聚乙二醇的应用

聚乙二醇的应用 邢圣枚  化工系  2009060119 __________________系__________级___________专业 姓名____________ 学号□□□□□□□□□□ ………………………………（密）………………………………（封）………………………………（线）……………………………… 摘  要：综述了聚乙二醇(PEG)修饰对药物特性的影响，聚乙二醇在医药制剂中的新用途，聚乙二醇在脂质体中的作用，聚乙二醇在有机合成中的应用研究进展，从而对聚乙二醇进一步认识。 关键词：聚乙二醇；医药制剂；脂质体；有机合成；相转移催化剂 聚乙二醇(PEG)系一种常用药用辅料，世界各国的均收载有PEG条目。聚乙醇的制备十分简单。将环氧乙烷与单乙二醇(或双乙二醇)在碱性催化剂催化之下经聚合而形成聚乙二醇。只要适当改变聚合条件即可使PEG的分子量发生变化。目前生产的PEG的分子量通常在200~35000之间。     PEG的性质随分子量而变化。分子量在400以下的PEG在室温中为非挥发性液体。而PEG600的熔点为17~22℃，当温度低于这一界限时PEG600呈油膏状。分子量在800~2000的PEG通常为膏状体；分子量超过3000的PEG则为固体(片状或粉末状物质)。分子量大于35000的PEG目前在工业上暂时还无法合成。随着分子量的增加，PEG的硬度也随之增加，但无论PEG分子量有多大，其熔点最多只有60℃左右。     所有PEG(不论呈液体、膏状体或固体)均有良好水溶性，即使大分子量PEG其水溶性亦能达50％左右，故PEG在各行各业(尤其医药工业)中有着广泛的用途。例如一些常用药剂如滴眼药水和栓剂均使用PEG作为药物赋形剂，使主药能更顺畅地进入眼内(或体内)。 聚乙二醇的两羟基具有伯醇性质．尤能进行酯化和醚化反应，低分子量聚乙二醇的反应产物易同油相混，高分子量聚乙二醇的反应产物趋于水溶性。聚乙二醇是具有醚结构的大分子化合物，近年来在有机合成中得到了广泛的应用 一、聚乙二醇(PEG)修饰对药物特性的影响 1、药物稳定性     蛋白多肽类药物的一个主要局限是酶降解导致的稳定性问题。大量文献表明ＰＥＧ修饰后，药物对抗酶降解的能力有所提高。这可能是因为PEG长链可以形成一定的空间位阻，从而阻碍了酶与药物的有效结合。随着修饰程度的提高，药物分子与酶结合位点被掩蔽的可能性也越大，耐酶能力也相应增强。     但另一方面，某些修饰产物可能会因为水解而不稳定，水解后反而使蛋白的免疫原性增加。 2、药物动力学     药物经PEG修饰后，一方面分子量显著增加，另一方面PEG对药物形成屏障，可减少药物的肾清除、酶降解及免疫系统细胞的识别。药物动力学性质因而发生较大变化，主要表现为吸收迟缓、分布容积减小、血浆半衰期延长等。如，ＩＦＮα－２ａ经PEG ４０ＫＤ修饰后（聚乙二醇化干扰素α－２ａ，派罗欣），平均Ｔｍａｘ从常规ＩＦＮ的３～８ ｈ 延迟到78h，皮下给药的半衰期从常规ＩＦＮα的４～16 h延长至60 h，维持治疗浓度达１６８ ｈ。派罗欣的分布容积为６～１４ Ｌ，比常规ＩＦＮα小４倍。 3、疗效与安全性   PEG修饰所带来的药物动力学变化具有重要的临床意义。由于药物半衰期延长，血药浓度能够长时间维持在较平稳的水平，从而使疗效增强。使药物浓度在靶浓度附近维持更长时间常常是有临床益处的，特别是在抗病毒治疗中，因为持续的抗病毒压力可防止病毒复制，从而抑制耐药变异株的产生。此外，给药间隔延长可提高患者对治 疗的依从性，改善患者生活质量，这也有助于改善临床疗效。     血药浓度的平稳化还有另一个益处，即减少血浆药物浓度峰谷波动所引起的不良 ………………………………（密）………………………………（封）………………………………（线）……………………………… 反应。同时，药物经ＰＥＧ修饰后，免疫原性减弱，因而安全性提高。 ＰＥＧ技术应用于其他药物也显示出较高的成本效益比，如ＰＥＧ化多柔比星。