急性肝功能衰竭治疗的研究进展

急性肝功能衰竭治疗的研究进展 摘要 急性肝功能衰竭是原来无肝病者肝脏受损后短时间内发生的严重临床综 合征～死亡率高。最常见的病因是病毒性肝炎。脑水肿是最主要的致死原因。除少 数中毒引起者可用解毒药外～目前无特效疗法。原位肝移植是目前最有效的治疗方 法～生物人工肝支持系统和肝细胞移植治疗急性肝功能衰竭处在研究早期阶段～是 很有前途的新。 急性肝功能衰竭,acute liver failure, ALF,预后恶劣～死亡率高达70%， 80%。其病因学、发病机制、临床现、诊断、治疗和预后判断等方面的研究～近 年来都有不同程度的进展。本文重点就其治疗方面的研究进展作简要综述。 ALF的概念[1，4] ALF一般是指原来无肝病者肝脏受损后短时间内发生的严重临床综合征～但其 定义和命名迄今未获统一。早在1970年～Trey等提出暴发性肝功能衰竭,fulmina nt hepatic failure, FHF,这一名称～是指严重肝损害后发生一种有潜在可逆性 的综合征。患者在首发症状8周内发生肝性脑病～既往无肝脏病史。其后有人提出 迟发性或亚暴发性肝功能衰竭,late onset or subfulminant hepatic failure, 的概念～是指症状开始后8，12周内发生肝性脑病。最近O’Grady等主张将ALF分为 3个亚型:?超急性肝功能衰竭型:是指出现黄疸7日内发生肝性脑病。尽管脑水肿 发生率高,69%,～但存活率高,36%,～多数,78.3%,由扑热息痛过量所致,? 急性肝功能衰竭型:是指出现黄疸8，28日内发生肝性脑病～脑水肿发生率也高, 56%,～但存活率低,7%,～病因不尽相同～但以病毒感染为主,?亚急性肝功能 衰竭型:是指出现黄疸29，72日内发生肝性脑病。尽管脑水肿发生率低,14%,～ 但存活率低,14%,～83%由非A非B型肝炎所致。 病 因[1，8] ALF病因复杂～在不同地区其病因不尽相同。查明病因有助于去除病因和判断 预后。ALF的病因有:病毒,A、B、C、D、E型肝炎病毒、EB病毒、巨噬细胞病毒和 疱疹病毒,,药物,如扑热息痛、丙戊酸钠、异烟肼、氟烷、苯妥英钠、磺胺异乙 噻二唑、甲基硫氧嘧啶、乙胺碘呋酮、戒酒硫、氨苯砜,,中毒,如毒覃、四氯化 碳、磷,,其他,如肝豆状核变性、Budd-Chiari综合征、Reye综合征、妊娠期脂 肪肝、转移性肝癌、腔毒血症、缺血、休克、高温、低温、自身免疫性肝炎,。 所有亲肝病毒都能引起ALF。急性病毒性肝炎是ALF最常见的原因～占所有病例 的72%。但急性病毒性肝炎发生ALF者少于1%。Acharya等[5]报道印度ALF 423例～ 由A、B、D和非A和B型肝炎引起者分别为1.7%、28%、3.8%和62%。Hoofnagle等[1] 报道美国ALF 60例～由A、B和非A非B或C型肝炎引起 者分别为8%、15%和38%。C型肝 炎很少引起ALF～有报道在日本和远东发生率较高～偶有慢性C型肝炎叠加急性B型 肝炎引起ALF。A型肝炎引起ALF的预后比B型肝炎引起者好～其生存率分别为70%和 40%～非A非B型肝炎引起的ALF预后最差～生存率少于20%。 随着损害肝脏药物的不断增加～药源性ALF的发生率也相应增加。扑热息痛过 量是英国的ALF的主要原因～病死率约为40%。长期酗酒和服用酶诱导药者～由于毒 性代谢产物N-乙酰-P苯醌亚胺增加～更易发生中毒。Acharya等[5]报道印度4.5% ALF由抗结核药引起。最近～Tameda等[7]报道日本25%特发性ALF是服用乙肼苯哒嗪 ,ecarazine,所致。