烟酸类药物的研究进展

烟酸类药物的研究进展 烟酸类药物的研究进展 沈阳医学院JournalofShenyangMedicalCollege第13卷第2期2011年6月 烟酸类药物的研究进展 关静,霍艳艳,董春娇 (国药控股沈阳有限公司质量管理部,辽宁沈阳110001) [关键词]烟酸;心血管疾病;血脂异常 [中图分类号]R972.6[文献标识码]A[文章编号]1008—2344(2011)02—0110—03 烟酸和烟酰胺为水溶性B族维生素,是烟酸 胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamideadeninedinucle— otide,NAD)和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nic— otinamideadeninedinucleotidephosphate,NADP) 的辅酶.烟酸被引入临床实践,用于治疗由于低 密度脂蛋白胆固醇(1owdensitylipoprotein—choles- terol,LDL-C)增多和高密度脂蛋白胆固醇(high densitylipoprotein.cholesterol,HDL-C)减少所导致 的血脂异常.烟酸是冠心病治疗史上第一个显示 出可以减少该病死亡率的药物….近年来由于对 低HDL—C含量在心血管疾病中的重要作用认识的 深入,人们对于烟酸调节HDL-C的作用产生了极 大的兴趣.近年来研究发现,G蛋白偶联受体可 以对脂细胞和免疫细胞中的烟酸进行间接调控, 这一发现为烟酸治疗作用和副作用产生机制的研 究和烟酸类药物的开发提供了一定的理论依据. 1烟酸的作用机制和药理学基础 1.1动脉粥样硬化机制研究动脉粥样硬化的发 病机制十分复杂,目前还未完全阐明,研究认为 是由多种因素(包括遗传与环境两方面)所致的 慢性疾病.目前其发病机制假说包括脂质浸润学 说,血小板聚集和血栓形成学说,平滑肌细胞克 隆学说,损伤反应学说,氧化反应和炎症学说等. 其中脂质浸润学说得到了较好的发展,认为,动 脉粥样硬化的发生起始于含载脂蛋白B(apoli. poproteinB,apoB)的脂蛋白集中滞留黏附在内皮 下细胞外基质分子(尤其是蛋白聚糖)上.富含 apoB的脂蛋白滞留在敏感,病变前状态的血管壁, 从而引发一系列生物学反应,最终导致动脉粥样 硬化的形成. 1.2烟酸的药理学作用基础研究证实烟酸可以 通过抑制腺苷酸环化酶的活性从而降低脂肪细胞 中环化腺核苷一磷酸(cyclicadenosinemonophos. phate,cAMP)的水平.Aktories认为这一过程可 能受G蛋白偶联受体介导.目前这一点也通过 [H]烟酸可以与脂细胞和脾脏细胞的细胞膜特异 性结合而得到证实.近年来的研究证实烟酸受体 为孤儿受体HM74,或与其高度同源,更有亲和力 的受体HM74A,小鼠相应的受体为PUMA.G,其 中HM74A(GPR109A)和PUMA—G均为具有药理 活性的烟酸受体. 对于烟酸通过GPR109A介导抑制cAMP合成 的机制研究,有相关报道认为烟酸的抗脂解作用 有可能是通过激活Gi偶联的烟酸受体介导,阻断 cAMP/PKA的信号级联放大系统,从而抑制脂解 作用,降低体内游离脂肪酸和甘油三酯(triglycer- ide,TG)水平.同时研究发现GPR109A可以 被酮体物质.羟基丁酸激活J.p.羟基丁酸激活 GPR109A的EC50约为7501.LM.烟酸降脂的另一 个作用机制为增强脂蛋白脂酶的活性,促进血浆 TG的水解,降低极低密度脂蛋白胆固醇(verylow densitylipoprotein-cholesterol,VLDL-C)浓度.同 时还可通过减少apoB的合成,促进极低密度脂蛋 白(verylowdensitylipoprotein,VLDL)的分解代 谢而降低血浆中VLDL.C和TG的水平.