,改善微循环. 此外,阿托品能兴奋或抑制中枢神经系统,具有一定的剂量依赖性.对心脏、肠和支 - 6 - 目 录 气管平滑肌作用比其他颠茄生物碱更强而持久。抑制受体节后胆碱能神经支配的平滑肌与腺体活动，并根据本品剂量大小，有刺激或抑制中枢神经系统作用。解毒系在 M 胆碱受体部位 拮抗胆碱酯酶抑制 剂的作用，如增加气管、支气管系粘液腺与唾液腺 的分泌支气管平滑肌挛缩，以及植物神经节受刺激后的亢进。此外，阿托品能兴奋或抑制中枢神经系统，具有一定的剂量依赖性。对心脏、肠和支气管平滑肌作用比其他颠茄生物碱更强而持久。 1.2.4 药代动力学 本品易从胃肠道及其他粘膜吸收.也可从眼或少量从皮肤吸收.口服 1 小时后即达峰效应, 1/2t为 3.7,4.3 小时.血浆蛋白结合率为 14%,22%,分布容积为1.7L/kg,可迅速分布于全身组织,可透过血脑屏障,也能通过胎盘.一次剂量的一半经肝代谢,其余半数以原形经肾排出.在包括乳汁在内的各种分泌物中都有微量出现。 1.2.5 药物相互作用 ?与尿碱化药包括含镁或钙的制酸药、碳酸酐酶抑制药、碳酸氢钠、枸橼酸 盐等伍用时,阿托品排泄延迟,作用时间和(或)毒性增加;?与金刚烷胺、吩噻嗪类 药、其他抗胆碱药、扑米酮、普鲁卡因胺、三环类抗抑郁药伍用,阿托品的毒副 反应可加剧;?与单胺氧化酶抑制剂(包括呋喃唑酮、丙卡巴肼等)伍用时,可加强 抗 M 胆碱作用的副作用;?与甲氧氯普胺并用时,后者的促进肠胃运动作用可被 拮抗。 1.2.6 临床应用 硫酸阿托品对各种内脏绞痛,如胃肠绞痛及膀胱刺激症状疗效较佳，.对胆绞 痛、肾绞痛的疗效较差;对迷走神经过度兴奋所致的窦房阻滞、房室阻滞等缓慢 型心律失常有效，,也可用于继发于窦房结功能低下而出现的室性异位节。临床 中多用于抢救感染中毒性休克，解除有机磷农药中毒，阿斯综合症和内脏绞痛， 也可用于麻醉前给药、散瞳或治疗角膜炎、虹膜炎等。是临床必需的基本药物。 1.3 处方介绍 本产品的主要成分为硫酸阿托品，处方如下。 【处方】 硫酸阿托品 0.3g 硬脂酸镁 0.8g 淀粉(干) 93.08g 淀粉浆中干淀粉 5.82g - 7 - 目 录 【规格】0.3mg /片。 【储藏】密闭保存。 1.4片型选择 1.4.1 片剂的特点 片剂有许多优点:如:?剂量准确，片剂内药物的剂量和含量均依照厨房的 规定，含量差异较小，病人按片服用准确;药片上又可压上凹纹，可以分成两半 或四分，便于取用较小剂量而不失其准确性;?质量稳定，片剂在一般的运输贮 存过程中不会破损或变形，主药含量在较长时间内不变。片剂系干燥固体剂型， 压制后体积小，光线、空气、水分、灰尘对其接触的面积比较小，故稳定性影响 一般比较小;?服用方便，片剂无溶媒，体积小，所以服用便利，携带方便;片 剂外部一般光洁美观，色、味、臭不好的药物可以包衣来掩盖;?便于识别，药 片上可以压上主药名和含量的标记，也可以将片剂染上不同颜色，便于识别;? ?成本低廉，片剂能用自动化机械大量生产，卫生条件也容易控制，包装成本低。 但是片剂也有不少缺点，如:?儿童和昏迷不醒病人不易吞服;?制备贮存 不当时会逐渐变质，以致在胃肠道内不易崩解或不易溶出;?含挥发性成分的片 剂贮存较久含量下降。 1.4.2 片的规格和质量 片剂的生产与储藏期间均应符合"中华人民共和国药典"下列有关规定: ?原料与辅料应混合均匀，小剂量或含有毒性药的片剂，可根据药物的性质用适 宜的使药物分散均匀;?凡属挥发性或遇热分解的药物，在制片过程中应防 止受热损失。制片的颗粒应控制水分，并防止成品在贮存期间潮解、发霉、变质 或失效;?凡具有不适的臭味、刺激性、易潮解或遇光易变质的药物，制成片剂 后可包糖衣或薄膜衣;?外观应完整光洁，色泽均匀，应有适量的硬度，以免在 包装，贮运过程中发生碎片。除另有规定外，片剂应密封贮存。 1.4.3 质量检查 ? 外观性状:片剂的表面应色泽均匀、光洁，无杂斑，无异物，并在规定 的有效期内保持不变;? 片重差异:应符合现行药典对片重差异限度的要求， - 8 - 目 录 见表 1-1;? 硬度和脆碎度:反映药物的压缩成形性一般能承受 30-40N 的压 力即认为合格;? 崩解度:一般口服片剂的崩解度检查见表 1-2 检查方法见《中 国药典》2000 版;? 溶出度或释放度:溶出度检查用于一般的片剂，而释放 度检查用于缓控释制剂;? 含量均匀度。 表 1-2 《中国药典》2000 版规定的片重差异限度 片剂的平均片种(g) 片重的差异限度(%) <0.30 ?7.5 ,0.30 ?5.0 表 1-3 《中国药典》2000 版规定的片剂的崩解时限 薄普浸糖膜片剂 通膏衣肠溶包衣片 包片 片 片 衣 人工胃液中 2h 不得 有裂缝、崩解或崩解时软化 限 15 60 60 60 等，人工肠液中 (min) 60min 全部溶或 崩解 并通过筛网 - 9 - 目 录 第二章 工艺流程 硫酸阿托品片作为非处方药，被广泛应用。采用传统工艺生产的糖衣片，由于贮藏过程中溶出度下降快、糖衣易变色等问题，已逐渐被淘汰。而被具有包衣材料用量少、包衣时间短等优点的薄膜包衣取而代之。目前国内大部分厂家在包衣片时，采用以乙醇为溶剂配制包衣液包制薄膜衣，虽然解决了糖衣片存在的问题，但生产成本高，安全隐患大，不适宜大批量长周期生产。 制剂的工艺流程是以保证实现处方的功能主治为目的，紧紧围绕功能主治的要求，药物的处理原则、方法和程序所做的最基本的规定。它决定着制剂的质量的优劣，也决定着该制剂大生产的可行性和经济效益。工艺流程的选择要根据药物的性质、制剂剂型以及药物的类别要求、生产可行性、生产成本等因素来决定。 制粒是片剂生产工艺过程主要的工序之一，有干法制粒和湿法制粒。本次设计中，硫酸阿托品片采用湿颗粒型制备方式。将主药加辅料混匀，用适宜的润湿剂或粘和剂制成软材，再制成颗粒，干燥，整粒后，加润滑剂混匀，化验，压片，包衣。片剂制成后进行检验、包装。 根据以上原则，在符合 GMP 要求的条件下，本次设计中，控制工艺条件为全封闭的空调控制系统，洁净区的洁净度要求为 300000 级，工艺流程图附后。各主要工段的选择与设计如下: 2.1 生产工艺流程 硫酸阿托品片剂的生产工艺跟一般片剂的生产相同，均由粉碎原辅料开始，经过一系列的工段后生产成符合要求的颗粒，然后经压片机压成片子，再经包衣和包装即可得到最后能购买到的硫酸阿托品片。 流程如下: 原辅料---粉碎---过筛---混合---制粒---干燥---整粒---总混--压片---包 衣---泡罩包装---外包---成品入库 下面就对硫酸阿托品片的生产工艺分别作简要的说明。 