Ellis等[8]报道服用克斯他散,ecstasy,引起ALF。 毒覃中毒是法国ALF较常见的原因。服食3个毒覃即可致命。在法国和美国加州 ～每年引起大量业余蘑菇采集者死亡。其预后主要取决于 是否及时诊断和治疗。 临床表现[2～3] ALF的临床表现取决于病因和就诊时间。早期可能只有恶心、呕吐、腹痛和脱 水等非特异性表现～容易误诊。随后可出现黄疸、凝血功能障碍、酸中毒或碱中毒 、低血糖和昏迷等。精神活动障碍和凝血酶原时间,PT,延长是ALF的特征。临床 上将肝性脑病分为4期:?期表现为精神活动迟钝～存活率为70%,?期表现为行为 失常,精神错乱、欣快,或嗜睡～存活率为60%,?期表现为昏睡～存活率为40%, ?期表现为昏迷～存活率为20%。 治 疗[2～3] ALF的临床过程为进行性多器官功能衰竭～除中毒引起者可用解毒药外～无特 效疗法。其治疗目的是维持生命机能～期望肝功能恢复或 获得供肝者。 一般处理 静休～避免外界刺激。积极寻找病因。测定血糖、血扑热息痛浓度 、血浆铜蓝蛋白,50岁以下,、PT。行血清肝炎病毒标志物检查和毒物筛选试验。 密切观察患者精神状态、血压、尿量。常规给予H2受体拮抗剂预防应激性溃疡。病 情恶化者应及早转送肝移植中心。通常需要停留尿管以测定每小时尿量～静脉导管 插管监测中心静脉压～动脉插管连续监测血压和采集血标本。病情进一步恶化需要 通气者常要插Swan-Ganz肺导管～并进行颅内压监测和颈静脉导管插管。皮质类固 醇、肝素、胰岛素、胰高血糖素治疗无效。抗病毒药未被用于治疗ALF。 肝性脑病和脑水肿 ALF肝性脑病常骤起～偶有发生在黄疸之前。常有激动、 妄想、运动过度～迅速转为昏迷。有报道苯二氮 受体拮抗剂氟马西尼,flumaze nil,至少能暂时减轻昏迷程度。75%，80%?期肝性脑病 的ALF患者发生脑水肿～是 ALF的主要死因。提示颅内压增高的临床征兆有:?收缩期高血压,持续性或阵发 性,,?心动过缓,?肌张力增高～角弓反张～去脑样姿势,?瞳孔异常,对光反 射迟钝或消失,,?脑干型呼吸～呼吸暂停。但这些征兆可能在肝性脑病晚期出现 或不出现～因此不是脑水肿良好的指标。颅内压超过2.7kPa,20mmHg,通常伴有脑 水肿。颅内压可在临床征兆出现前迅速增高～引起脑死亡～应紧急治疗。非侵入性 检查,如CT,敏感性差～即使颅内压很高～也不能检出脑水肿。许多肝病中心更喜 欢用硬脑膜外、硬脑膜下或脑实质内换能器等侵入性检查方法～连续监测颅内压。 多数需要机械通气～特别是达到原位肝移植,orthotopic liver transplantatio n, OLT,～在凝血功能障碍纠正后的患者～应插入颅内压监测器。在麻醉诱导 期、手术期和术后24小时尤为有用。期望颅内压维持 1在2.7kPa(20mmHg)以下～同时 脑灌注压,平均动脉压-颅内压,在8kPa(60mmHg)以上。 脑灌注压低于5.3kPa(40m mHg)者显示病情危急～持续1小时以上者可能发生严重的永久性神经损伤和/或脑死 亡～多数人认为是OLT的禁忌证。颅内压换能器监测有许多并发症,颅内出血、感 染、脑脊液漏,～因此应限于专门的中心应用。硬脑膜外、硬脑膜下和脑实质内换 能器的并发症发生率分别为3.8%、20%和22%。有人应用颈静脉导管连续测定静脉氧 饱和度～帮助制定最合适的治疗颅内压增高的方法。有报道连续简单脑电图～ 及时发现癫痫～给予治疗～可以减少继发性脑水肿。 ALF脑水肿治疗方法很多～但只有少数其疗效经对照试验证实。治疗慢性肝性 脑病的一般方法～例如禁食蛋白质、服用乳果糖和新霉素～对严重急性肝性脑病者 既无效又不切合实际。过去从胃管中常规注入乳果糖～但从未证实有肯定的疗效。 