关于对乙酰氨基酚用药剂量的考虑

发布日期 20120702 栏目 化药药物评价>>临床安全性和有效性评价 标题 关于对乙酰氨基酚用药剂量的考虑 作者 赵德恒 部门 化药临床一部 正文内容       对乙酰氨基酚，也称扑热息痛，为非那西丁的一个活性代谢物，首先发现于19世纪末，目前已成为临床应用十分广泛的解热镇痛药。随着上市后安全性监测数据的大量积累，人们对其安全性认识不断清晰和全面，更加关注用药剂量与肝毒性的关系，从而保障患者的安全用药。       1.药物特性       对乙酰氨基酚的作用机制多年来一直存在争论，目前一般认为是通过抑制环氧化酶-3(COX-3)起作用。       该药口服后90%经肝脏代谢，其中60%与葡萄糖醛酸结合，30%与硫酸结合，均形成无毒性物质经肾脏排出。4%-5%的药物，经肝脏细胞色素P450氧化酶系统代谢产生N-乙酰苯亚胺基醌(NAPQI)，后者与谷胱甘肽共价结合而失去毒性由肾脏排出。当摄入对乙酰氨基酚剂量远远超过治疗剂量时，可导致葡萄糖醛酸化和硫酸化通路饱和，大量的对乙酰氨基酚转由细胞色素P450系统代谢导致谷胱甘肽被迅速消耗。谷胱甘肽储存量下降到正常的30%以下时，未与其共价结合的NAPQI与肝细胞大分子共价结合而导致肝细胞的损害和环死。       2.主要应用范围       对乙酰氨基酚在国内外已上市多年，除少数单药用于解热镇痛外，多数是与其他抗感冒药物组成复方抗感冒药，用于伴有发热或疼痛等感冒症状的短期对症治疗。也有部分和阿片类药物组成复方制剂用于镇痛治疗。       3.对乙酰氨基酚的用药剂量       3.1 国外用药剂量       对乙酰氨基酚用于抗感冒短期对症治疗时，国外口服制剂的成人常用剂量为每次0.65-1.0g，每日最大量为4.0g。       因从1998年至2003年的研究数据显示，对乙酰氨基酚已成为美国患者导致急性肝功能衰竭的主要原因，而其中48%是由于过量使用导致，美国FDA于2011年1月13日发布安全性公告，将含对乙酰氨基酚和阿片类复方的处方药品中，每个单剂的对乙酰氨基酚含量由500mg降低至325mg,每次给药片（粒）数和给药间隔不变，每日最大用量为4.0g。英国早在1998年即开始控制对乙酰氨基酚的超量使用，每日推荐用量与美国基本相同。       3.2 国内用药剂量       对乙酰氨基酚在国内推荐用于解热镇痛的用量与国外有所不同。       由于上市时间较早，国内外均无系统的对乙酰氨基酚临床研究数据。据《新编药物学》收载，口服一次0.3-0.6g，一日0.6-1.8g，最大量为一日2.0g。《临床药理学》收载，一次0.25-0.5g，最大量为一日2.0g。《临床医师/药师用药》收载，一次0.3-0.6g，最大量为一日2.0g。       经查询国内公开发的文献，对其中涉及含对乙酰氨基酚的复方抗感冒药多篇临床研究文献进行综合分析，结果显示，复方制剂中对乙酰氨基酚的用量单次不超过0.6g，每日不超过2.0g，临床总体有效率为96%以上，基本可以获得较为满意的临床疗效。       为确定我国成年患者的对乙酰氨基酚合理用药剂量，我中心曾于2009年4月组织召开了复方感冒药专题研讨会，与国内相关专业的专家和国内外研发企业一起，共同就该问题进行了深入研讨，一致认为我国的抗感冒复方制剂中对乙酰氨基酚的每日最大用量应不超过2.0g。       4.小结与建议       对乙酰氨基酚用量过大可导致严重的肝毒性，目前国内外药品监管部门均对对乙酰氨基酚的每日最大用量进行了限制。根据我国的医疗实践和临床试验数据，限定每日最大用量应不超过2.0g，为国外推荐每日最大用量的一半。       鉴于对乙酰氨基酚在国内外临床应用中推荐的每日最大用量不同，而国内研发的含对乙酰氨基酚的复方制剂多为仿制国外上市品，其处方中的对乙酰氨基酚含量和拟定的用法用量通常采用国外推荐剂量，而超过国内规定的最大用量。因此，建议企业在考虑研发新的或仿制国外已上市的含对乙酰氨基酚的复方制剂时，应认真审核处方中对乙酰氨基酚的含量，且拟用的对乙酰氨基酚每日最大用量不应超过2.0g。