2.2 粉碎 片剂生产中的第一步是对原辅料进行处理，将固体药物原料或其它辅料按照生产工艺使粒径减小，即原辅料的粉碎。粉碎是借助于机械力将大块固体物料破碎成适宜程度 - 10 - 目 录 的碎块或细粉的操作过程,其主要目的是主要在于减少粒径，增加比表面积。 粉状物料中，粒径在 0.1—0.3mm 之间者称之为颗粒，0.1mm 以下的称为粉 末，大于 0.3mm 者为粒。粒径不同，其工艺性能和机械性能不同。 2.2.1 原辅料粉碎的意义 ?有利于加快片剂中药物的溶出速率，提高药物的生物利用度，减少固体药物粒径，增大表面积，增大与液体分散媒的接触面积;?原辅料经粉碎之后，单位重量内微粒数增多，便于混合，能够提高主药在颗粒中的分散度以及着色剂或其它辅料成分的分散性，对于一些小剂量的强效药物片剂的质量控制尤为重要; ?粉碎处理后原辅料的流动性改善，混合均匀度提高，有利于控制片剂生产的质 量; ?有利于从天然药材中提取有效成分。 2.2.2 粉碎方式 粉碎的方式根据被粉碎物料的性质、产品粒度的要求、粉碎设备的形式等不同条件有多种粉碎方式，即自由粉碎与闭塞粉碎;循环粉碎与开路粉碎;干法粉碎与湿法粉碎;低温粉碎;混合粉碎等。由于粉碎过程大多采用机械方式，对一些药物也可能产生不良的影响:粉碎热效应使热不稳定的药物发生降解，如多晶型药物粉碎后晶型受到破坏，引起药效下降或出现不稳定的晶型;表面积增大而发生表面吸附的实际质量增加;易氧化的药物发生降解等。因此在实际生产中应根据药物的性质，在制备工艺过程中选用合适的粉碎机械及合适的粉碎程度。显然，粉碎对药品的质量有很大影响。 2.3 过筛 为了控制生产片剂的质量，对粉料要求有一定的粒度。每次粉碎以后原辅料不一定能够达到要求，因此就要用筛粉设备除去不合格的颗粒。筛粉的目的是为了获得有较均匀粒度的物料。筛分也叫分级，是将不同粒度的混合物按粒度大小进行分离的操作。筛分法是借助筛网将物料进行分离的方法。筛分的目的是为了获得有均匀粒度的物料，这对药品的质量以及制剂生产的顺利进行都具有重要的意义。粉碎过筛之后药物粉末可分为以下几个级别:最粗粉，粗粉，细粉，最细粉，极细粉。用于除去不合格粒度的药物颗粒的工具是药筛。药物粉碎后其粉末的粒度不同，成分也不均匀，影响 - 11 - 目 录 应用，故粉碎后的药物粉末需用适当的药筛筛过。药筛是指按药典规定的，全国统一使用药剂生产的筛。在实际生产中，也常使用工业筛，这类筛的选用应与标准筛相近且不影响药剂的质量。过筛的机械很多，应根据对粉末粗细和性质来选用，药粉能否顺利通过筛孔受摩檫力和表面能的影响，破坏粉末间的摩檫力和表面能的平衡，可促进过筛效果，因此在每次过筛时，放入药筛的药物粉末不宜太多以便于分散颗粒，扩大其间距，即能达到顺利过筛的目的。筛分用的药筛按其制作方法分为两种:一种是冲眼筛，也称模压筛;另一种为编制筛。药筛的孔径大小用筛号表示。筛子的孔径规格各国都有标准，我国有药典标准和工业标准，药典选用国家标准的 R40/3 系列。 2.4 混合 混合对控制整个片剂的质量有着重要的作用，是片剂生产中不可或缺的工段。混合就是将能稳定共存的，对热湿稳定的原辅料在混合设备上混合均匀的工 艺操作。生产中采用湿混合法，混合的粘合剂是淀粉浆。混合是在不断通入蒸汽的情况下进行的对混合后的药料基本的要求是不拈手，但轻轻一搓能成团。 把两种以上组分的物质均匀混合的操作统称为混合。包括固-固，固-液，液液等组分的混合。混合操作是以含量均匀为目的的。混合过程以细致粉体为主要对象，因此具有粒度小、密度小、附着性、飞散性强的特点。混合结果影响制剂的外观质量。合理的混合操作是保证制剂产品质量的重要措施之一。大批量生产中，混合过程多采用搅拌或容器旋转使物料生产整体和局部的移动达到混合目的。 2.5 制粒 制粒是把粉末、熔融液、水溶液等状态的物料经加工制成具有一定形状与大 小粒状舞的操作。目的不仅仅是为了改善物料的流动性、飞散性、黏附性、利于计量精确、保护生产环境等。而且必须保证片剂的形状大小均匀、外观美观等。 制粒的目的: ?改善流动性;?防止各成分的离析;?防止粉尘飞扬及器壁上的黏附，防止环境污染与原料损失;?调整硫酸阿托品堆密度，改善溶解性能;?便于硫酸 阿托品压片。?改善片剂生产中压力的均匀传递;?便于服用，携带方便，提高商品价值。 医药生产中广泛应用的制粒方法可分为三种:湿法制粒、干法制粒、喷雾制粒。由于湿法制成的颗粒经过表面润湿，表面改质较好，外型美观，耐磨性较强，压缩成形性 - 12 - 目 录 好等优点，在医药工业中应用最为广泛。根据处方要求，本设计采用湿法制粒。 制粒是片剂生产中主要的工艺流程之一，分为干法制粒和湿法制粒。本次选用湿法制粒，湿法制粒就是在加入粘合剂的情况下，用合适的设备制成具有一定粒度的药料，湿法制粒的前提是对湿热稳定药物原辅料。 采用湿法制粒的过程是:?制软材:在已混合均匀的粉末状药料中加入适宜的粘合剂或润湿剂，用手工或设备混合均匀而制成软材，软材的湿度应适宜，生产中多凭经验，不拈手，但轻轻一搓能成团;?制湿颗粒:使软材通过筛网而成颗粒，小量的可以人工将软材搓过筛网，在工厂生产时均使用颗粒机。 2.6 沸腾干燥 干燥是利用热能使湿物料湿分蒸发除去从而得到干燥物品的工艺操作，目的在于提高稳定性，使成品或半成品有一定的质量标准，干燥是湿法制粒后必须的工序，以保证压片的可行性，干燥温度由物料的性质而定，一般为 50—60?对湿热稳定的原辅料，干燥温度有时适当增加，颗粒的干燥程度应适当，颗粒应有适当的含水量，含水量太多，易发生粘冲，含水量太低，不利于压片。干燥用的设备有烘房和干燥箱。 2.7 整粒与总混 2.7.1 整粒 混合制粒后得到的湿颗粒由于含有水分和粘性成分，因此在干燥过程中发生粘结成团，造成干颗粒的粒径粗细过大，影响颗粒的流动性，从而导致片重差异过大，影响压片。因此生产中必须通过整粒设备使干颗粒形成粗细比较均匀且易于压片的药物颗粒，以符合生产要求。整粒要求过 14 目钢丝筛。本设计中，总混合加入润滑剂，使药物利于服用。 2.7.2 总混 总混是将干燥好的颗粒中加入硬脂酸镁等润滑剂、崩解剂，然后进行机械混合。目的是为了使干颗粒与润滑剂混合均匀，易于压片。对湿热敏感的药物或辅料不能通过制粒，干燥等工序，因此在其它对湿热不敏感药物原辅料通过前面讲的工序之后，加入对湿热敏感的药物原辅料在总混设备中混合均匀再用于压片。对湿热敏感的药物原辅料有:挥发性成分，低沸点物质，高温或含水较多时易氧化的物质等。 2.8 压片 - 13 - 目 录 压片是片剂成型的主要过程，也是整个片剂生产的关键部分，压片操作由压片机完成，故压片机的精密设计与正确使用直接影响片剂的质量与生产效率。 