有研究报 道烟酸在微摩尔水平就可以抑制肝细胞摄取HDL- 载脂蛋白A-1,且不影响胆甾醇羧酸酯的摄取.这 可能是烟酸升高HDL—C的主要机制,HDL.C的升 高最终可以导致胆固醇的逆转运,发挥抗动脉粥 样硬化作用. 1.3烟酸不良反应的发生机制常见的副作用为 潮红和胃肠道副作用,如恶心和腹泻等.一般认 为,烟酸所引起的不良反应与其代谢有关,烟酸 及其代谢物可以引起前列腺素的释放,从而引起 皮肤血管扩张. 2烟酸类药物的临床应用 2.1烟酸单独应用在烟酸具有降低血脂浓度的 作用被发现以后,该药物被引入了临床研究并做 了相关效能的临床试验.在一项有517名高脂血 症患者为期96周的临床研究中观察到:在最大剂 第2期关静等.烟酸类药物的研究进展 量(300mg/d)时,LDL—C,apoB,TC,TG,血浆 脂蛋白(a)分别下降20%,19%,13%,28%, 和40%,HDL-C上升28%.上述临床数据说明, 单独使用烟酸可以有效调脂,减缓动脉粥样硬化 进程,降低心血管疾病的发生率和死亡率J. 2.2烟酸和他汀的联合应用自从他汀类药物发 展以后,烟酸与他汀类药物的联合应用成为调脂 治疗研究的一个重要组成部分,临床研究证明在 运用他汀类药物时以烟酸作为辅助,可以显着降 低LDL—C(25%,57%),升高HDL—C(13%, 36%),降低TG(30%,36%).在Taylor所做的 降低胆固醇对动脉生物学影响的调查研究中显示: 在HDL降低的冠心病患者中,联合使用缓释烟酸 和他汀类药物可以延缓动脉粥样硬化的发展(检 测颈动脉内膜一中膜厚度)J. 2.3烟酸与贝特类药物的联合应用最近Birjmo- hun对升高HDL-C的随机对照试验进行了荟萃分 析,共收集了1966年到2004年2月发表的53项 (16802例)贝特类和30例烟酸治疗的临床研究, 分析表明贝特类和烟酸分别降低TC11%和10%, TG36%和20%,LDL—C8%和14%,升高HDL—C 10%和16%,烟酸组除了潮红较多症状外,有较 好的疗效和安全性.贝特类降低主要冠脉事件 25%,烟酸降低27%.从现有资料看,烟酸与贝特 类药物都能显着改善血脂谱,但相比而言,在升高 HDL-C,降低脂蛋白(a),TC/HDL-C比值和凝血 因子I方面,烟酸优于贝特类药物J. 3烟酸的研究进展和该类药物的开发现状 3.1烟酸受体的研究进展现已证实,烟酸的作 用受体为GPRIO9A,该受体是一种G蛋白偶联受 体,具有典型的天冬一精一酪氨酸模体结构.可 以催化各种组织中的信使RNA(messengerRNA, mRNA)进行定量逆转录一聚合酶链反应, GPRIO9A在脂肪组织中高度表达,与烟酸结合后, 可抑制G蛋白介导的腺苷酸环化酶,抑制脂肪组 织中cAMP的积聚,从而抑制脂解作用,降低体内 游离脂肪酸(fleefattyacid,FFA)和TG的水平. 另外GPR109A在单核细胞,巨噬细胞,树突细胞 以及中性白细胞等免疫细胞和脾中均有较高的含 量j.但是GPR109A在免疫细胞中的作用还有待 进一步研究.目前研究发现GPR109A在免疫细胞 中的表达受几种细胞因子的调节.研究报道表明: 烟酸可以激活巨噬细胞上的烟酸受体,促进前列 腺素(prostaglandin,PG)的合成,诱导过氧化物 酶体增殖物激活受体^y(peroxisomeproliferator,ac. tivatedreceptor,PPAR)表达,促进三磷酸腺苷 结合盒转运体A1(ATPbindingcassettetransporter A1,ABCA1)和三磷酸腺苷结合盒转运体G1 (ATPbindingcassettetransporterG1,ABCG1)介 导的胆固醇逆转运』.