【doc】胆红素代谢障碍相关疾病

【doc】胆红素代谢障碍相关疾病 胆红素代谢障碍相关疾病 肝脏2006年6月第11卷第3期 胆红素代谢障碍相关疾病 聂青和 胆红素代谢障碍的临床主要表现为黄疸,也是肝病最常见 的症状之一.黄疸鉴别诊断在临床日常诊疗工作中极其重要, 也是体现临床各级医师诊治水平的标志之一.随着影像学,生 物化学,分子生物学等诊断技术的进步,过去黄疸鉴别困难的 情况基本得已解决.但在临床工作实践中误诊却时有发生,故 加强黄疸鉴别诊断基础知识的学习十分必要. 本刊曾对胆红素代谢,肝肠循环和胆汁流形成;肝脏对胆 汁形成和分泌的作用;胆管细胞对胆汁分泌和形成的作用;胆 汁酸代谢等以"基础医学与临床"讲座的形式作了介 绍.本文重点论述黄疸的定义,分类及胆红素代谢障碍与 临床疾病之间的关系. 一 , 黄疸的定义及其分类 在胆红素生成过多,或肝细胞对胆红素摄取,结合或排泄 过程发生障碍时,血中胆红素浓度增高,出现高胆红素血症. 胆红素呈金黄色色素,血浆胆红素浓度过高时便扩散进入组 织,导致巩膜,皮肤,黏膜,大部分内脏器官和组织以及某些体 液黄染,此现象称黄疸,是胆红素代谢障碍的临床表现. 巩膜和皮肤含较多的与胆红素有较强亲和力的弹性蛋白, 故易被染黄.黏膜中含有能与胆红素结合的血浆白蛋白,所以 也可被染黄.黄疸的程度与血浆胆红素浓度相关.血清总胆 红素浓度的正常范围为3.4,20ttmol/L,检测误差可达6.8 ttmol/L,仅血清总胆红素浓度>34.2ttmol/L时,才能使巩膜,皮 肤等出现肉眼可见的黄染,因此将血清胆红素浓度超过正常范 围,巩膜和(或)皮肤肉眼尚无可见黄染时,称为隐性黄疸. 根据发病学原因可将黄疸分为溶血性,肝细胞性和梗阻性 三类;按发病机制可分为胆红素产生过多性,滞留性及反流性 黄疸;根据引起黄疸病变发生的部位可分为肝前性,肝性和肝 后性三类:按治疗观点又可分为内科性和外科性黄疸.黄疸较 为合理的分类是根据血中增多的胆红素种类分为两大类型,即 黄疸和以结合 以未结合胆红素(又称问接胆红素)增多为主的 胆红素(又称直接胆红素)增多为主的黄疸.以上分类虽各不 相同,但它们之问又互相联系,如溶血性黄疸即包括在肝前性 黄疸内: 二,胆红素代谢障碍和黄疸的发生机制 Sherlock认为黄疸是由血浆中胆红素升高造成,导致黄疽 发生的原因主要有四方面:?肝细胞内胆汁色素载量升高;? 胆红素代谢过程紊乱,即胆红素从肝血窦弥散人肝细胞内至转 运至微粒体内结合过程紊乱;?结合过程缺陷;?肝细胞将结 作者单位:710038西安第四军医大学唐都医院传染病科,全军感 染病诊疗中心 ? 189? ? 基础医学与临床? 合胆红素通过毛细胆管排人胆汁内的过程障碍.在这一转运 过程中发生任何障碍或在胆红素排泄至肠腔过程中胆管阻塞 都将导致胆红素代谢障碍.但在多数情况下,很难确切地指出 黄疸的具体原因.实际上,胆红素代谢的四个步骤均可出现异 常,所以造成黄疸的原因可以是个体化,多因素的. 三,婴幼儿期胆红素代谢紊乱 (一)婴幼儿遗传性(先天性)黄疸:?葡萄糖一6一磷酸脱氢酶 缺乏症(G-6一PD):系性联不完全显性遗传.由于红细胞内06一 PD缺乏,使NADPH生成不足,导致红细胞还原型谷胱甘肽 (GSH)含量减少.