此外～有人担心乳果糖引起过多的液体从肠道丢失。新霉素有可能加速肾功能衰竭 的发展。 关于 ALF患者最佳的床头位臵～尚有争论。Davenport等报道最好抬高床头与 水平面成45?。但有人认为超过20?会减少脑灌注压～可能有害。最近Herrine等 研究显示～为了达到较大的脑灌注压～抬高床头30?更为合适。早期实验资料提示 轻度低温对减轻脑水肿有好处。过度通气治疗ALF脑水肿是一种经验疗法。有对照 的研究结果显示过度通气并不减少颅内高压的发生率或发作次数～进一步研究表明 会减少脑血流和脑氧摄取。因此不推荐为常规疗法。频繁的气管吸引可引起短暂的 颅内压增高～应权衡利弊后谨慎应用。 有报道甘露醇能提高ALF并发?期肝性脑病患者的存活率。该药能减少脑组织 水分和降低颅内压。有颅内压增高的临床征兆或颅内压超过2.7kPa(20mmHg)者～可 用甘露醇0.5，1.0g/kg,20%溶液,静脉输注～20分钟内注完。如有足够的利尿效 应～血清渗透压仍然低于320 nOsm～必要时可重复给药。 Forbes等[9]报道用硫喷妥钠,thiopental,治疗暴发性肝功能衰竭并发急性 肾功能衰竭和颅内压增高～对其他疗法无效者13例～结果5例,38.0%,存活。本药 作用机制仍未清楚～似乎是由于脑血管收缩减少脑充血和脑代谢率降低～而且可能 作为一种抗惊厥药或抗氧化剂起作用。本药一般限用于颅内高压对甘露醇无反应和 脑血流良好的病例～可引起严重低血压～因此需严密监测～积极维持血循环。 N-乙酰半胱氨酸,N-acetylcysteine, NAC,对所有原因引致的ALF都有效。N AC对颅内压无直接影响～但通过增加脑血流和提高组织氧消耗可减轻脑水肿。此外 ～NAC作为一种自由基清除剂而产生疗效。但是否常规应用仍在争论中。 感染 ALF患者由于防御机制损害和血管内插管原因～容易发生感染。11% ALF死于脓 毒血症。有报道ALF 50例～经细菌学检查证实感染者占80%。70%为G+菌～36%为金 黄色葡萄球菌～其次为G-菌～特别是大肠杆菌。亦有报道G-细菌是感染的主要细菌 。约1/3患者并发真菌感染～主要是白色念珠菌～发生于疾病的晚期。早期应用广 谱抗生素预防感染无效～而且会发生有多种抵抗力的细菌感染。30%以上感染患者 无典型的临床征兆,如发热、白细胞增多,。因此早期发现感染并给予积极治疗是 改善预后的关键。 凝血功能障碍 ALF患者几乎都有凝血功能障碍。这是由于凝血因子及其抑制 物合成不足、消耗增加和血小板异常。是否继发于弥漫性血管内凝血,DIC,尚未 清楚。近年来需要输血的严重出血者已很少。由于应用H2受体拮抗剂和硫糖铝～最 常见的上消化道出血发生率已显著减少。预防性应用新鲜冰冻血浆并不能改善预后 。只有明显出血准备外科手术和侵入性检查才用新鲜冰冻血浆或其他特殊因子浓缩 物以纠正凝血功能障碍。血小板少于50000/mm3者～可能需要输血小板。颈内静脉 中心静脉导管插入术比锁骨下静脉导管插入术安全～无需纠正凝血功能障碍。 肾功能衰竭 约50% ALF患者发生少尿性肾功能衰竭。扑热息痛诱发的肾功能 衰竭可无肝功能衰竭～通常预后良好。非扑热息痛引起的ALF～在严重肝损害的早 期发生肾功能衰竭～通常伴有肝性脑病和真菌感染～预后不良。惯用低剂量多巴胺 维持肾的灌注～但其疗效未得到对照研究的证实。血肌肝,400μmol/L、液体过量 、酸中毒、高钾血症和少尿性肾功能衰竭合用甘露醇患者～要选用肾替代疗法。持 续性血液过滤,动脉-静脉或静脉-静脉,优于间歇性血液过滤。由于衰竭肝脏合成 尿素减少～血浆尿素监测不是ALF肾功能的良好指标。 