2.8.1 片重的计算 压片前需进行片重的计算与干颗粒的预处理干颗粒的整粒与总混在前面已经讲过了。下面谈谈片重的计算方法。片重的计算方法有两个: ? 每片颗粒重=每片主药的含量 / 测得颗粒中主药的百分含量 ? 片重=(干颗粒重+压片前加的辅料量)/应压片数 2.8.2 压片设备及压片过程 目前工厂中片剂生产使用的主要设备为旋转式多冲压片机，其型号有多种。按冲数来说有 19 冲，27 冲，33 冲，55 冲等。按流程来说有单,双流程两种。旋转式压片机主要由动力部分，传动部分以及工作部分组成，它是在旋转过程中连续完成填充，压片，推片等动作的。旋转式多冲压片机的工作中有绕轴旋转的机台，机台的上层装有上冲，中层装有模圈，下层装有下冲，另有上下压轮，片重调节器，饲料器，干粉器，推片调节器以及吸尘器和防护装置。机台装于机器的中层上并绕轴而转动，上下冲随机台转动沿固定的上，下冲轨道有规律的上下运动。其压片过程为:下冲转动到饲料器之下时，其位置最低，颗粒流满模孔，下冲转动到片重调节器时，再上升到适当的高度，经刮粉器将多余的颗粒刮去，当上下冲转动到两个压轮之间时两个冲之间的距离最小，将颗粒压缩成片当下冲继续转到推片器时，下冲拾起并与机台中层的上平面平齐，药片被刮粉器推开。压片机是将各种颗粒状或粉状物料置于模孔内，用冲头压制成片剂的设备。目前国内常用旋转式压片机和高速压片机。本次设计采用全自动高速压片机，它 由压片机、计算机控制系统、真空上料器、筛片机和吸尘机几个部分组成。其工作原理是压片机的主电机通过交流变频无级调速器，并经蜗轮减速后带动转台旋转。转台的转动使上、下冲头在导轨的作用下产生上、下相对运动。颗粒经充填、预压、主压、出片等工序被压制成片剂。在整个压片过程中，控制系统通过对压力信号的检测、传输、计算、处理等实现对片重的自动控制，废片自动剔除自动采样，故障显示和打印各种统计数据压片的程序是: ? 安装冲模; - 14 - 目 录 ? 往压片机的油壶中注入润滑油; ? 装料斗; ? 压片。 根据生产要求，向工具室借适宜冲模。领回后逐一检查;上下冲是否一致;冲头有无卷边等破损，有无锈迹;冲模内壁是否光滑;冲模与冲头间的间隙是否太大。安装时一定要小心谨慎，避免把冲头碰坏。冲头用 75%的酒精擦拭。 2.8.3 压片过程中常出现的问题及解决办法 裂片:片剂的弹性恢复力及压力分布不均匀。用单冲时，片剂的上半部压力较大;用旋转压片机片剂的上下两面的压力较大。 解决办法:?换用塑性较强的辅料，改用粘合力较强的粘合剂;?在万不得已的情况下换压片机，延长压片时间;?换用二次压缩，增加药物被压缩时塑性变形的比例，减少弹性内应力，适当的减少压力。崩解超时限或溶出速度小:引起崩解超时限或溶出速度小的原因为原辅料物质的疏水性较强;压片工艺:一般压片力大，则药物的溶出速率愈小;药物在辅料中分散面积愈大，则药物的溶出速度快。解决办法:加入较多的崩解剂;选择适宜的混合方法。松片:引起松片的原因为药物弹性恢复力大，可压性差。解决办法为加入易塑性形变的成分。片重差异超限:颗粒的粗细相差太悬殊或颗粒的流动性差。解决办法为减少颗粒的粗细差异或加入助流剂，改善药物颗粒的流动性。 2.9包衣 片剂的包衣是指在素片(或片芯)外层包上适宜的意料，使片剂与外界隔离。本次设计采用的是糖衣片。 2.9.1 片剂包衣的目的及分类 包衣是指在片剂表面上包上适宜材料的衣层，使之与外界隔离。 片剂的包衣达到以下的目的: ? 掩盖药物的不良气味 ，降低药物对胃肠道的刺激性; ? 使药品与空气、光线等隔绝，起防潮，防光，防变质的作用; ? 使药物发挥定向作用; ? 使药物发挥长效作用; - 15 - 目 录 ? 改善片剂外观，使患者赏心悦目，乐于接受，起精神疗法的作用。片剂的包衣有三种:薄膜衣、糖衣和肠溶衣。我们本次设计中硫酸阿托品片选用薄膜衣。薄膜衣工艺优于包糖衣，其操作简单，能节省包衣材料，缩短包衣时间，且片重无明显增加，但具有良好的保护性能，不会遮盖片面上的标志，故应用广泛。 2.9.2 包薄膜衣的设备及过程 包衣对片心的要求: 用于包衣的压制片，在弧度，硬度及崩解度方面应与一般压制片有不同的要求: ?在外形必须具有适宜的弧度，否则边缘部覆盖衣层发生困难，甚至包括在边缘处撕裂。 ?片心的硬度:不但必须承受包衣过程的滚动，碰撞和摩擦，还要使片心对包衣过程中应用的溶剂的吸收降至最低程度。 ?片心的设计必须最小，以免碰撞中破碎。 ?片心较一般压制片坚实，空隙率低以防止溶剂的渗入。 包衣设备: 在包衣的五个工序中，一般的过程是将包衣材料用适当的溶剂溶解做成溶液，用喷洒或泼浇的方法使溶液附着在药片的表面，在包衣锅旋转时，包衣材料 在药片上涂均匀，用热空气吹过使溶剂蒸发，包衣材料附着在药片上。为了涂包均匀，每一层都要分次进行。包衣时注意的问题是:a. 包衣前应用鼓风机将附着在药物片剂上的药物粉末吹干净;b. 要控制适当的加热空气的温度及热空气的流速等。 包薄膜衣中常见问题，原因及解决办法:。包衣过程中由于不同的原因而引起各种问题，下面就包衣中出现的问题、原因及解决方法做简要的说明。 表 2-1 包薄膜衣中常见问题表 问题 原因 解决办法 起泡 固化条件不当，干燥速度过快 掌握成膜条件，控制干燥速度 和温度 皱皮 选择衣料不当，干燥条件不当 更换衣料，改善成膜温度 剥落 选择衣料不当，两次包 调节间隔时间，调节干燥温 - 16 - 目 录 衣的加料间隔过短 度并适当降低包衣液的温度 花斑 增塑剂，色素等选择不 改变包衣处方，调节空气温度和流 量 当。干燥时，溶剂将可 减慢干燥速度 溶成分带到衣膜表面 2.9.10 包装 片剂包装是片剂生产中最后一道工序，目的在于达到密封，防湿，热和光及卫生条件。片剂包装是片剂生产中最后一道工序，目的在于达到密封、防湿、防热和避光 在整个瓶包装过程中基本的原则是:?每瓶上不得缺失一片药。?所含的药片不得有残损或色斑的药物片剂。?批号清楚完整。我们设计的瓶包装规格为:每瓶 100 片药。外包的规格为:一小盒中含有一瓶药，每 400 盒装一箱，经抽查检验合格后送入成品库。 2.10.1 内包装 内包装采用铝塑包装。由于采用 24 片/版、2 版/盒、400 盒/箱，片子直径为 8mm，铝塑包装涉及到的包装材料包括:铝箔、PVC 塑料硬片。冲裁后药板尺寸为 40mm×90mm，所选设备的 PVC 片材及铝箔宽度为 200mm。 2.10.2 外包装 外包装采用纸盒及纸箱。纸盒根据药板的尺寸订制(50mm×100 mm×10mm); 400 盒/箱，订制尺寸为(1002 mm×405 mm×102mm)。 