红细胞含硫氢基的膜蛋白,血红蛋白和胞质 中的酶被氧化灭活,高铁血红蛋白转变成氧合血红蛋白减少, 故而红细胞膜易被破裂溶解.?肝内胆汁淤积综合征:是指由 于胆汁酸代谢障碍,肝细胞泌胆障碍,肝内胆道发育障碍等机 制,致使胆汁不能完全排人胆系至肠腔,淤积在肝细胞内,毛细 胆管内或肝内胆管,并反流至血液而造成血内结合胆红素和胆 盐增多.?先天性肝外胆道闭锁:为一种比较常见的疾病,多 于新生儿期出现黄疸,伴有灰白色粪便等临床征象,女性多见: ?先天性胆总管囊肿:由于胆总管先天性囊性扩张,胆流不畅, 致发生阻塞性黄疸征象.另外婴幼儿Gilbert综合征,Crigler— Najjar综合征,Dubin—Johnson综合征和Rotor综合征与成人黄疸 发生的机制相似,见后述. (二)婴幼儿获得性黄疸:新生儿生理性黄疸:是由于新生 婴儿于出生前其肝功能未成熟,对胆红素结合和排泄能力不 足,主要籍母体肝脏进行代谢而决定.新生儿出生后,断绝了 经胎盘排除胆红素的途径,自身肝组织代谢胆红素能力尚未完 全发育成熟.例如,肝细胞内主要和非结合胆红素结合的Y蛋 白含量很少,需待出生后2,3周才达成熟;并且尿苷二磷酸葡 糖醛酸基转移酶(B—UGT)的活力较低,影响胆红素的结合等: ?新生儿溶血症:为母婴血型不合引起的同族免疫性溶血,在 我国,以ABO血型不合为主,Rh血型不合者少见.在ABO血 型不合中,多为新生儿A型,母亲O型.?哺乳性黄疸:少数母 乳中含有孕甾烷一3a,后者能抑制B—UGT.黄疽虽深但不发生核 黄疸.?婴儿肝炎综合征:是一组于婴儿期(多发病于半岁前) 起病,伴有黄疸,肝肿大和质地改变,血清转氨酶增高的临床征 候群.病因复杂,多为病毒感染所致.?暂时性家族性新生儿 黄疸(Lueey.Driseoll综合征):本病患儿有明显的未结合型高胆 红素血症,常发生核黄疸.其发生机制与患儿母亲在妊娠末期 血浆中出现B.UGT抑制物有关. 四,成人期胆红素代谢紊乱 (一)先天性胆红素代谢紊乱 1.溶血性黄疸:溶血性黄疸常见于先天性红细胞膜,酶或 血红蛋白的遗传性缺陷等,血型不合的输血,某些药物作用,恶 性疟疾,毒蛇咬伤等也可造成.溶血性黄疸时造成循环中红细 胞破坏增加,大量红细胞在血管内,外的破坏(溶血)使得血浆 中未结合胆红素增加.此时若肝脏摄取,转化及排泄功能正 常,便可及时清除血浆中大量未结合胆红素;若胆红素生成速 度超过肝脏清除速度,或肝功能不健全,便可引起以未结合型 胆红素增多为主的高胆红素血症.溶血性黄疸常为轻度黄疸, 血清胆红素浓度一般<855tLmol/L. 2.Gilbert综合征:肝细胞内质网内胆红素B—UGT含量下降 或缺乏,致非结合型胆红素葡糖醛酸化修饰过程障碍,引起非 结合型胆红素升高.其中Gilbert综合征最常见也最轻微,l型 和?型Crigler—Najjar(CN)综合征则相对罕见而严重,该酶基因 缺陷在大鼠可致先天性高胆红素血症的Gunn大鼠.近年来随 着分子生物学研究的深入,对于此类疾病的致病基因有了更进 一 步的认识.B—UGT是由一个多基因家族(分两个亚族,UGTI 和uG1'2)编码的一组同工酶.B—UGT属UGTI亚族,UGT1亚族 的主要代谢底物为胆红素和酚类.B—UGT的编码基因是 UGT1A1基因.