安乃近片工艺验证

上海惠仁(焦作)药业有限公司 安乃近片工艺验证 文件编号:06-STP-2009-01 安乃近片工艺验证 上海惠仁(焦作)药业有限公司 第 1 页 共 27 页 上海惠仁(焦作)药业有限公司 安乃近片工艺验证 验证审批表 方案制定: 部 门 姓 名 签 名 日 期 生产技术部 方案审核: 部 门 姓 名 签 名 日 期 车间 生产技术部 设备部 中心化验室 质量保证部 方案批准: 部 门 姓 名 签 名 日 期 总经理 第 2 页 共 27 页 上海惠仁(焦作)药业有限公司 安乃近片工艺验证 目录 1. 引言 1.1概述 1.2工艺过程简述 1.3工艺 2. 验证正文 2.1 目的 2.2验证小组 2.3验证前确认 2.4验证内容 2.4.1混合制粒验证 2.4.2干燥验证 2.4.3总混验证 2.4.4压片验证 2.4.5内包装验证 2.5验证后确认 2.6成品测试结果 3. 修订与补充 4. 评价与结论 5. 验证最终批准表 6. 附录 附录1 混合制粒结果统计表 附录2 干燥结果统计表 附录3 总混结果统计表 附录4 压片结果统计表 附录5 内包装结果统计表 第 3 页 共 27 页 上海惠仁(焦作)药业有限公司 安乃近片工艺验证 1. 引言 1.1 概述 本品为解热镇痛类药。用于发热、头痛、风湿痛、神经痛及痛经 1.2 工艺过程简述 安乃近片的主要工艺过程是将安乃近原料药和辅料进行混合、湿法制粒、干燥、整粒、 总混、压片、内包装和外包装而成为成品。 1.3 工艺流程图 原料药 辅料 混合 15%淀粉浆 制粒 干燥整粒 外加辅料 总混 压片 内包装 取样检验 外包装 装箱 入库 第 4 页 共 27 页 上海惠仁(焦作)药业有限公司 安乃近片工艺验证 2. 验证正文 2.1 目的 通过本次验证证明安乃近片的工艺是可控制的，即关键工艺及参数范围均已被验证， 此工艺能始终如一地生产出符合预先规定的质量标准的产品。 2.2 验证小组 2.2.1 验证人员 组长: 组员: 2.2.2 验证小组职责 组长:负责验证管理的日常工作、验证的协调和验证方案的起草协调和实施。 组员:质量保证部成员，负责制定验证计划，起草验证方案，验证样品取样送样，结 果评价和验证文件管理;确定验证的工艺条件、中间体和成品的检验标准和检 验、制定工艺规程和岗位操作程序。 组员:总化验室成员，负责验证样品的检验和完成检验报告。 组员:生产部成员，负责参与验证方案的制订，实施验证并对相关人员进行和考 核，收集验证资料数据并审核验证报告。 组员:设备部成员，对设备进行确认和维护保养及在验证中提供技术服务。 对验证中涉及到关键工艺参数监测的仪器仪表、计量器具进行校验。 2.3 验证前确认 验证前确认目的是提供文字记录或者检测数据来证明即将进行的工艺验证是在可靠的 前提下进行的，从而保证工艺验证的可靠性。 2.3.1 相关设施的验证 (一)洁净厂房(包括空调系统)的验证 (记录验证的情况，包括时间、验证评价及结论) 记录人: 日期: 复核人: 日期: 第 5 页 共 27 页 上海惠仁(焦作)药业有限公司 安乃近片工艺验证 (二)所用生产设备的验证 设备名称 型号 验证时间 评价及结论 备注 槽形混合机 摇摆式颗粒机 高效沸腾干燥机 V型混合机 压片机 变频调幅双头数片机 回转式自动塞纸机 记录人: 日期: 复核人: 日期: (三)水系统的验证 (记录验证的情况，包括时间、验证评价及结论) 记录人: 日期: 复核人: 日期: (四)压缩空气的验证 (记录此验证的情况，包括时间、验证评价及结论) 记录人: 日期: 复核人: 日期: 第 6 页 共 27 页 上海惠仁(焦作)药业有限公司 安乃近片工艺验证 2.3.2生产系统要素评价 (一)仪器仪表的状态确认 仪器仪表名称 编号 状态 清洁状态 记录人: 日期: 复核人: 日期: (二)仪器仪表的校验确认 仪器仪表名称 编号 校验时间 校验人 校验状态 记录人: 日期: 复核人: 日期: (三)检验用仪器的状态确认 第 7 页 共 27 页 上海惠仁(焦作)药业有限公司 安乃近片工艺验证 仪器名称 编号 状态 清洁状态 记录人: 日期: 复核人: 日期: (四)检验用仪器的校验确认 仪器名称 编号 校验人 校验日期 校验状态 记录人: 日期: 复核人: 日期: (五)生产区域的清场情况 (记录清场情况，包括时间、评价及结论) 检查人: 日期: 复核人: 日期: (六)生产条件(洁净室)的确认 (对洁净区内房间的温湿度状况作总的评价，要求为温度:18-26?;相对湿度45-65%) 第 8 页 共 27 页 上海惠仁(焦作)药业有限公司 安乃近片工艺验证 记录人: 日期: 复核人: 日期: (七)原辅料的确认 原辅料名称 批号 质量情况 是否在有效期内 备注 安乃近 淀粉 15%淀粉浆 糊精 硬脂酸镁 检查人: 日期: 复核人: 日期: 2.4 验证内容 2.4.1混合制粒验证 1. 