2.10.3 标签、说明书 根据药品管理法的规定:药品包装必须按照规定贴有标签并附有说明书。标签或者说明书上必须注明药品的品名、规格、生产企业、批准文号、产品批号、主要成分、适应症、用法、用量、禁忌、不良反映和注意事项。标签应色调鲜明，字迹清晰，易于辨别，防止混淆。说明书应印有药品的主要成分、药理作用、毒副反应等。 - 17 - 目 录 第三章 物料衡算 3.1. 原辅料用量 3.1.1 任务 ?生产规模: 68 亿片/年 ?年生产工作日: 300 天/年 ?班次: 3 班/天(每班 6 小时) 3.1.2 批生产量的计算 批生产量=年生产量/(年生产工作日×班次) 因此本设计: 日产量=68亿/300天=2266万片 批生产量=2266万片/3班=755.4万片 每小时产量=755.4/6小时=126 万片 考虑到盈余，取批产量为760万片 3.1.3 原辅料的物料计算 主药的计算(见表 3-1): 表 3-1 硫酸阿托品处方 原料 处方(毫克/片) 质量分数(,) 总利用率(,) 批用量(千克) 硫酸阿托品 0.3 99 98 2.35 硬脂酸镁 0.8 93 98 6.6702 淀粉(干) 93.08 85.8 98 841.3 淀粉浆中干淀粉 5.82 85.7 98 38.67 注: ?处方在药典书中获得。 ?各主药的质量百分含量在厂家生产的原料药查得。 ?利用率考虑各个方面的因素取在混合压片中损耗的原辅量为总量的 0.3%， 其他工序损耗近似为零。 ?批用量是根据公式: 批用量 =(处方量×每批生产片数)/(质量百分含量×利用率) - 18 - 目 录 具体计算过程: ?:硫酸阿托品的批用量=0.0003×7600000/0.99×0.98=2..35kg ?:硬脂酸镁的批用量=0.0008×7600000/0.93×0.98=6.6702kg ?:淀粉(干)的批用量=0.09308×7600000/0.858×0.98=841.3kg ?:淀粉浆中干淀粉的批用量=0.00582×7600000/0.857×0.98=38.67kg 则每批的总用量为2.35+6.6702+841.3+38.67=900.4kg 实际投料量的计算(见表 3-2): 年实际投料量=实际×班次×天数 ?:硫酸阿托品的年实际投料量=2.35×3×300/1000=2.115t ?:硬脂酸镁的年实际投料量=6.6702×3×300/1000=5.946t ?:淀粉(干)的年实际投料量=841.3×3×300/1000=757.17t ?:淀粉浆中干淀粉的年实际投料量量=38.67×3×300/1000=34.803t 表3-2 实际投料量 实际批投料量(kg) 年实际投料量(t) 硫酸阿托品 2.35 2.115 硬脂酸镁 6.67 5.946 淀粉(干) 841.3 757.17 淀粉浆中干淀粉 38.67 34.803 3.2 包装材料用量 片剂的包装分为内包和外包，而片剂的内包又分为铝塑包装和瓶装两种。我 们本次设计的硫酸阿托品片剂内包材料是铝塑包装,外包采用版装。 3.2.1 内包材料 设定铝塑包装的损耗率是 10,，则: 年用量:(68×10 4×0.05×0.1)/(2×24×90%)=56.7近似57平方米 年损耗量:57×10% =5.7(m 2) 3.2.2 外包材料 外包材料根据损耗程度不同其损耗率也有所不同。 由包装规格即 24 片/版、2 版/盒、400 盒/箱，计算大纸箱年需求为: 大纸箱: - 19 - 目 录 由于大纸箱不易损坏，损耗率为 0.05%。由包装规格知: 年需求量=68×10 4/(24×2×400×0.9995)=354344个 年损耗量=354344×0.05%=198个 日需求量=354344个/300=1182个 批需求量=1182个/3=394个 小纸盒: 设定其损耗率为 0.5%，则 年需求量=68×10 4/(24×2×0.995)=14.24万个 年损耗量=14.24×10 4×0.5%=7.12万个 日需求量=14.24×万个/300=4.74万个 批需求量=4.74×万个/3=15.8万个 3.2.3、说明书 说明书，损耗率为 0.1%，一盒需要一张说明书,则: 年需求量=68×10 4/(24×2×99.9%)=14.2×万张 年损耗量=14.2×10 4×0.1%=14.2万张 日需求量=14.2×10.4张/300=4.74万张 批需求量=4.74×10 4张/3=15.8万张 - 20 - 目 录 第四章 热量衡算 说 明: 1(下列计算时所用的数据均根据第三章的物料衡算的结果，以生产总量为准。 2( 有关各物质数据的物化参数均一总表达，后面直接引用。 3( 下列计算过程中单位均按以下的标准。 质量:kg ;能量:KJ ;比热:KJ/(kg?); 溶解热/汽化热/燃烧热;KJ/mol; 温度:?。 4.1 热量衡算的目的及依据 4.1.1热量衡算的目的 能量衡算的主要目的是为了确定设备的热负荷，根据设备的热符合的大小， 所处理物料的性质以及工艺要求再选择传热的形式，计算传热面积，确定设备的 主要工艺储存。传热所需要的加热剂或冷却剂的用量也是一热符合的大小为依据 而进行计算的。对已投产的生产车间，进行能量衡算是为了更加合理的用能。通 过对一台设备的能量平衡测定与计算可以获得设备用能的各种信息，如热利用效 率，余热分布情况，余热挥手利用等，进而从技术上，管理上指定出节能措施， 以最大限度降低单位产品的能耗。 4.1.2 热量衡算的依据 热量衡算的主要依据是能量守恒定律，以车间物料衡算的结果为基础而进行的，所以，车间物料表是进行车间热量衡算的首要条件 4.2设备的热量平衡方程式 对于有传热要求的设备，其热量平衡方程式为: Q1+Q2+Q3=Q4+Q5+Q6 式中:Q1—物料带入到设备的热量KJ; Q2—加热剂或冷却剂传给设备和所处理物料的热量KJ; Q3—过程热效应KJ; Q4—物料离开设备所带走的热量KJ; Q5—加热或冷却设备所消耗的热量KJ; Q6—设备向环境散失的热量KJ - 21 - 目 录 Q1与Q4均可用下式计算 Q1(Q4)=?mtCP KJ 式中:m—输入(或输出)设备的物料量 kg; CP—物料平衡比热容 KJ/kg?; t—物料的温度?; 该式中的计算基准是标准状态，即0?及1.013×105Pa为计算基准。因为物料的比热容是温度的。上式中物料的比热容是指进、出物料的定压平均比热容，对于进口物料取基准温度与物料出口温度的平均温度下的比热容。