同时与GPR109A具有高 度同源性的烟酸受体GPRIO9B的研究也为烟酸类 药物的发展提供了新的作用靶点,在体内激活 GPR109B所需的烟酸浓度仅为激活GPR109A浓度 的千分之一,因此开发选择性作用于GPRIO9B的 化合物有可能减少烟酸对机体产生的不良作用. 3.2烟酸类药物的研究进展及构效关系分析目 前已研制出多种烟酸类衍生物用于选择性的激活 GPR109A,例如与烟酸药理作用类似并且已经上 市的阿西莫司以及其它的含氮杂环的羧酸类化合 物'mJ,同时也有部分制药公司已研制出其它不 同结构类型的GPRIO9A选择性激动剂.目前已发 表的资料显示,正处于研究中的GPR109激动剂主 要分为四大类,包括吡唑.3一羧酸衍生物,四唑类 衍生物,邻氨基苯甲酸衍生物和黄嘌呤衍生物, 本文将着重阐述吡唑-3-羧酸衍生物和四唑类衍生 物的构效关系分析. 3.2.1毗唑-3..羧酸衍生物研究数据显示:毗唑 羧酸(图1)5位的侧链为影响其抗脂解作用的关 键部位,在该位置引入3,6个碳原子长度的侧 链,活性最好.侧链为直链时活性及耐受性均比 同原子数目的支链高;侧链为酯,硫醚或伯醇时 耐受性提高,但活性相对降低;引入碱性基团耐 受性降低,这可能与该类化合物与受体结合部位 的疏水性有关.分子中引入苯基,呋喃,噻吩等 基团均会极大的降低化合物的活性,但是当所引 入的苯基3位有卤素取代时仍具有较好的激动活 性,其中以3.氟苯基效果最好?,文献报道了双 环吡唑羧酸(图2)的结构与活性之间的关系, 在吡唑羧酸的4,5位并入五元杂环时药物的耐受 性升高,以六元环取代五元环并人或在五元环上 有含氮的碱性基团和大的砜结构时活性大大减弱. 同时由于双环吡唑羧酸类化合物的物理化学性质 及药代动力学性质均优于5-取代吡唑羧酸类化合 物,因此此类化合物具有广阔的研究前景. 3.2.2四唑类衍生物用pKa与羧酸类似的四唑 基取代羧基,得到四唑类衍生物(图3),该类化 合物的出现进一步证实了化合物的酸性基团与受 ? 112?沈阳医学院第13卷 图 OH 图2双环吡唑拔酸结构图 体结合部位具有高度的立体选择性.在吡唑4位 用卤素取代活性较好,其中以氟取代最佳.并且 四唑基的引入有可能造成药物对受体选择性的差 异,相关研究表明,四唑类衍生物5位取代基的 改变可使GPR109B激活,并且随着取代基团的增 大,对GPR109B的选择性强于GPR109A?. 4结语 R1 N——N H 图3四唑类衍生物结构图 在过去的20年中,预防心血管疾病主要着眼 于降低LDL—C的血浆浓度.尽管通过单一药物的 治疗可以成功的降低LDL—C的血浆浓度,但是并 不能使血脂全面达标,特别是很可能弓i起血浆中 HDL—C水平降低,而导致其他方面的副作用.迄 今为止,烟酸作为应用历史最长的调脂药物仍在 调脂治疗中占有一席之地.并且烟酸可以安全地 与他汀,贝特,树脂等药物联用,目前已经出现 了多种复合制剂,并已上市. 烟酸受体的发现也有利于烟酸药理作用的研 究,可以预计在未来的几年内,关于烟酸受体所 引起的药理效应也会得到充分的证实.烟酸所引 起的许多效应并非烟酸受体介导.此外,与 GPR109A相关的其他受体如GPR109B和GPR81 等也在脂细胞中特异性的表达,这也可能为该类 药物的发展提供新的作用靶点.同时,GPR109A 的激动剂,拮抗剂或者是调节剂的出现有可能成 为研究烟酸以及烟酸受体药理作用机制的有力工 具.目前有希望开发出药代动力学和药效学均优 于烟酸的新的GPR109A激动剂,并且烟酸类药物 机制的进一步阐述,也必将推进烟酸类药物的进 一 步发展. 参考文献: [1]CarlsonLA.Nicotinicacid:thebroad-spectrumlipiddrug.A50th anniversaryreview[j],JInternMed,2005,258:94—114. 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