验证目的 对批可行实际产量验证，使其能适应槽形混合机、摇摆式颗粒机的生产能力，通过对混合时间和制粒筛网目数进行验证，确定最佳混合时间和制粒筛网目数。 2. 设备及运行参数 槽形混合机: 工作容积:200L; 主轴转速:24r/min 摇摆式颗粒机: 滚筒转速:65r/min;滚筒直径:160mm; 摇摆角度:360?。 3(验证步骤 3.1 配料处方 原辅料名称 批量 (Kg) 安乃近 淀粉 第 9 页 共 27 页 上海惠仁(焦作)药业有限公司 安乃近片工艺验证 15%淀粉浆 硬脂酸镁 糊精 3.2 混合制粒操作步骤 A. 称重 按配料处方称取原料和辅料。 B(混合 将称取的原料和辅料投入槽形混合机，混合15分钟。边加15%淀粉浆边搅拌，制 成软材。 C( 制粒 用摇摆式颗粒机、16目不锈钢筛网制粒。 3.3 验证描述 3.3.1混合 第一个验证批次混合直至20分钟，分别于5分钟、10分钟、15分钟、20分钟用 药匙按照3.4.1中描述的取样方案进行取样; 第二批和第三批根据第一个验证批次确定的最佳混合时间进行混合，混合结束之 后，按照3.4.1中描述的取样方案进行取样。 3.3.2 制粒 第一批制粒，分别用14目、16目、18目筛网制粒，进行取样观察; 第二批和第三批根据第一批确定的最佳目数的筛网制粒，进行取样观察。 3.4 取样方案 3.4.1混合取样 分别于图示的5个取样点取样，取样量为每个点每次1g。 图1混合制粒中混合取样点分布图 3.4.2制粒取样 第 10 页 共 27 页 上海惠仁(焦作)药业有限公司 安乃近片工艺验证 检查人员带好手套直接随机取样，每个时间点取样1次。 3.5 检查项目 混合:含量，制粒:外观 3.6评定标准 混合:每个验证批一次取样的5个样品之间的含量RSD应小于5,。 制粒:湿颗粒粒度应均匀，无长条。 3.7检测方法 混合:安乃近片过程控制。 制粒:目测。 3.8检测结果 检测结果见混合制粒验证结果表1-1至 1-4。 2.4.2 干燥验证 1.目的 根椐安乃近的特性和安乃近片工艺规程，通过对验证干燥时间的验证来确定最佳干燥 时间。 2.设备及运行参数 高效沸腾干燥机: GFG-120 温度:60?左右 工作容积:400L 摇摆式颗粒机: YK-160 筛目:14目 3.验证步骤 3.1 验证描述 将制备好的湿颗粒置于高效沸腾干燥机中于60?左右干燥。第一个验证批的干燥过 程中分别于20分钟、30分钟、40分钟按3.2 中取样方案抽样检测，以确定最佳干 燥时间; 第二批和第三批根据第一批确定的最佳干燥时间按3.2 中取样方案抽样检测。 3.2 取样方案 每个时间点取5个样品， 3.3检查项目 水分。 3.4评定标准 第 11 页 共 27 页 上海惠仁(焦作)药业有限公司 安乃近片工艺验证 水分控制3.0,6.0%之间; 3.5 检测方法 安乃近片半成品检测标准操作规程。 3.6 结果 干燥验证检测数据见表2-1和2-2。 2.4.3总混验证 1.目的 本工序的关键工艺参数为总混时间，此次验证主要确定总混的最佳混合时间。 2.设备运行参数 3V型混合机: 设备工作容积:0.5m，转速:15转/分。 3. 验证步骤 3.1验证描述 将干燥好的颗粒倒入V型混合机中，进行混合。第一个验批的混合过程中分别于15 分钟、20分钟和25分钟取样测定; 第二批、第三批依据第一批确定的最佳混合时间进行混合。 3.2取样方案 按照下列取样点图进行取样，共取4个点。 1 2 3 4 图2总混验证取样点分布图 3.3检查项目 水分和含量。 3.4评定标准 第 12 页 共 27 页 上海惠仁(焦作)药业有限公司 安乃近片工艺验证 (1) 水分不得超过6.0%;含量在82-87% (2) 水分偏差?0.3%;含量:RSD?2.0,。 3.5 检验方法 安乃近片半成品检测标准操作规程。 3.6 结果 总混验证检测数据见表3-1和3-2。 2.4.4压片验证 1.