心血管异常 ALF心血管异常的临床表现是以低血压 为特征。其处理包括在肺 动脉楔压和心排出量监测下补液。如补液不能恢复循环～要用血管加压药。肾上腺 素和去甲肾上腺素最常用。血管紧张素?用于较难治病例。尽管血管加压药有维持 平均动脉压的疗效～但由于减少组织氧消耗～其应用受到明显限制。同时应用微循 环扩张药前列环素或NAC可克服这种副作用。增加血管加压药用量维持心血管的稳 定是预后不良因素～应认为是OLT的相对禁忌证。 代谢紊乱 由于ALF患者葡萄糖自身稳定性严重损害～通常有低血糖。扑热息 痛过量代谢性酸中毒与肾功能无关～是预测预后最重要的指标。其他病因的ALF～ 中枢呼吸性碱中毒更为常见。其他代谢异常如低磷血症和低镁血症并非少见～必要 时予以治疗。 肝移植 OLT是目前治疗AFL最有效的方法。1年存活率为50%，80%。OLT患者的 选择非常重要。O’Grady等根据病因提出ALF患者作OLT 的适应证。扑热息痛引起的 ALF～如果动脉血pH,7.3,不管脑病分期,或?、?期肝性脑病伴有PT,100s和血 清肌酐,300μmol/L者～适宜作OLT。非扑热息痛引起的ALF～不管脑病分期～如果 PT,100s～或下列5项中具备任何3项者～宜作OLT:?年龄,10岁或,40岁,?病 因为非A非B型肝炎、氟烷诱发肝炎或特异体质药物反应,?脑病开始前黄疸持续时 间,7天,?PT,50s,?血清胆红素,300μmol/L。OLT绝对禁忌证包括不能控制 的颅内高压、难治性低血压、脓毒血症和成人呼吸窘迫综合征,ARDS,。 辅助肝移植,auxiliary liver transplantation, 即在患者自身肝旁植入 部分肝移植物,辅助异 位肝移植,或切除部分自身肝后在原位植入减少体积的肝移 植物,辅助原位肝移植,。当自身肝再生～功能恢复后可停用免疫抑制剂。有报道 辅助肝移植30例～追踪11个月～存活率为63%～70%自身肝完全再生～43%肝功能恢 复正常～停用免疫抑制剂。缺点是移植技术困难～术后并发症发生率高。 生物人工肝,bioartificial liver, BAL,[10 ， 12] 肝移植最大的困难是供肝者短缺。鉴于ALF患者的自身肝可能完全恢复～理论 上肝支持系统,liver support system,帮助患者度过恢复期是最好的治疗方法。 非生物肝支持系统包括血液透析、炭和树脂血液灌注、血和血浆交换已被广泛应用 ～但未证实有效。生物人工肝和体外肝辅助装臵,ELAD,是由内有大量肝细胞的空 心纤维生物反应器,bioreactor,所组成。最近Ellis等用ELAD治疗ALF 24例～其 中有明显存活机会者17例～治疗组和对照组的存活率分别为78%和75%。达到肝移植 指标者7例～治疗组和对照组的存活率分别为33%和25%。有人报道用人工生物肝治 疗ALF 18例～结果16例成功地过度到OLT～没有残留神 经并发症。但这种有前途的 治疗方法仍处在研究的早期阶段～需作进一步临床试验以证实其安全性和疗效。 实验研究资料提示肝细胞移植治疗ALT是可行和有效的。但在临床应用前～需 要进一步研究以保证肝细胞的高度生存力和代谢活力～并了解最适合的细胞来源, 人、动物或胎肝细胞,和植入途径,腹腔内、脾内或经颈静脉的门静脉内植入,。 最近初步研究报道～用冷藏的人肝细胞经门静脉注入治疗儿童ALF 3例～全部存活 ～无需做OLT。 参考文献 1 Hoofnagle JH, Carithers RL, Shapiro C et al. 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