对于不同物料的比热容可查《化学工程手册》(第1卷)或《化学工程手册》,若查不到，用各种估算方法求出相应温度下的比热容值。 (2)过程热效应Q3 化学过程的热效应应包括化学反应热与状态变化热。纯物理过程只产生状态变化热，而对于化学反应过程，在产生化学反应得同时，往往还伴有状态的变化热，在热量衡算中，过程热效应Q3的符号为:放热为正，吸热为负。 Q5与 Q6的确定 根据工艺操作经验，(Q5+ Q6)一般为(Q4+Q5+ Q6)的5%~10%，只要计算出Q4，就可以确定(Q5+ Q6)，从而计算出Q2。 Q2的计算Q2 由以上计算过程得到Q1，Q2 ，Q3 ，Q4 ，Q5 ，Q6 后，根据热量平衡方程式求出设备的热负荷Q2。Q2正值表示对设备加热负值表示需冷热。 4.3 计算部分 有关参数的确定设 空气出口温度:t出=58? 空气进口温度:t进=100? 物料进口温度:tmin=20? 物料出口温度:tmax=55? 含水量(片剂)进:8.4% x1=0.084/(1-0.084)=0.092 含水量(片剂)出:2.8% x2=0.028/(1-0.028)=0.029 物料比热容 Vs=1.8kJ/kg.? - 22 - 目 录 水比热容:C 水=4.185 kJ/kg.? Cg(绝干空气的比热容)=1.01 kJ/kg.? (水蒸气的比热容)=1.88 kJ/kg.? 干燥效率: ,=0.75 所需干燥的每批物料的干基质量为:900.4kg Q=M×Vs×T+M×X×C×T1H2Omin 1min =900.4×1.8×20+900.4×0.092×4.185×20 =39347.84KJ Q=0 3 Q= M×Vs×T+M×X×C×T1H2Omax 4max =900.4×1.8×55+900.4×0.029×4.185×55 =95149.8KJ Q=?Q-Q?/, 214 =?95149.8-39347.8?/0.75 =74402.7KJ Q= Q×(1-,) 62 =74402.7×(1-0.75) =18600.7KJ Q= Q-Q526 =55802KJ - 23 - 目 录 第五章 设备的计算与选型 制药设备可分为机械设备和化工设备两大类，一般说来，药物制剂生产以机 械设备为主(大部分为专用设备)，化工设备为辅。目前制剂生产剂型有片剂， 针，粉，胶囊，冲，口服液，栓，膜，软膏，糖浆等多种剂型，每生产一种剂型 都需要一整套的专用生产设备。 先进的工艺优良的产品必须有精良的设备作保证，GMP 也要求使用符合其标 准的设备。我们一般根据生产任务的实际需要和设备的生产能力的对比而选定设 备 。一般情况下，所选设备的生产能力应大于生产任务。但是不能超过很大， 以免造成巨大的浪费。主要是定型机械设备和制药机械设备的选型，计算储存容 器的计算，定型化工设备的选型，确定非定型设备的形式，工艺要求，台数，主要尺寸。下面就以我们的生产任务为依据来选定生产设备。 5.1 粉碎 5.1.1粉碎设备: 根据生产能力和功率消耗选用了GFJ高效粉碎机产于昆山强威粉体设备有限公司 原理及特点:本机门上装有固定齿盘，固定齿盘上装有二圈带钢齿的固定圈。主轴上装有活动齿盘，活动齿盘上装有活动牙齿。活动齿盘上的活动牙齿与固定齿圈相互交错排列。当主轴高速运转时，活动齿盘也同时运转，物料抛进榔头间的间隙，在物料与齿或物料彼此间的相互冲击、剪切、摩擦等综合作用下获得粉碎。成品经筛网过筛后，由粉碎室进入收集袋，粗料继续粉碎。本机结构新颖，运转平稳，噪音相对较小产量高。 用途:高效粉碎机适用于医药、化工、食品等行业。粉碎于燥的脆性物料，对软化点低的特料不宜选用本机。由于本机与粉碎物料相接触的零件全部采用不锈钢制造，具有良好的耐腐性，使药品、食品生产能符合国家卫生标准要求。 规格参数见下图 - 24 - 目 录 根据我们的产量我们选用型号100产量10kg/h，我需要的粉碎量为2.115kg，理论耗时0.211耗能0.75*0.211=0.158KW 5.2 筛分设备 筛粉选用原则是能有效地控制粉尘弥散的密封操作的低噪震动筛，能对每种物料分层一次筛过完成.。我们本次选用壹比多有限公司生产的 XZQS-1600 气流筛分机，起工作原理是采用空气作载体，动能作功的作业原理。通过负压气流将物料与空气混合后，进入筛机风轮中间通过风轮叶片加足够的离心力，向桶型筛网喷射过网，经过蜗壳收集，超径物料不能过网，有自动排渣出口排出，从而达到快速筛分的目的。该机适合 80-350 目有网各种粉末装物料筛分分级，其筛分效率高，产量大，自动进料排料，连续作业，无污染，使以往各种震动筛难以进行的高细度精密筛分作业成为易事，每平方米筛网面积每小时产量均在一千克左右，同时测得筛分效率在95%以上，空气含尘量低于 10mg/ m 性能特点:筛分效率高:可达 95%以上，台时产量是振动筛的 5-10 倍或更高，适应细度范围光:80-350 目的粉状物料均可高效筛分，产品细度精确。 XZQS-1600筛分机技术参数 生产能力(kg/h)1.6 ， 筛网规格(目/h)80-530，入料粒度(目)40目以上， 主轴转速(r.p.m)450-1450, 筛机外径(mm)1600, 全高(mm) 2300. 5.3 干燥 选用靖江市宏力干燥设备有限公司生产的 HDW-2-10 单层带式干燥机 - 25 - 目 录 工作原理 可以调节空气量、加热温度、物料停留时间及加料速度以取得最佳的干燥效果。 设备配制灵活，可以根据用户要求选择不同的上、下循环单元组合，还可以根 据用户要求配制温度自动控制系统、网带冲洗系统及物料冷却系统。?大部分空 气循环利用，高度节省能源。?独特的分风装置，使热风分布更加均匀，确保产品品质的一致性。?热源可采用蒸汽，导热油、电或燃煤(油)热风炉。 用途与特点 带式干燥机是常用的连续式干燥设备，可广泛应用在化工、食品、医药、建材、电子等行业，特别适合于透气较好的片状、条状、颗粒状物料的干燥，对滤饼类的膏状物料，如钛白粉等也可通过造粒机或挤条机制成型后进行干燥。处理物料量为 900.4kg，取其生产能力为最大时 300Kg/h,需工作 3小时. 单层带式干燥技术参数 型号HDW-2-10 、生产能力300kg/h、电机功率15.8Kw、干燥段长10m、外形尺寸(mm)11.56×2 .32×3.6 5、使用温度50-140? 5.4 整粒 本次设计KZL系列快速整粒机，其技术参数为 生产能力300kg/h、电机功率1.8kw、外形尺寸1060×850 ×1350 5.5 总混 总混是将整粒后的药物粉末与对湿热敏感的药物原辅料混合均匀的操作。