【word】 基于功效和物质基础的香加皮毒性研究进展

【word】 基于功效和物质基础的香加皮毒性研究进展 基于功效和物质基础的香加皮毒性研究进 展 中国药物警戒第7卷第7期2010年7月July,2010,Vo1.7,No7 中图分类号:R282文献标识码:A文章编号:1672—8629(2010)07—0432—03 基于功效和物质基础的香加皮毒性研究进展 孙蓉鲍志烨黄伟(山东省中医药研究院,山东济南250014;z山东中医药大学,山东济南250355) 摘要:目的为进行功效和毒性导向下的化学成分分离,控制和功效与毒性成分的”量效关系”和”量毒关系”研究提 供文献依据和研究思路.方法对香加皮近十几年来国内和国外相关文献进行整理,分析与归纳.结果目前,香加皮 针对功效,物质基础和毒性的研究主要停留在其所含有的强心苷类化合物基础上,对香加皮的药理毒理研究还很不 够深入,关于香加皮中是否含有其它功效和毒性物质基础很少有所报道.结论只有在香加皮功效表达和功效物质 基础分离与控制的过程中,进行毒性的研究和毒性物质基础的安全控制,才能提出切合香加皮临床使用过程中预防 药品不良反应的预警和早期诊疗,确保香加皮临床用药安全. 关键词:香加皮;功效;毒性;物质基础 ResearchDevelopmentonToxicityofCortexPeriplocaeRelatedtoEfficacyandChemicalMaterialBasis SUNRongBAOZhi—yeHUANGWei(ShandongResearchAcademyofTC M,ShandongJinan250014, China;.ShandongUniversityofTraditionalChineseMedicine,ShandongJinan250355,China) Abstract:ObjectiveToprovideliteratureevidencesasisandresearchideasofefficacyandtoxicityofthechemic~ compositionofguidedseparation,controlandefficacy.andtheresearchonthe”dose—effectrelationship’’and”dose— toxicityrelationship”aboutthetoxicialcomponents.MethodsReferencesinthelastdecadesbothathomeand abroadaboutCortexPeriplocaewerecollated,analyzedandsummarized.ResultsAtpresent,CortexPeriplocaefor efficacy,andtoxicityofthematerialbasisofthestudytOstaycontainedonthebasisofcardiacglycosides,Thepharma— cologyandtoxicologystudiesontheCortexPeriplocaenotenoughdepth,whetherontheCortexPeriplocaecontain othermaterialbasisforefficacyandtoxicityhasbeenreportedrarely.ConclusionTheresearchonCortexPeriplocae aboutthetoxicityandmarginofsafetycontrolbasedonthechemicalseparatio nandqualitycontrolabouttheeffective materialbasiscombinedwiththeprocessoftheeffectivenessofexpression,S Oastoprovideconsummatingsafety warningschemeofadversereaction,th standardsandputtingforwardearly— eearlydiagnosisandtreatmentmeasures thatcanbereferredtOchnicalusage.CortexPetplocaewillbeensuredtOusesa fetyasachnicaldrug. Keywords:CortexPeriplocae;efficacy;toxicity;materialbasis; 香加皮为萝蘑科植物杠柳(periplocasepiumBge.)的 根皮,别名北五加皮,杠柳皮,臭五加,山五加皮,香五加 皮IlJ,为临床常用中药,1977年起的各版药典均有收载. 具有祛风湿,强筋骨的功效.