它长218kb,定位于染色体2q3pl区.其氨基端 含l3个独立外显子编码底物结合区,羧基端含有4个共用的 外显子(图1)即2,3,4,5,编码B—UGT的羧基端恒定区域,共 246个氨基酸残基,包括尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)结合位 点,跨膜区及内质网固定信号.除独立外显子12p和13p外,其 他外显子均有自己的启动子区,在其侧翼又有一个TATAA盒, 与转录相关.人UGT1基因含有l3个B—UGT基因,每个人的 UGT1A1基因都是由一个独立外显子(12p21)和4个共用外显子 (225)构成. (a) VartableExonl'softheUGTI(cI】eComplex共用外显子 图1人UGT1基因结构示意图(引自Clarke,eta1) Gilbert综合征又称先天性非溶血性高胆红素血症,疑为常 染色体显性遗传.既有肝细胞对胆红素的摄取障碍,亦有胆红 素转化障碍.此类患者的肝脏对未结合胆红素的清除能力仅 为正常人的1/3.用苯巴比妥治疗后,胆红素浓度下降表示其 促结合酶诱导生成.轻型Gilbert综合征被认为主要为Y蛋白 缺乏导致肝细胞对胆红素摄取及转运至内质网的过程障碍,而 B—UGT活性正常.重型Gilbert综合征为Y蛋白及B—UGT均缺 乏,故为胆红素摄取及转化双重障碍.Gilbert综合征UGT1A1 基因的突变位点位于启动子区的侧翼,即在rA.rAA盒插入了 额外的TA盒[(TA)6TAA一(TA)TAA卜一命名为UGT1A1*28 ChineseHepatolo~,June2006,Volll,No.3 基因,它的出现使UGT1A1基因的转录减少到正常人的 20%,从而导致肝内胆红素葡糖醛酸化的活性度下降80% Gilbert综合征的遗传基础尚未十分明确.目前的研究揭示,轻 型和重型患者的出现依赖于UGT1基因编码序列及第1外显子 上游启动子序列是否有缺失,如外显子1上游启动子序列缺失 即为轻型患者,如编码序列缺失即为重型患者(图2).Bosma 等发现Gilbert综合征患者B—UGT基因转录启动区存在异常, 导致B—UGT表达水平降低.Aono等报道Gilbert综合征患者皆 为杂合子点突变,有的位于UGT1—1,有的位于外显子4和UGTI一 4,所有突变皆为单个核苷酸替代引起的无义突变. GiIbert综合征 CNSl型突变 图2UGT1编码区导致CN综合征l,?型及 Gilbert综合征的变异 3.CN一综合征:又分为CN—l型和CN一?型综合征:CN—l 型综合征属常染色体隐性遗传.患者B—UGT严重缺乏,几乎无 胆红素葡糖醛酸生成,为临床重型.患儿多于出生后前3d出 现严重黄疸,多在出生后1年内死于核黄疸;CN一?型综合征亦 UGT部分缺乏,胆汁中的结 属常染色体隐性遗传,患者肝脏B— 合胆红素主要是胆红素单葡糖醛酸.至今人们已发现CN—l型 综合征患者中UGT1A1基因突变可达35种以上,CN一?型综合 征患者中基因突变也有l8种之多.两型CN综合征在突变 位点上并无差异,分别位于启动子和5个外显子序列:一般 认为,当外显子25存在突变时,将严重影响UGT1A1的转录和 翻译,导致UGT1A1产物葡糖醛酸转移酶完拿缺乏,最终表现为 CN—I型综合征;当外显子1存在突变时,UGT1A1的转录和翻 译水平下降,但仍具有一定量的UGT1Al产物,表现为CN一?