总之，ＰＥＧ修饰可改善蛋白多肽类药物的动力学特性，减少不良反应，保持或提高药物的疗效。若能解决存在的一些问题，如：有些药物修饰后生物活性降低，某些偶联物在生理条件下不稳定等，ＰＥＧ修饰技术必将在药物开发领域得到更广泛的应用。 二、聚乙二醇在医药制剂中的新用途 PEG对人体无毒无害，亦无致癌、致畸(胎)和基因突变等不良副作用，故PEG近几年来在医药工业中用途不断扩大。在过去10年里PEG主要用作液体制剂(如眼药水)中的稠化剂以便增加其与眼粘膜的接触时间。其次，PEG还可用作软膏剂的基质。大分子量固体PEG与小分子量液体PEG按比例混合后可作为难溶药物的助溶剂以此提高后者的溶解度从而可增加药物的体内生物利用度。 药片等固体药物制剂配方中如加入适量大分子PEG可增加打片时药物的流动性，并提高主药的胃内溶解性最终有助于增加生物利用度。 PEG在医药行业的其它新用途包括： 1、PEG作为新型高效乳化剂辅料     许多难溶性药物如加工成常规口服制剂(片剂或胶囊)由于其体内溶解度小而影响药物的生物利用度。如若将难溶药物与PEG一起加工成乳化剂可大大增加药物的生物利用度，最终可提高药效并相应减少用药剂量。 2、PEG水凝胶剂     水凝胶剂(hydrogel)是90年代初新开发的一种药物新制剂。以PEG为基质加入主药及其它一些药物赋形剂可加工成为“水凝胶剂”。尤其一些常用消炎止痛药物(如吲哚美辛、萘普生与布洛芬等等)均可加工成为水凝胶剂。将其擦在皮肤痛处或关节肿胀处可促使药物加速透过皮肤(关节)从而发挥止痛效果。国外研制中的另一新型PEG水凝胶为“氯硝西泮”(抗惊厥药物)水凝胶。当病人因癫痫大发作不省人事(通常牙关紧咬)无法服药之时，医护人员将“氯硝西泮水凝胶”擦在其身体上可使药物快速透过皮内进入血液循环从而发挥抗惊厥作用。     据药理研究，由PEG为基质加工成的水凝胶剂实际上是一种良好的“药物渗透泵”，可将难溶或低溶药物顺利送进体内从而发挥其药效。     综上所述，聚乙二醇是一种用途极其广泛的药用辅料。其令人感兴趣的新用途是：如将一些沿用已久的老药与PEG加工成耦合体制剂不仅能提高其药效，还可减轻药物的毒性、增加生物利用度，降低药物剂量。可以相信，今后将会有更多的PEG耦合体新型制剂问世，其市场前景无限广阔。 三、聚乙二醇在脂质体中的作用 脂质体(Ls)和免疫脂质体(ILs)作为药物载体有许多优点，如易被生物降解，无毒，能提高药物治疗指数，降低药物毒副作用和减少用药剂量等。但传统脂质体(CLs)和免疫脂质体易被网状内皮系统(RES)的细胞识别并摄取，导致血循环半减期(t1/2)很短(通常低于30分钟)，到达靶器官之前即被清除，故应用很受限制。脂质体膜表面引入聚合物分子而形成的空间稳定脂质体(SLs)为脂质体的发展注入了新的活力，其中最常用的也是研究最多的聚合物分子是聚乙二醇(PEG)。PEG具有结构简单，价廉，无毒，无免疫原性和端羟基易于衍生化等优点。本文就PEG延长脂质体的血循环作用及其立体位阻影响因素，对脂质体渗漏的影响，被动靶向作用，在空间稳定免疫脂质体中的桥接作用及应用作一综述。 1、 PEG对脂质体血循环的延时作用 1．1 PEG立体位阻     一般认为，决定脂质体与RES产生亲和作用的是脂质体与RES细胞的非特异性疏水作用和一些血浆成分(主要是调理素，opsonin)对脂质体的特异性调理作用[1-2]。PEG的亲水性使其在脂质体表面形成一层水化膜，掩盖脂质体表面的疏水性结合位点，阻碍血浆成分接近脂质体，从而降低RES对脂质体的识别和摄取，延长脂质体的血循环时间[3-4]。 单甲氧基聚乙二醇(MPEG5000)与预先制备好的脂质体膜中的二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)共价结合，制成SLs。后者在体外血浆中能稳定存在，其与血浆成分的吸附比不含MPEG的脂质体慢；体内 研究表明，与末修饰的t1/2最长的脂质体相比，SLs的血循环清除可减慢30％[5]。 __________________系__________级___________专业 姓名____________ 学号□□□□□□□□□□ ………………………………（密）………………………………（封）………………………………（线）……………………………… 1．2 影响PEG立体位阻的因素 1．2．1 PEG亲水性 单纯PEG2000，以任意线圈构象存在时，每个分子能结合136±4个水分子，而以Brush构象存在的DHP-PEG2000中的每个PEG2000分子能结合210±6个水分子。随PEG-脂质复合物浓度增加至约7mol％时，脂质体双分子层绝热压缩系数增加，提示脂质头基区水分子减少，使脂质体表层脂质双分子层缺如降低，磷脂酰基链侧面包蔽增加。PEG水合作用与脂质头基区去水合作用对含有5～7mol％PEG-脂质复合物的脂质体热力学稳定性均有正向作用，而当PEG-脂质复合物浓度更高时，由于PEG侧面排斥作用，脂质头基区水合增加，双分子层包蔽弱化，脂质体稳定性反而降低[10]。 1，2．2 PEG柔顺性 脂质体表面包被亲水性的葡聚糖不能保护脂质体免受血浆成分作用，也不能使t1/2延长[8,11]。因此作为保护剂，单有亲水性还不够，柔顺性更重要，后者可使脂质体表面聚合物层出现一个构象云，使之在相对较低的浓度时也能阻止溶质渗透。 该假说已使用高分子溶液的简单统计模型建立[12]，模型把高分子溶液视为一个三维网络，每格均被一个聚合单元或溶剂(水)分子所占据。聚合物分子柔顺性越好，聚合单元相对于邻近单元的运动就越独立，这样它可能构象的总数就越多，从一个构象转变为另一个构象的速率就越快，结果是水溶性使高分子所有可能的构象分布柔顺成为一种统计“云”而存在。高分子的柔顺性使其在溶液中占据许多格，可瞬时把水分子挤出，故使那些需要自由水分子进行扩散的溶质变得不可通透。因此，少量的具有水溶性和高柔顺性的聚合物分子就能在脂质体表面形成足够密的“构象云”，从而保护脂质体不受破坏或发生修饰作用。如果固定在脂质体上的聚合物有一刚性链，其可能构象很少，构象之间转变很慢，这就导致其“构象云”密度很低且不均匀，其在网络模型中，表现为存在足够多的水分子空间，使得血浆蛋白能扩散到达脂质体表面。 四、聚乙二醇在有机合成中的应用研究进展 聚乙二醇(PEG)作为一种环境友好型的相转移催化剂、溶剂和有机分子支载体在有机合成中的应用，介绍了PEG的作用原理和其与新技术结合的研究成果，并对其今后的主要发展方向进行了展望。 1、 聚乙二醇的相转移催化作用 相转移催化(Phase Transfer Catalysis．简称PI’C)，是20世纪6O年代末以后发展起来的一种新型合成方法，70年代起，关于PTC的研究开始不断深入，并在工业生产中应用。PEG为开链的聚乙二醇，作为一种环境友好型催化剂，近年的研究显示其在液液、液固、三相催化中都表现出很高的活性。 1．1 催化原理 其作用是在两相反应中将不溶于有机相的反应物带人有机相与不溶于水相的有机反应物进行反应，其带人能力就是PTC催化反应的主要指标。季铵盐是最常见的相转移催化剂，其它的季膦盐、冠醚、穴醚和开链聚醚。聚乙二醇是最简单、最便宜和最有效的开链聚醚的代表。 ………………………………（密）………………………………（封）………………………………（线）……………………………… PEG作为相转移催化剂可以归结于它具有和各种离子或分子生成络合物的独特性质，一是能使无机盐或碱金属以离子对形式迁移到有机相：二是当无机盐溶解时，在溶液中存在的抗衡离子是溶剂化很低的“裸露”的阴离子，它的反应活性甚为活泼，加速了亲核取代反应的进行。 1．2 相转移催化的应用 1．2．1 液一液相转移催化合成 二苯并[b，f]一1，4一嗯唑频(dibenz[b，f]一1，4一oxazepine)作为一种精细有机中间体以前只在高沸点的非质子溶剂DMF和DMSO中高温合成，在IO0~C以上反应10h可以得到最高产率为74％。 Yogesh R．