总混的均匀度决定各种药物在片剂中的分布，总混的均匀度好有利于用药的安全性和药品质量的提高。此设计中我们选用江阴市奔达药化机械设备厂生产的GHJ-V500 型高效混合机。机器特点:该机对较细的粉粒，凝块后或二种以上的粉状体，含有一定水份的物料均能混合。如对微量物相和的添加物也可达到混和效果(指添加量很少的配料混合)技术参数见表 4-6。需总混物料 900kg,生产能力为 200kg/h 小时，则每批生产时间是 900kg/200kg/h=4.5一天需要 GHJ-V500型高效混合机参数是 生产能力200kg/h、电机总功率2.2kw、外形尺寸(mm)2500×1220×2420. - 26 - 目 录 5.6 压片 5.6.1 压片设备 本次设计压片步骤我们选用常州市旺群药化机械有限公司生产的 GZPT40 高速旋转式压片机，该机具备工控微机(PLC)程序自动化控制，具有国际先进水平的单片及批量自动剔废功能，自动控制药片重量，自动故障报警，彩色触摸屏，人机界面，操作界面中文显示等功能，具有主压和预压的液压系统，具液压系统连续自动保压，具有稀油自动润滑系统，流量以及间隔时间可调，润滑油不足可自动报警。主电机，加料电机采用变频调速，产量连续可调，并带有上下控制功能上下冲头过紧保护功能，压片室采用全密封有机玻璃门，具有开启保护功能与药片接触部位采用的材料完全符合 GMP 要求具有超载保护，紧急停车，故障报警等功能。主要培植方面的优点有:电气控制柜主要元件采用国外先进元件，PLC 采用人本欧姆龙公司 CJ1M 系列，人机界面采用台湾 WENVIEW 系列彩色触摸屏;液压系统主要采用德国 HAVE 公司产品;干油润滑和稀油润滑系统全部采用贝奇尔公司产品;变频器采用台湾台达公司产品;蜗轮箱采用先进技术生产的高精度 产品。批产量是 760万片,该机器生产能力为 26 万片/小时，则 一天需要 29.2小时才能完成 一批，因此每班次开机 5 小时左右，需要六台机器 才可以完成一天的产量。 GZPT40高速旋转式压片机 最最 大大电主 最压填生机机 冲大片充产功重 外形尺 模压直深力率量 寸(mm) 数 片径度(P(( 力 ((/H) kwkg mmmm) ) ) ) 482601120×9316 13 18 7.5 0 0000 0×1900 50 - 27 - 目 录 K N 5.6.2 抛光设备 压制好的素片需要抛光除尘，为此我们选用广州康诺医药机械公司生产的CFQ-380 型片剂除粉器。该产品的优点是:片剂除粉器是为除去压片机压出的药片所带粉尘而研制生产的，能与各种类型的压片机配套使用，另可用于除去胶囊及其他粒状、片状、球状物品的表面粉尘。它具有高输出效率，除粉率高、密封、低噪音、使用维护方便，可用吸尘或吹尘装置与之配套使用，速度连续可调。可广泛应用在医药、食品、化工、冶金等行业。其性能指标达到了国外同类产品的水平。主要特征 ?符合 GMP 设计;? 采用双层筛结构，有效分离药片与粉尘 ;? 筛网采用 V 型设计，能更有效磨光药片; ? 振幅及速度连续可调 ;? 操作简单，维护简单;? 运行平稳，噪声低 。 批生产量为 760万片，该机的工作能力为80WP/H，购买两台则需要5小时完成批生产 5.7包衣 本设计我们包薄膜衣硫酸阿托品片。我们选用浙江江南制药机械有限公司生产的 BG 系列高效智能有孔包衣机生产能力为150WP/H。其工作原理是片芯在包衣机洁净密闭的旋转滚筒内，不停地作复杂轨迹运动，翻转流畅，交换频繁，由恒温搅拌桶搅拌的包衣介质，经过计量泵的作用，从进口喷枪喷洒到片芯、同时在排风和负压作用下，由热风柜供给的 10 万级洁净热风穿过片芯从底部筛孔、再从风门排出，使包衣介质在片芯表面快速干燥，形成坚固、致密、光滑的表面薄膜、整个过程在 PLC 控制下自动完成。则每天工作的时间为: 900×3/150=18h。购置6台则需要3小时完成批生产。主机功率为2.2kw 5.8 包装 包装是生产的最后一道工序，也是非常重要的一道工序，影响着产品的最终质量。 5.8.1 内包装 本次我们采用的是DPB-250E平板式自动泡罩包装机。 - 28 - 目 录 本产品属创新设计的药物包装机械，其功能达到国内先进水平。适用于制药、食品、保 健品、医疗器械等行业的胶囊、片剂、蜜丸、糖果、一次性注射器及异形物的铝塑、纸塑、铝铝复合密封包装。该机采用微电脑可编程控制器，触摸面板操作，变频调速，自动化程度高，操作方便，是目前十分理想的包装设备。本产品已通过省级技术成果鉴定。 特点:?成型、热封打批号、压痕、冲裁等装置全部采用制有齿条的心轴定位，摇动摇手柄，各种装置均能在心轴上轻松自如的移动，并且装有标尺和固紧螺母，校正方便，定位准确，能适应各种尺寸药版的包装。?机械手牵引，行程可调，自动送料，对版加热，正压成型，上下网纹，气缸热封，自动压痕打批号，操作简单，运行可靠。?可配置机械冲头加正压空气成型装置，能适应安瓿、针剂、注射器、西林瓶、中药大蜜丸的包装，确保成型泡罩壁厚均匀挺括，并且可配置安瓿、针剂、西林瓶自动加料器，适应范围广，可一机多用。?主传动部分采用平行轴斜齿轮减速箱，成型、热封、压痕等模具采用肖钉定位，压板固紧，定位准确，换模方便，节省包材。?组合式机构，拆装方便，便于维修(为便于进入车间，机身可进行分体制作)，可配光标跟踪对版封合装置。可按用户要求增配喷墨打码(字)装置。批产量 760 万片，该机器最大生产能力是 23 万片/时，大约要机器运做 33.05 小时完成一批产品的包装，每班次开机 5.5 小时，那么需要六台机才可以完成每天的生产量。电机功率为6.2kw、装机重量为1600Kg. 5.8.2 包装纸盒的印字机械 这里采用的是北京美同达公司生产的 MD-300 型全自动高速打码机)，打码内容可以是生产日期，有效期，生产批号，保质期，重量，数量，价格，尺寸等。各种塑料袋、塑料膜，商标，纸盒等。MD-300 型全自动高速打码机为单独使用机型，主要用于纸袋、纸标签、塑料袋、塑料标签及薄纸盒上印制生产日期、批号等标识。具有自动分张、自动定位及高速的特点。本机采用先进的固体墨轮，具有瞬印瞬干、不易控除之优异性能，特别适用于塑料薄膜、金属箔等非吸收性材料及纸质包装之押印。本机采用悬臂式结构，机体轻巧，制造精密。印字轮采用特殊锌合金字，寿命长且更换容易。纵向押印位置由电子控制，可任意调整。押印动作及计数采用光电开关控制，并可设定押印张数。特制离合器，动作灵敏、精确、平稳。