型 综合征但有研究发现,位于启动子和外显子3的2个位点突 变也可导致CN—l型综合征,而外显子l的突变,外显子1和启 动子2个位点突变均可表现为Gilbert综合征(图2):Gunn大鼠 为Wistar大鼠的突变型,由Gunn发现并描述而得名:以先天 性高胆红素血症,B—UGT缺陷为特征?研究表明编码B—UGT的 基因恒定区域存在一个移码突变,产生一个成熟前翻译终止密 码子,导致无活性蛋白的合成.Gunn大鼠为研究CN综合征提 供了一个精确的模型. 4.Dubin—Johnson综合征:是由于结合胆红素在肝细胞内转 运至毛细胆管排泄障碍以致反流入血循环引起.患者存在肝 细胞对结合型胆红素等多价有机阴离子的严重排泄障碍及对 粪卟啉异构体的排泄异常.因肝细胞的严重排泄障碍,导致肝 小叶中心带的肝细胞出现深棕色或黑色的色素沉着.此色素 肝脏2006年6月第l1卷第3期 沉着便是Dubin—Johnson综合征的显着特征.实验证实,Dubin— Johnson综合征时,肝细胞对代谢物的摄取及转化功能均正常, 转化前代谢物的肝细胞贮存容量亦无异常,但肝细胞对某些转 化后代谢物向胆小管的排泄几乎完全阻断.研究认为,造成 Dubin—J0hnson综合征的原因是编码A11P一结合盒(ABC)载体基因 MRP2/cMO&_T/ABCC2突变.Materna等'通过DNA测序发现1 例高加索Dubin—Johnson综合征患者有1个纯合的错义突变 C2302T,最终导致氨基酸改变为Arg768Trp.Cebecauerova等 在1个有ABCC2/MRP2和UGT1A1基因共同遗传缺陷的婴儿中 发现ABCC2/MRP2基因上的2个异常突变:1个是来自父方外 显子10上的结构内杂合的插入一缺失突变(1256insCT/ delAAACAGTGAACCTGATG),另1个是来自母方的外显子30上 的杂合缺失突变(4292delCA).Machida等对1名日本女性进 行MRP2基因突变分析发现外显子l7上存在1个纯合突变 (2125T>C),导致氨基酸改变为Trp709Arg.Dubin—Johnson综合 征时,依赖ATP的特异性多价有机阴离子转运系统先天性缺 陷.这一特异性载体的缺陷,导致胆红素,BSP等多价有机阴 离子几乎完全排泄障碍.目前已克隆出该病的致病基因是 MRP2,编码非特异性有机阴离子转运体,位于肝细胞的胆小管 侧胞膜,与有机阴离子(包括结合胆红素)的转运有关.已找到 5个突变位点,突变后的MRP2编码的有机阴离子转运体活性 丧失,使结合胆红素转运发生异常而淤积于肝细胞内,最终反 流入血而引起黄疸. 5.Rotor综合征:在临床表现上与Dubin—Johnson综合征相 似,它以肝细胞无色素沉着及特有的粪卟啉排泄异常与Dubin— Johnson综合征相区别.有学者发现肝组织GSA转移酶降 低,但未得到证实,目前尚缺乏有关病因的分子遗传学研究: Rotor综合征的肝细胞摄取,转化功能正常,但对转化前代谢物 的贮存容量不足正常值的1/5,对转化后代谢物的排泄功能降 低:肝细胞贮存容量降低的分子基础目前尚不明了.