Jorapur等[1]采用如下反应在PEG一400的催化下可以得到89％的产率，此合成反应有效地减少了有毒溶剂的使用并大幅度提高产率，此实验还对比了不同聚合度的PEG对反应的影响．发现在分子量小于1000时PEG得到的产率维持在88％左 右，但从PEG一2000开始随分子增加，溶液的粘度增大，溶液的混匀程度下降，导致反应物无法充分接触，得到的产率也下降至65％左右。 N．N一二乙基苯胺是制备优秀染料、药物和彩色显影剂的重要中间体，传统合成方法是将定量的苯胺、氯乙烷放人装有液碱的高压釜中，夹套蒸气升温到120~C，压力1．2MPa时，停气。其后由于反应热产生，温度可升到215～230~C，压力达4．5～5．5 MPa，反应3h，出料用水汽蒸馏，得粗品，加苯二甲酸酐酯化，再进行一次蒸馏得成品。 1．2．2 三相相转移催化合成 固载化聚乙二醇类三相催化剂自1977年Regen[13]首次合成并应用以来，吸引了很多人的注意，三相相转移催化剂(triphase phase transfercatalyst。TC)具有比相转移催化剂(phasetransfer catalyst。PTC)更明显的优点：不溶于水、酸、碱和有机溶剂，反应结束只需简单过滤即可定量回收．并可多次重复使用，而活性不降低或稍降低。反应产物从反应体系中的分离提取也很方便。 Regen等在1977年首次把固载PEG单甲醚用作三相催化剂，完成了1一溴金刚烷和三丁基溴的水解反应。从而奠定了固载聚乙二醇类化合物在三相反应中应用的基础。 从Regen等的研究后，国内外都有不少人在研究固载化聚乙二醇类三相催化剂的研究，将其广泛应用于醚和酯类物质的合成。Totten等[14] 综述了PEG及其衍生物作为三相催化剂的各类研究，详细地介绍了TP C近年的研究方向。 1．2．3 其它相转移催化合成 近年来开发的气．液相转移催化(GL-PTC)是一种潜力特别大的两相催化方法，其采用连续，气体反应物流动通过荷载在固体亲核试剂上得熔融的热稳定相转移催化剂PEG。近年来PEG相转移催化的研究重点在别的非典型两相反应。 2. 聚乙二醇支撑的有机合成反应 __________________系__________级___________专业 姓名____________ 学号□□□□□□□□□□ ………………………………（密）………………………………（封）………………………………（线）……………………………… 目前，分子量从3000到6000的聚乙二醇(PEG)是液相有机合成中使用最多的可溶性聚合物支持体。 Reggelin等 [15]用MeO．PEG5000支持醛与烯醇盐进行了不对称Ald0l反应。通过分析， 产物的光学纯度≥97％；H Pd进行均相催化反应可将产物醇顺利地解离下来。 3、 聚乙二醇与新技术的结合(聚乙二醇与微波技术结合) 微波应用于有机合成的研究始于1986年。Gedye等[16]通过比较常规条件与微波辐射条件下进行酯化、水解、氧化等反应，发现在微波辐射下，反应得到了不同程度的加快，而且有的反应速度加快了几百倍．从此形成了一个新科学领域— —MORE化学(微波诱导催化有机反应化学)。微波辐射应用于相转移催化反应，既可以改善反应条件，又可以提高产率。人们主要提出“热效应”和“非热效应”两观点对其加热机理加以解释。 参考文献： [1] Moghimi SM，Patel HM．FEBS Lett, 1988；233：143 [2] Moghimi SM，Patel HM．Biochim Biophys Acta，1989；984：384 [3] Woodle MC，Lasic DD．Biochim Biophys Acta，1992；1113：171 [4] Blume G，Cevc G，Biochim Biophys Acta，1990；1029：91 [5] Senior J,Delgado C，Fisher D et al. 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