根据我们的设计任务，批 - 29 - 目 录 需求量是 14.2 万个，该机器最大生产力是 9000 个/时，大约要机器运做 15.8 小时可完成一批，按每天三批，则需要 4 台机器，每天每台运做11.85小时可以完成一天的生产量。 5.8.4 封箱机 本次设计选用了 UP6050 封箱机，该机器可依纸箱大小调整，一次完成上下封箱动作。具有自动升降功能，箱体高度误差 10mm 以内均可适用。采用进口高抓力橡胶带，传动可靠。可附装自动折盖机-封箱平整、省工、费用低、操作简易。可与大字符喷墨编码机配合使用。根据我们的设计任务， 批需求量是 7600000/(24×2×400)=1583箱 该机器最大生产能力是 20 箱/分，大约要机器运做 80分钟可完成一批。 - 30 - 目 录 第六章 车间布置设计 车间布置设计的目的是对厂房配置和设备排列作出合理的安排。车间布置设计是车间工艺设计的重要环节之一，也是工艺车间向其他非工艺专业提供开展车间设计的基础资料。 车间布置设计的任务:一是确定车间的火灾危险类别，爆炸与火灾危险性场所登记与卫生标准;二是确定车间建筑物和露天场所主要尺寸，并对车间生产、辅助生产和行政生活区域位置作出安排;三是确定全部工艺设备的空间位置。要生产高质量、高效的片剂，除必须有先进的生产设备和具有安全意识的专业操作人员外，很大程度上还取决于合理、有效的生产车间的设计和布局，按照 GMP 的要求，生产固体制剂的理想车间必须具备下列条件: ?车间有一定的洁净度要求，彻底消除粉尘污染。 ?布局合理，人物流分离，杜绝药物间和原料与成品之间的交互污染。 ?把各种生产设备连成一个整体，消除陈旧的转运和贮藏方法。 ?设置计算机中央控制室和控制系统及数据处理系统。 ?应能适应任何规模的生产。 ?应能方便清洗、检修设备，减少贮藏时间。 ?应尽量减少投资费和维护费的前提下，保证厂房的牢固性。 ?保证车间扩建时不中断生产。 我们本次设计的片剂车间基本达到以上 GMP 的要求，是比较先进的片剂生产车间，下是具体的布局。 6.1 车间总体规划 ?在设计车间平面布置图时，我按照整个生产工艺流程来依顺序安排各个车间，车间按照工艺流程合理布局，这样安排不止合理、紧凑，有利于生产操作，并能保证对生产过程进行有效的管理，某个环节出故障能很快得到解决，避免真个流程瘫痪。 ?在设计本次车间人流物流平面图的时候，注意到了车间布置要防止人流、物流之间的混杂和交叉污染，要防止原材料、中间体、半成品的交叉污染和混杂。 做带人流、物流协调;工艺流程协调;洁净级别协调。 ?车间应该设有相应的中间储存区域和辅助房间。 ?厂房应该有与生产量相适应的面积和空间，建设结构和装饰要有利于清洗和维护。 - 31 - 目 录 ?车间内应有良好的采光、通风，按照工艺要求可增加局部通风，这些在车间空调管线布置图中都有体现，每个房间都有进风口和回风口，保证了空气的流通，并设计了足够的采光窗户保证光线充足。 6.2 车间组成 车间一般由生产部分、辅助身产部分和行政生活部分组成。生产部分包括一般生产区、洁净生产以及洁净室。辅助生产部分包括物料净化用室，原辅料外包装清洁室，包装材料清洁室，灭菌室;称量室，设备容器具清洁室，清洁工具洗涤存放室，洁净工作服洗涤干燥室;动力室，配电室，分析化验室，维修保养室，通风空调室，冷冻机室，原料、辅料和成品仓库等。行政生活部分包括人员净化用室，包括:雨具存放间，管理间，换鞋室。存外衣室、盥洗室、洁净工作服室、空气吹淋室等;生活用室包括办公室、会议室、厕、淋浴室与休息室，女工保健室和吸烟室等。制剂车间从功能上分由仓储区、称量、前处理区和备料室、辅助区、生产区、中储区、质检、包装区、公用工程及空调区及人物流净化通道等几个部分所组成。本次设计中，30 万级洁净区规划有:男洗手、女洗手、男二更、女二更、风淋、部分走廊、前室、洁具间、存衣间、料桶存放、工休、内包材、质检间、主辅料称取、主辅料存放、过筛、粉碎、混合、沸腾制粒、总混、整粒、冲模、颗粒存放、压片、片子质检室、泡罩包装间、准备室、包衣间、控制室。 6.3. 各工序布局 1 设备及容器具清洗室 300000 或 300000 级以上的清洗室放在本区域内，并且离生产区域近以便于清洗或存放各工序设备及容器。 2 工具洗涤和存放室 易设置在清洁区域外，本次设计设置了三个清洗槽(分别靠近包衣、粉碎和制粒)。 3.洁净服的洗涤，干燥室 其洁净级别可低于生产一级，无菌服装的整理， 灭菌室易于生产区相同。 4 维修保养室 与生产区隔离分开。 5.称量室 - 32 - 目 录 靠近原辅料库，物料经粉碎、筛粉后送到或直接由原辅料库直接送入，其洁净度要求与配料室。 6.生产区内布局 主要依照工艺流程顺序布置，另有一些辅助室(如中间品存放、质检室)与主要设备组成生产区。 7 某些区域的设置采用就近原则 包糖衣的制衣工序靠近原辅料便于衣材的输送，包装距离分装工序较近。 8.人员净化用室的入口应有净鞋设施 在 100 级、10000 级洁净区的人员净化用室中，存外衣和洁净工作服室应分别设置，按最撒班认输每人各设一个外衣存衣柜和洁净工作服柜。 6.4 室内装修 1.厂房的建筑维护结构和室内装修 应选用气密性良好、在温度变化作用下变形很小的材料。 2. "控制区"的地面 应平整，光滑，采用不裂、不脆、易清洗的无孔建筑材料，地面与墙面的接缝，应呈圆弧型，并应嵌入墙角，动力电线、控制仪表密封良好，保持清洁、干燥、安全。 3"控制区"的内墙 应平整光滑，无死角和缝隙，无颗粒性物质脱落无霉斑墙，顶部易清洗，并有防尘，防蚊蝇，防虫鼠，等措施;窗户必须是固定窗，室内墙面平齐，窗台应陡峭向外，便于清洗减少积尘。 4门前与内墙面 应平整，尽量不留窗台，外窗层数和门窗的结构，要充分考虑到对空气和水汽的密封性，使污染粒子不易从外部渗入，防止由于室内外温度的差异而结露。室内不同的洁净度房间的内门，内窗以及隔断等缝隙均要考虑到密封，门框不设置门槛。 5洁净室门窗材料 应选择耐火性好、自然变形小、制作尺寸误差小、容易控制缝隙、气密性好的材料。一般情况下，洁净室的门窗宜用金属材料，不宜用木质品，有条件的内门可以用金属或金属涂料制品为好。 6.5 通风空调设计 洁净度要求，"控制区"为 300000 级，"一般生产区"为 300000 级以上。空气净化系 - 33 - 目 录 统处理的整个工艺过程不利用回风，以避免交叉污染。对于100000 级的空气净化系统应采用初效、中效、高效过滤器三级过滤。洁净室的环境控制洁净室内的温度和湿度，以穿着洁净工作服不产生不舒服感为宜。一般情况下 300000 级，大于 300000 级洁净区控制温度为 18,28?，相对湿度为 50~60%。 