目的 验证以进行安装确认和运行确认的压片机是否能压出符合标准的片子。 2.设备 压片机:ZP35D 模具:Ф12mm平冲模具 3. 验证步骤 3.1验证描述 将料粉加入料斗中，开启压片机进行压片。 3.2取样方案 每10分钟取样一次，每次取20片。 3.3检查项目 片重差异，脆碎度，崩解时限。 3.4评定标准 片重差异:?4.5%(平均装量?0.3g)。 脆碎度:减失重量不得过0.8%。 崩解时限:?12分钟。 3.5 检验方法 安乃近片半成品检测标准操作规程。 3.6 结果 压片验证检测数据见表4-1、4-2和4-3。 2.4.5内包装验证 1 目的 第 13 页 共 27 页 上海惠仁(焦作)药业有限公司 安乃近片工艺验证 本工序塑料瓶包装的验证，主要证实能否包装出合格的塑料瓶包装产品。 2.设备 变频调幅双头数片机(BS15/500B): 回转式全自动塞纸机(ZSJ-A) 3.验证步骤 3.1验证描述 将包衣后的片进行塑料瓶包装。 3.2取样方案 抽查10个包装单位，包装量不得有误差，如有1个包装单位误差为?1片，加位抽 样复查， 结果不得有误。 抽查20个包装单位，瓶口的复合铝箔严密100%，瓶盖的保险圈与瓶身咬合到位， 保险圈随着瓶盖的旋开而断裂分离。 3.3检查项目 瓶子。 3.4评定标准 每批抽样的不合格片瓶数不得超过抽样总瓶数的1,。 3.5 检验方法 用人工检查瓶子是否包装完好。 3.6 结果 包装检测数据见表5-1、5-2和5-3。 2.5 验证后确认 验证前确认目的是提供文字依据或者检测结果来证明即已结束的工艺验证的整个过程下是可靠的条件下完成的。本确认主要进行仪器仪表的状态确认(生产和检验)。 2.5.1 生产用仪器仪表状态 状态 清洁状态 仪器仪表名称 编号 第 14 页 共 27 页 上海惠仁(焦作)药业有限公司 安乃近片工艺验证 记录人: 日期: 复核人: 日期: 2.5.2 检验用仪器状态确认 仪器名称 编号 状态 清洁状态 校验状态 记录人: 日期: 复核人: 日期: 2.6 成品测试结果 检验依据:安乃近片检验操作规程。 验证三批产品全检结果 产品批号 项目 质量标准 本品为白色至略带微黄色的结晶或结性状 晶性粉末 1) 取本品约20mg,加稀盐酸1ml溶解 后，加次氯酸钠试液2滴，产生瞬即消 失的蓝色，加热煮沸后变成黄色。 2)取本品约0.1g，置试管中，加水1.5ml鉴别 和稀盐酸1.5ml溶解后，试管口覆盖一 张用碘酸钾0.1g溶于淀粉指示液10ml 润湿的滤纸，缓缓加热滤纸变蓝色，取 下滤纸继续加热，用玻璃棒蘸取1滴变 第 15 页 共 27 页 上海惠仁(焦作)药业有限公司 安乃近片工艺验证 色硫酸溶液(1,100)，置试管口，10 分钟内，玻璃棒上的试剂显蓝紫色。 崩解时限 ?12分钟 片重差异 平均装量?4.5%(平均装量?0.3g) 含量 为标示量的97.0%,103.0, 1)细菌数?900个/g 微生物限度 2)霉菌?90个/g 3)大肠埃希菌:不得检出 结论: 记录人: 日期: 复核人: 日期: 第 16 页 共 27 页 上海惠仁(焦作)药业有限公司 安乃近片工艺验证 3、验证报告: 安乃近片工艺验证报告 验证项目名称 安乃近片工艺验证 验证方案编号 06-STP-2009-01 验证时间 验 证 评 价 参加验证人员: 偏差处理 评价和建议 评价人: 日期: 最终结论 评价人: 日期: 第 17 页 共 27 页 上海惠仁(焦作)药业有限公司 安乃近片工艺验证 4、验证报告审批 安乃近片工艺验证报告审批表 方案编号:06-STP-2009-01 起草人: 所在部门: 起草日期: 年 月 日 所 在 部 门 签 字 日 期 审 核 人 批准人: 年 月 日 执行日期: 年 月 日 第 18 页 共 27 页 上海惠仁(焦作)药业有限公司 安乃近片工艺验证 附录1 混合制粒结果统计表 表1-1 混合制粒验证中混合结果表(第1批) 批号: 混合时间 取样点 1 2 3 4 5 6 7 RSD% 5分钟 10分钟 15分钟 20分钟 结论: 记录人: 日期: 复核人: 日期: 表1-2 混合制粒验证中混合结果表(第2、3批) 取样点 混合批号 时间 1 2 3 4 5 6 7 RSD% 分钟 记录人: 日期: 复核人: 日期: 第 19 页 共 27 页 上海惠仁(焦作)药业有限公司 安乃近片工艺验证 表1-3 混合制粒验证中制粒结果表(第1批) 批号: 筛网目数 结果 14目 16目 18目 结论: 。 