排泄功 能的降低被认为是不依赖ATP的转化后代谢物向胆小管排泄 过程的障碍所致.实验证明,肝细胞内可形成包容转化后代谢 物如胆红素葡糖醛酸等的分泌颗粒,该分泌颗粒源于内质网一 高尔基复合体,而B.UGT的活性中心及结合型胆红素的生成过 程均位于内质网腔.胆红素葡糖醛酸一旦生成便立即被运至 高尔基复台体,并直接被包容至向胆小管分泌的分泌颗粒中: 分泌颗粒向胆小管膜移动,继尔与胆小管膜融合,并将内容物 释放入胆小管:此过程为代谢物的非特异性排泄过程故该 过程障碍的Rotor综合征患者,结合胆红素及某些多价阴离子 的排泄不致几乎完全被阻断,而是仅导致经该途径排入胆管的 结合胆红素等代谢物的排泄阻断,并渗漏入血.BSP虽排泄延 迟,但尢回升现象.此时,肝细胞对转化前代谢物的贮存容量 降低,故血中未结合型胆红素亦升高,BSP的血中清除率明显 降低.另外,由于肝细胞对转化前代谢物的贮存容量降低,肝 细胞内转化前代谢物含量降低,使转化后代谢物在肝细胞内的 含量处于低水平,故胆色素及致色素沉着类物质淤滞较少.尚 未见该类物质在Rotor综合征患者肝细胞内致色素沉着的报 道' 6.进行性家族性胆汁淤积(PFIC):PFIC又称Byler病在 Amish家族中发现,病情进展很快,常在成年之前死于肝功能衰 竭.肝内~t,HH管无明显异常,常伴有胆汁酸排泌障碍.根据目 前研究,可分为三种疾病,即PFIC1,PFIC2和PFIC3,经典的 Bvler病为PFIC1.PFIC1的特点是黄疸反复发作,最后黄疸持 续存在,伴有严重瘙痒,血清GGT和胆固醇正常,而血清一级胆 酸含量升高,胆汁中一级胆酸尤其是鹅脱氧胆酸含量下降:该 病的基因FIC1定位在18q2122,与良性复发性肝内淤胆 (BRIC)基因位点相同,目前认为两种疾病可能有共同病因,但 BRIC预后较好,与不同突变位点有关.PFIC1作用不祥,推测 与胆汁酸中氨基磷脂的跨膜转运有关. (二)获得性胆红素代谢紊乱 1.肝细胞损伤引起的高胆红素血症:由于肝实质细胞病 变使对胆红素的摄取,结合和排泄均发生障碍所致.结合胆红 素经Disse间隙或经坏死肝细胞反流至肝淋巴液和血液中:肝 炎及肝硬化是伴有黄疸的最常见疾病.肝细胞受损时,胆红素 在肝脏中的摄取,转化及排泄均受损.由于肝细胞受损害(如 病毒性肝炎或药物中毒),使肝细胞摄取未结合胆红素功能降 低.肝炎后高胆红素血症,多由病毒性肝炎引起,发病机制尚 不清楚,可能与葡糖醛酸基转移酶和Y—z蛋白缺乏有关,也与 肝炎后溶酶体释放较多的B一葡糖苷酸酶有关,因排泄过程为 一 限速步骤,且最易受到损伤,大量结合胆红素逆流入血,未结 合胆红素亦增加,形成结合型高胆红素血症此时胆红素定性 反应呈双相反应阳性,水溶性结合胆红素可透过肾小球毛细管 经肾脏排出,尿中胆红素呈阳性;少量进入肠道的胆红素在肠 道形成胆素原,被吸收入肝脏后,因肝细胞排泄功能损伤,难以 再入肠道,使大部分逆流入血,经肾脏排出,使尿中胆素原及胆 素增加,尿色加深,粪中胆素原及胆素减少,粪便颜色变浅= 另外,肝脏是药物代谢的主要器官,某些药物在肝内进行 氧化,还原,分解或排泄的过程中可直接或经过敏反应损害肝 脏,肝功能差时尤甚.