6.6 电气照明 洁净厂房大多采用高单层，大跨度和无窗的设计。要求室内全面照明，对于照明器，还有具体要求如下: ?宜选用吸顶式，且与平顶接缝处应用密封胶密封。 ?宜采用荧光灯，特殊时可用其它形式的光源。 ?宜均匀分布照明器，但尽量不与送风口及风管走向相矛盾。 此外，还应有事故照明，处理方法有:设置各种电源，断电时自动接通照明器，设置专用事故照明电源，同时，在安全出口和疏散转角之处设置标志灯，设置带蓄电池的应急灯。 其它电气的要求有: ?洁净室内应该设置与厂房内外联系的专用电话。 ?洁净室内设报警装置，当发生火灾时能发出报警信号并切断电源。 ?洁净室内的配电设备、电气管线应暗装，进入室内的管线口应严格密封， 电源插座宜采用嵌入式。 - 34 - 目 录 第七章 环保、消防、安全和卫生 7.1环境保护 环境污染，是人类社会现代化进程中必然出现而有必须妥善解决的课题。工业生产排放的污物，是环境污染的主要污染源。制剂生产中的"三废"主要是 ?废气，制剂生产中的废气主要是含尘废气。废气来源于固体制剂生产中的粉碎、过筛、压片。 ?废水，制剂生产中的废水，主要是生产设备和包装容器的洗涤水，生产场地的 地面清洁废水和冷却水等。 ?固体废物，主要来源仪生产过程中的废料，如破损的玻璃瓶、剪裁后的 PVC板边角料，废品包装材料，报废药品以及某些剂型生产中产生的废活性炭等。对于"三废"的处理方法是，废气利用多孔过滤介质分离捕集气体中的粉尘;废水经清污分流后，污水排入专门污水处理统一处理，将可利用的冷却水集中，循环使用;固体飞舞进行分类处理，能回收综合利用的尽量回收。 7.2.消防 片剂车间生产所用的各种主辅料多为易燃的有机化合物，因此片剂车间的消防对于安全生产，保证员工的人身安全，对于企业的经济效益有举足轻重的作用。在有火灾、爆炸危险的生产区域及仓库区域内，严格禁止吸烟和进行可能引起火灾、爆炸作业。除此之外，片剂车间还应采取消防措施和对员工进行消防教育，其主要的措施有:车间每隔一定的距离应设置灭火器，特别是存放易燃、易爆原辅料的地方，并使员工学会各种灭火器的使用方法。严禁员工在车间抽烟和携带火源带进车间。本次设计中容易引起爆炸的因素则是生产中产生的粉尘，粉尘进入设备若引起堵塞则有爆炸的危险。我们在设计中选择了除粉器，有效的除去了压片后产生的粉尘，提高了安全系数。 7.3.职业安全卫生 7.3.1.卫生 药品生产必须在严格的卫生环境中进行，因此要求药厂作业人员必须具有良好的身体状况及养成严格的卫生习惯。如生产人员定期体检建立保健档案。凡患有传染病,隐性传染病，外伤感染患者及药物过敏者不得参与直接接触药品生产和从事无菌操作。 - 35 - 目 录 生产人员应具有良好的卫生习惯，按规定要求洗手、洗澡、剪指甲、更衣，保持个人清洁卫生，生产区严禁吸烟、吃东西，除此还涉及到工业卫生。对此，我们作出了下面几点措施: ?在噪音大的工段设计隔音装置。 ?厂房按工业卫生标准设置更衣室，为操作人员提供良好的卫生环境，厂区公共场所、厕所、道路等应有清扫制度。 ?房内外下水道系统必须畅通，厂房内下水道应有可靠的液封装置。 ?洁净工作服选用不易起毛的长纤维织物，减少控制区的发尘量。 ?按 GMP 标准，不同的洁净区内的工作人员穿戴不同材质、不同颜色的工作服。 7.3.2.安全 企业根据对安全生产制度指定的政策、法规，结合企业的生产特点，制定出科学合理、适合企业的安全制度。主要的安全制度有:安全机构和安全网制度;安全教育制度;安全检查制度;安全措施管理制度;事故管理制度;动火制度;劳动防护品管理制度;登高作业安全制度。 三级安全教育: 新职工对企业的生产实际、规章制度了解很少，容易出事故，必须对他们进行三级安全教育。厂级教育，国家关于安全生产的饿法规、政策，本企业的生产特点及主要安全制度;车间教育，本车间的生产情况及特点，车间的主要安全制服;典型事故实例等;班组教育，本班组的性质和特点，安全设施使用方法，个人防护用品的使用方法及事故案例等。在职职工的日常教育:定期对在职职工进行安全教育和培训。培训内容主要是结合岗位技术安全操作法，讲解基本技术知识，操作原理，可能出现的异常情况及处理办法等。有关放火、防爆、防毒、防伤的基础技术知识，安全专业知识等。 - 36 - 参考文献 1制药工艺学、陈平主编、赵静国 刘小平副主编 2药厂反应设备及车间工艺设计.、华东化工学院等合编、徐匡时主编 3药物制剂生产设备及车间工艺设计、第二版、唐燕辉主编 4张洪斌.药物制剂工程技术与设备[M].北京:化学工业出版社,2003. 5崔福德.药剂学[M],第五版.北京:人民卫生出版社,2004. 6单熙滨.制药工程[M].北京:北京医科大学出版社,2002. 7刘文英.药物分析[M],第五版.北京:人民卫生出版社,2003 年 8中华人民共和国信息产业部.洁净厂房设计规范(GB 50073-2001)[M].北京: 中国计划出版社,2002. 9刘镇宇,杨世民.药事法规汇编[M].北京:中国医药科技出版社,2005. 10胡家顺.化工设备装配图图样绘制基本要求[C].内部资料. 11上海医药设计院.化工工艺设计手册[M].北京:化学工业出版社,2002. 12朱世斌.药品生产质量管理工程[M].北京:化学工业出版社,2001. 13沈金享.应用药物制剂技术[M].北京:中国医药科技出版社,1998. 14国家药典委员会.中华人民共和国药典[M],2005 年版,二部.北京:化学工 业出版社,2005. 15 SilerU, Barella L, Sp itzerV, et al. Lycopene and vitamin E interfere with autocrine /paracrine loop s in the Dunning. Prostatecancermodel. FASEB J 2004; 18 (9) : 101921021. - 37 - 致 谢 这是大学的最后一次设计，在这期间我们院系还特地为我们的毕业设计开了讨论文，老师们就我们的文献检索、英文翻译、文档排版和设计中的诸多问题做了专门的讲座。十分感谢老师们的耐心指导，为我们在设计中解决了很多棘手的问题。在设计的过程中十分感谢同学的相互帮助和资料的共享，很大的提高了我们设计的进度。 通过这次设计使我们对药物工程专业有了具体的认识，也明白它的本职所在，这是一个严谨而有意义的工作，因此在工作中一定要认真细心。再次向设计过程中给予我指导的老师表示衷心的感谢～同时向给予我关心和帮助的其他老师和领导及同学一并表示 感谢～谢谢你们～ - 38 - 附录1 - 39 -