记录人: 日期: 复核人: 日期: 表1-4 混合制粒验证中制粒结果表(第2、3批) 筛网目数 批号 结果 目 记录人: 日期: 复核人: 日期: 第 20 页 共 27 页 上海惠仁(焦作)药业有限公司 安乃近片工艺验证 附录2 干燥步骤结果统计表 表2-1 干燥步骤验证结果测定表(第1批) 产品批号: 干燥时间 20分钟 30分钟 40分钟 取样点 1 2 3 4 5 结论: 记录人: 日期: 复核人: 日期: 表2-2 干燥步骤验证结果测定表(第2批和第3批) 干燥时间 分钟 批号: 批号: 取样点 1 2 3 4 5 记录人: 日期: 复核人: 日期: 第 21 页 共 27 页 上海惠仁(焦作)药业有限公司 安乃近片工艺验证 附录3 总混结果统计表 表3-1 总混验证步骤验证结果测定表(第1批) 产品批号: 取样点 混合时间 测试项目 1 2 3 4 偏差* 含量 15分钟 水分 含量 20分钟 水分 含量 25分钟 水分 注:偏差表示为含量时为RSD结果;水分时为绝对偏差结果。 结论: 。 记录人: 日期: 复核人: 日期: 表3-2 总混验证步骤验证结果测定表(第2、3批) 取样点 总混 测试 批号 时间 项目 1 2 3 4 偏差* 含量 水分 分钟 含量 水分 注:偏差表示为含量时为RSD结果;水分时为绝对偏差结果。 记录人: 日期: 复核人: 日期: 第 22 页 共 27 页 上海惠仁(焦作)药业有限公司 安乃近片工艺验证 附录4 压片结果统计表 表4-1 压片验证步骤结果测定表(第1批) 产品批号: 单位:mg 时间1 2 3 4 5 6 平均片重 片重差异 min 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 210 220 230 240 250 260 270 280 290 记录人: 日期: 复核人: 日期: 第 23 页 共 27 页 上海惠仁(焦作)药业有限公司 安乃近片工艺验证 表4-2 压片验证步骤结果测定表(第2批) 产品批号: 单位:mg 时间1 2 3 4 5 6 平均片重 片重差异 min 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 210 220 230 240 250 260 270 280 290 300 记录人: 日期: 复核人: 日期: 第 24 页 共 27 页 上海惠仁(焦作)药业有限公司 安乃近片工艺验证 表4-3 压片验证步骤结果测定表(第3批) 产品批号: 单位:mg 时间1 2 3 4 5 6 平均片重 片重差异 min 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 210 220 230 240 250 260 270 280 290 300 记录人: 日期: 复核人: 日期: 第 25 页 共 27 页 上海惠仁(焦作)药业有限公司 安乃近片工艺验证 表4,4 压片验证步骤结果测定表 批号 时间(min) 崩解时限 脆碎度 崩解时限 脆碎度 崩解时限 脆碎度 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 210 220 230 240 250 260 270 280 290 300 记录人: 日期: 复核人: 日期: 第 26 页 共 27 页 上海惠仁(焦作)药业有限公司 安乃近片工艺验证 附录5 内包装结果统计表 表5-1 塑料瓶包装验证步骤结果测定表(第1批) 产品批号: 时间 30min 60min 3小时 瓶数 5 不合格瓶数 不合格率 注:“不合格率”为不合格片瓶数率=不合格瓶数总和/取样瓶数总和 记录人: 日期: 复核人: 日期: 表5-2 塑料包装验证步骤结果测定表(第2批) 产品批号: 时间 30min 60min 3小时 瓶数 5 不合格瓶数 不合格率 注:“不合格率”为不合格片瓶数率=不合格瓶数总和/取样瓶数总和 记录人: 日期: 复核人: 日期: 表5-3 塑料瓶包装验证步骤结果测定表(第3批) 产品批号: 时间 30min 60min 3小时 瓶数 5 不合格瓶数 不合格率 注:“不合格率”为不合格片瓶数率=不合格瓶数总和/取样瓶数总和 记录人: 日期: 复核人: 日期: 第 27 页 共 27 页