主用于风寒湿痹,腰膝酸软, 心悸气短,下肢水肿等[21.2000年版《中华人民共和国药 典》记载香加皮”有毒”fa].临床不良反应主要有:恶心,呕 吐,腹泻等胃肠道症状,以及心率减慢,早搏,房室传导 阻滞等心律失常表现,甚至有误服香加皮致死的报道1. 基金项目:国家973中医基础理论专项,确有疗效的有毒中药 科学应用关键问题的基础研究,项目编号:2009CB522800;有毒中 药的毒性与功效,证候关系的基础研究,课题编号:2009CB522802 作者简介:孙蓉,女,研究员,硕士生导师,中药药理与毒理研究. E-mail:Sunrongl07@163.tom 432 药理实验研究发现:香加皮中强心苷虽是不良反应的来 源,但也是药效成分,是香加皮产生强心,利尿,消肿作 用的物质基础嘲.由此可见香加皮的毒性表达与其功效 物质基础相关,那么在l临床上究竟多大剂量表达为药效 作用,其伴随的副作用是什么?多大剂量表达为毒性作 用?就成为一个制约临床合理,安全用药的问题,基于功 效和毒性物质基础的”量效关系”和”量毒关系”研究就 成为香加皮临床应用过程中的关键问题之一.为进一步 开展相关研究提供参考,本文对近三十多年来香加皮基 于功效和物质基础的毒性研究进展综述如下. 1历代文献古籍对香加皮的认识 香加皮多年来一直被当作五加皮入药,早期本草中 中国药物警戒第7卷第7期2010年7月July,2010,Vo1.7,No7 均未见到此名.直至《救荒本-早+1--》中才收载有”木羊角科”.经 考证认为此记载中的木羊角科就是今日香加皮的原植 物杠柳.其作为药用远晚于五加皮,只记载于近代民间用 药,以香加皮作五加皮入药则可追溯到宋朝,《证类本 草》载:”今江淮所生,乃为真者,类地骨,轻脆芬香,是 也.”但具体何时开始将杠柳充当五加皮应用,无文献记 载可考. 2有关香加皮的临床不良反应报道 临床上香加皮不良反应主要见恶心,呕吐,腹泻等 胃肠道症状,以及心率减慢,早博,房室传导阻滞等心律 失常表现,甚至有误服香加皮致死的报道.内蒙古中蒙 医院1978年,1985年间,先后有四例心脏病患者因加用 含香加皮的中药方剂后出现心律紊乱的现象,其中两例 为香加皮与地高辛同用,导致中毒,出现心律紊乱的症 状.上述患者的香加皮用量过大,超过药典3,6g的 常用量,且在服第一付中药时即出现中毒反应.由于心 脏病患者合并有心衰者,均有心脏扩大,均有不同程度 的心肌缺血,缺氧及局部代谢障碍,易引起中毒同.另有两 例病例:一例为冠心病心肌梗死后心衰,服用的中药方 中加香加皮10g,出现恶心,呕吐等症状,未引起注意,l0 天后患者再次心肌梗死,伴有偶发室早及ST段压低;另 一 例患者也因服的中药中加香加皮15g,出现房室传导 阻滞,心动过缓及频发室早.西苑医院报道服用香加皮 后可引起心动过缓及传导阻碍的现象.西苑医院药剂室 提取香加皮粗苷,进行药理,生化试验后证明其确有强 心作用,然后再应用于临床,治疗慢性充血性心力衰竭 2l例.治疗过程中患者出现端坐呼吸,气短及心悸等症 状,其中恶心4例,呕吐l例,腹泻5例.相关研究发现, 香加皮含杠柳苷A至0,其中G为强心苷,结构清楚,名 杠柳毒苷,是香加皮毒性的主要来源.从用药剂量上,临 床常用剂量为3g至6g,而用药剂量过大(超过9g),时 间过长,会产生不良反应;从用药方式上,因香加皮多用 于风寒湿痹证等,缠绵难愈之症,需长期用药,易导致药 物蓄积中毒.香加皮除其成药品种有大量酒剂外,临床常 用饮片酒浸泡服用,用量难以确定或控制,乙醇的作用 也会加重强心苷对心脏的毒性,造成心肌收缩力增强, 血压升高,心律失常,导致不良反应发生[51.根据中药自身 多成分,交互作用的特点,其功效与毒性是否还有其它 的物质基础尚不明确.同时香加皮不良反应的发生也应 考虑到患者个体差异的影响,这在研究中药毒性方面同 样具有十分重要的意义. 3香加皮毒性的现代研究进展 目前所开展的香加皮毒性研究主要为急性毒性和 蓄积毒性研究.香加皮生药制剂给猫灌胃时lg/kg的剂量 可致死?,其粗苷的家鸽最小致死量为2.62?0.1lmg/kg, 其粗制剂给家兔大剂量(14mg/kg及20mg/kg),一次耳 静脉注射时可显示强心苷的中毒特征,出现P-R间期 延长,多发性室性期前收缩,房室传导阻滞,心室内传导 阻滞及室性心动过速,甚至心室震颤而死亡}ll】.中毒后 多表现为血压先升而后下降,心肌收缩力增强,每分钟 心输出量增加,继而心输出量减弱,心率不齐,乃至心肌 纤颤而死亡?.有研究测定香加皮配方颗粒(为香加皮 水提粗制品)小鼠腹腔注射给药的LD,给予预负荷量 7.0g生药/kg,并于药后24h测定该时间点的LD(t),计 算负荷给药24h后蓄积率和毒效半衰期.测定大鼠灌胃 给药后的MTD.同时给正常大鼠腹腔内注射香加皮溶液, 观察药物对大鼠心电图的影响.