药源性肝损害,除通过下扰或竞争性抑 制某些重要代谢产物的作用,干扰肝细胞的特殊代谢过程而引 起细胞毒性,或通过选择性地下扰肝细胞对胆汁分泌而引起胆 汁淤滞外,亦可无选择地破坏肝细胞的所有成分一某些药物和 一 些有机阴离子,通过与胆红素竞争与Y蚩白的结台,可下扰 肝脏对胆红素的摄取.如新生霉素,某砦胆囊造影剂,利福平, 脂肪酸等,均町诱发未结台型高胆红素血症四环素等可致 肝,肾功能衰竭,使结合胆红素经肝,肾排泄受阻,导致血中结 合胆红素增高,四氯化碳,酒6-酸锑钾等可直接破坏肝细胞 膜,使胞内酶逸出,致肝细胞摄取,转化及排泄功能异常,血中 未结合胆红素及结合胆红素均升高,重者I叶J现黄疸, 2.肝内胆汁淤积性黄疸:主要为毛细胆管和小胆管胆汁 淤积,胆栓形成所至,可分为以下几型:?药物性肝内胆汁淤积 性黄疸;?妊娠良性复发性胆汁淤积症:为妊娠期间仅次于病 毒性肝炎的黄疸.可能为机体对正常妊娠期间的类固醇激素 过敏,致使肝细胞分泌胆汁障碍;?原发性胆汁性肝硬化:与自 身免疫有关,以中年女性多见,黄疸反复发作并持续仔在,伴有 皮肤搔痒及肝脾肿大,线粒体抗体阳性率达80%,9o%;?胆 ? 192? 管消失综合征(vanishingbileductsyndrome):是近年新提出的疾 病,主要指诸多因素使肝内胆管树破坏而致肝胆管局灶或弥漫 性消失,临床上出现胆汁淤积症候群,通常表现为黄疸,皮肤瘙 痒,黄色瘤和轻度脂肪泻等. 3.肝外胆道阻塞所致黄疸:肝外胆道阻塞可因总胆管结 石,肿瘤或胆道狭窄,胆道蛔虫及受其他器官肿瘤的压迫或先 天性胆道闭锁症等所致.胆道阻塞时,胆汁淤滞于胆管内,致 使管内压力增高,胆汁逆流入血.此时肝细胞功能正常,故形 成高结合型胆红素血症.胆红素定性反应为直接反应强阳性. 进入循环的结合胆红素经肾脏排出,故尿中结合胆红素阳性, 尿液呈浓茶色.胆红素排入肠道减少,或完全不能排入肠道, 使肠道内胆素原形成减少或无,粪便颜色变浅.尿中无胆素原 及胆素排出.胆道阻塞造成需经胆道排入肠腔的多种物质的 排泄障碍.故患者血浆中除胆红素增高外,胆汁酸及胆固醇亦 增高.血浆中AKP活性,一GT活性也高于正常值. 4.混合型高胆红素血症:既可见于肝脏疾病又可见于胆 道疾病.在肝病时可有胆红素排泄,结合,运输与摄取上的缺 陷,见于?急性黄疸型肝炎;?黄疸型传染性单核细胞增多症; ?原发性妊娠急性脂肪肝;?医源性黄疸:某些药物损害肝或 医院内消毒,隔离不严引起的交叉感染,手术损伤引起的黄疸; ?各种肝硬化及急性感染伴发的混合型黄疸.而在胆道疾病, 血浆中游离胆红素的浓度可以升高,这是由于阻塞的胆道中的 细菌使胆红素脱结合后再吸收之故. 参考文献 1姚光弼.胆红素代谢.肝脏,2004,9:44—46. 2姚光弼.肝脏对胆汁形成和分泌的作用.肝脏,2004,9:106.109. 3姚光弼.胆管细胞对胆汁分泌和形成的作用.肝脏,2004,9:176—178. 4聂青和.胆汁酸代谢.肝脏,2004,9:247—249. 5ChrawfordJM.Bilirobinmetabolismandthepathophysiologyofjaundice. 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(收稿日期:2005.12.28)