结果小鼠腹腔注射香加 皮配方颗粒溶液后,动物在给药后lmin开始出现毒性 反应,5min后开始出现死亡,LD(95%可信限)为l0.6(】 (9.84,11.43)g生药/kg,24h的蓄积率为0.196,毒效半衰 期t为10.20h.大鼠MTD为31.4g生药/kg.大鼠心电图 在较大剂量下可以出现明显的类洋地黄中毒样变化.研 究结果表明,香加皮配方颗粒有急性毒性和低蓄积毒性 并可导致心电图异常改变阿.至今尚未见到香加皮的慢性 毒性研究报道,也未见到有关香加皮的详细的药理毒理 研究报道. 4香加皮药理活性和化学成分与毒性的相关性研究 进展 4.1香加皮药理活性研究进展以及与毒性的相关性 《中国药典》中香加皮药材[功能与主治】项下记载其 “祛风湿,强筋骨.用于风寒湿痹,腰膝酸软,心悸气短,下 肢浮肿.”中成药制剂中也主要用于风寒湿痹证及肾虚骨 质增生等.”祛风湿,强筋骨”的功效尚需实验证明,而何 以主治”心悸气短,下肢浮肿”也需在功能中体现.目前 对香加皮主要的药效和毒性研究资料主要集中在其中 的强心苷类化合物,其药理毒理方面的研究还很不够.目 前对香加皮的药效和毒性研究多涉及到强心苷类化合 物,表现为选择性地作用于心脏,加强心肌收缩力,减慢 心率,治疗充血性心力衰竭和某些心律失常,但上述作 用在临床用于治疗其它疾病时就不可避免的成了毒副 433 中国药物警戒第7卷第7期2010年7月July,2010,Vol7,No.7 作用.香加皮中强心苷类成分既是临床不良反应的物质 基础,也是香加皮产生强心,利尿,消肿作用的物质基 础;临床应用时只要合理辩证,正确掌握用药剂量,合理 控制用药时间,就会化毒为效.但是,目前关于香加皮功 效与毒性物质基础”量一时一毒”关系研究尚属空白,因 此,有必要进行深入的药理毒理研究,并在研究过程中 注重对香加皮”功效”和”毒性”剂量窗口的合理定位. 4.2香加皮化学成分研究进展以及与毒性的相关性 香加皮含十余种苷类化合物,4一甲氧基水杨醛,A一 香树脂醇,B一香树脂醇,A香树脂酸,B一谷甾醇等.香 加皮含杠柳苷A至o,其中G为强心苷,结构清楚,名 杠柳毒昔,是强心苷的主要成分,也是香加皮毒性的主 要来源,但对其所含多糖成分的研究尚未见报道D41.目 前研究发现杠柳毒苷是与香加皮毒性密切相关的物质 基础之一,但是否还存在其它的毒性物质基础尚不明 确.有文献报道【,香加皮的急性毒性研究大多局限于 其香加皮水提物,但香加皮临床还常用饮片酒浸泡服 用,对于香加皮不同制备工艺所获得的不同组分的毒性 研究尚未见报道.深入开展香加皮不同组分的药效与毒 性的基础研究,明确其发挥功效和产生毒性的物质基础 的体内过程与作用,对于增强香加皮临床用药的安 全性具有十分重要的意义. 5结论和讨论 香加皮,味辛,性温,有毒.现代中药学归纳其功效为: 祛风湿,强筋骨.香加皮曾以五加皮记载于古代文献,日: 有毒;其毒性是在长期的中医临床临床实践过程中被逐 渐认识的,通过对香加皮功效,毒性和现代研究证实,足 以窥见人们对于香加皮的功效和毒性的认知是在中医 药学发展过程中逐渐完善起来的. 任何一味中药进入人体产生毒性,必有其发挥毒性 的自身特点和物质基础,体内过程,内在生物学机制.现 阶段国内外关于香加皮毒性研究均认为香加皮有毒,主 要表现为恶心,呕吐,腹泻等胃肠道症状,以及心率减 慢,早博,房室传导阻滞等心律失常表现. 总之,目前香加皮的功效,物质基础和毒性研究虽 然取得了一系列的研究结果,但都局限在对香加皮强心 苷类成分功效和毒性相关性研究,而对香加皮中是否还 存在其他毒性物质基础未有研究.在研究功效的过程中 进行现代毒性和相关物质基础的研究,可探讨功效和毒 性物质基础相同者的”有效治疗窗”和”药物安全窗”;根 4I4 据其体内过程可制订毒性物质基础的安全限度或功效 物质基础的发挥生物学效应的最低限度. 对于功效和毒性物质基础不同者,需在半夏功效表 达和毒性认知过程中,进行功效物质基础和毒性物质 基础的分离与控制,最终达到摒弃毒性物质基础或通过 炮制,配伍等控毒技术降低毒性物质基础的含量的目 的.提出香加皮基于”化学成分”,”生物学靶点”,”临床 早期敏感指标”的切合临床实际的预防药品不良反应的 预警方案和早期诊疗措施,以确保香加皮的l艋床用药安 全,有效. 参考文献: [1]国家中医药管理局中华本草编委会.中华本草(精选本)[M】.上 海:上海科学技术出版社,1998:1520-1522. 【2]中华人民共和国卫生部药典委员会.中华人民共和国药典【s].北 京:化学工业出版社,2005:181—182. 【3】药典委员会-中华人民共和国药典【M]京:人民卫生出版社,2000: 251. 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