硫唑嘌呤对环孢素A药代动力学的影响(1)论文

硫唑嘌呤对环孢素A药代动力学的影响(1) 内蒙古医学院 硕士学位论文硫唑嘌呤对环孢素A药代动力学的影响 姓名:王艳芳 申请学位级别:硕士 专业:药理学 指导教师:张述禹 20040601 论 文 精 选内蒙古医学院硕士研究生学位论文(,,,,),, 。 中 文摘要 目的研究硫唑嘌呤(,,,,,,,,,,,, ,,,)对环孢素,(;,;,,,,,,,, ,,,)血药浓度及药物代谢动力学影响。,只家兔灌胃法给环孢素,口服液(,,,,,,,)后，高效液相法(胛,;)测定环孢素,的血药浓度，恢复,周后，灌胃法给硫唑嘌呤(,,,,,,(,)共,天，并于第,天灌胃给硫唑嘌呤后再以同样方式给环孢素,，高效液相法测定环孢素,的血药浓度，以,,,,药物动力学程序拟合药物动力学参数。结果 正常家兔合用,,,后，,,,的,,,,、,,、,,升高(,,,(,,)，,,,,,、,,,、,,,,(,,)、,,,,(,,)降低，(,,,(,,)，合用,,,前后,,,的,,，,没有变化，其它药动学参数变化差异无显著性。结论合并用药后可引起,,,,、,,、,,升高，,,,,,，,,,、,,,,(,,)、,,,,(,,)降低。 关键词 环孢素 硫唑嘌呤 相互作用 药物动力学,,,, 论 文 精 选。 直蓥直匿堂堕塑?丛塞生学位论,《(,,,,),, ,,,,,,,, ,，, ,, ,,,,, ,,, ,,,,,,,;,, ,, ;,;,,,,,,,, ,(,,,),,,,,,,(;,,;,,,,,—,,,, ,,, ,,,,,,,,,,,,,,;, ,, ,,,,,,,，,,,,,, ,,, ,,,,, ,,,, ,,,,,,,,,,,,。, ,,。一,,,,,,,,,(,,,)( ,,,,,,,, ,,,,, ,,,,,,, ,,, ,,,,, ,,,,,,,,,,,, ,,,, ,,,(,,,,,,,，,,)(,,, ,,,,, ;,,;,,,,,,,,,,, ,, ,,, ,, ,,,,,,,,, ,,,, ,,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,, ,,,,,,,,,;, ,,？,,, ;,,,,,,,,,,,,,(,,,,),,,,, ,,,,,,,,,,,,,,(,,,,,,,～(,,,,,，,,, ,, ,,,,,,,,,,,, ;,,,,,,,,,, ,,, ,,,, ,,,,(,,,,,,,，,,,,,),, ,,, ,,,,, ,,,，,,, ,, ,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,, ,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,。,,,,(,,, ,, ,,,,,,,,,, ,, ,,, ,,,,, ,,,,,,, ,,, ,,,,,,;,,,,,,,;, ,,,,,,—,,,, ,,, ;,,;,,,,,, ,,,, ,,,, ,,,,,,, ,,,,,,, ,,, ,,,;,,,,,,, ,,,,, ,,,,,,,,,,,,,, ,, ,,, , ,,,, ,,, ,,,,, ,, ,,, ,,;,,,,,,,(,,,(,,)，,,,,, ,,, ,,, ,,, ,,,,(,,)、,,,(,,),,, ,,,,;,,,(,,,(,,)(,,,,, ,, ,, ,,,,,,,;,,,,, ,,,,,,,,;, ,,, ,,, ,,(, ,,,,, ,,,,,, ,,, ,,,,, ,,,,,,,,,,,,,, ,, ,,,。,,, ,,,,, ,, ,, ,,,,,,,;,,,,, ,,,。,,,,,;, ,,, ,,,,, ,,,,,,,,,,( ,,, ,,,,, ;,;,,,,,,,, , ,,,,,,,,,,,, ,,,,,,;,,,, ,,,, 论 文 精 选内蒙古医学院硕士研究生学位论文(, ,,,),, 。 硫唑嘌呤对环孢素,药代动力学的影响,,前言 环孢素,(;,;,,,,,,,,(矾)是由,,个氨基酸组成的环状多肽。,,,,年英国首次将环孢素,应用于器官移植”。。目前，已成为器官移植防治排斥反应的首选药物。大量的临床药理研究证实，该药能选择性地作用于,淋巴细胞，干扰,辅助淋巴细胞而抑制依赖,细胞的免疫反应的诱导早期阶段，选择性地抑制白细胞介索?的产生与释放，并减少对激活,辅助淋巴细胞必不可少的自细胞介素，，进而阻止,辅助淋巴细胞的激活“〕。但是，环孢素,的不良反应较多，特别是对肾功能影响较大”。。临床上常用环孢素,和硫唑嘌呤台用，以减步，,,,用量，降低其不良反应。硫唑嘌呤(,,,)及其代谢产物,一巯基嘌呤可以穿过细胞膜，改变核酸结构，抑制,淋巴细胞免疫，减少免疫应答”。。,,,与,,,的配伍应用，取得了“增效减毒”的临床效果。,,,与,,,的伍用在药效学方面有协同作用，而,,,对,,,药代动力学的影响报道较少。为了探讨,,,与,,,的配伍应用“增效减毒”的机理，我们利用高效液相法观察了,,,对,,,药代动力学过程的的影响，分析、研究,,,对,,,药代动力学影响探讨配伍应用“增效减毒”的机理。现将试验结果报告如下。,(实验材料 , ,药品环孢素口服液(新赛平):杭州中美华东制药公司，批号:,,,,,,;硫唑嘌呤片(伊术兰):格兰素威康集团，批号:,,,,,,, ,:试剂,,,品(福建微生物研究所，纯度为,, ,,);乙氰(色谱试剂，美国泰达公司，批号〔,,, ,,,,,,);叔丁基甲醚,邑谱试剂，美国泰达公司，批号,,, ,,,,,,);正己烷(色谱试剂，美国泰达公司，批号,,, ,,,,,,);,,,,为分析纯;水(多效蒸馏水，本院制剂室制备) ,(,仪器美国,,,,,,公司高效液相色谱仪:,,,,,,,,,, ,,,,色谱工作站;,,,型光电二极管阵列检测器;,,,泵;,,,进样器;,,,,,,,,,型柱温箱;旋涡振荡器(江苏泰县);,?一,,—,,离心机(北京医疗仪器修理厂)(， ， ,动物健康家兔，体重在， ,,,,(,,,(,(,,,,,?,(,,,,)雌雄兼用。,(实验方法 , ,检测方法 ,，,(,色谱条件 固定相:,,,—,,;,,,,—,(,一,,,，, ,,,,,,,,,，日本惠普公司)，柱温:,,?,(,?，流动相:乙氰:水(,,:,,,,,)，流速:,(,,,,,,,,，检测波长:,,,,,，注样量:,,,,。 , ,(,标准曲线的制备 精密称取,,, ,,,，于,, ,,容量瓶中，用乙氰适量溶解，加乙氰至刻度，配成,,,,,,,,的标准溶液(放冰箱,,,保存备用。取枸橼酸化全血,,,，精密配制含,,,系列浓度的全血样品，浓度分别为,,,、,,,、,,,、,,,、,,,、,,,,—,,,的全血标准品，按样品处理项下操作。经采集数据建立,,,光谱库，优化积分参数，采用外标峰面积定量法，得到线性关系良好的吸收峰面积一浓度曲线(见,,,(,): ,,,(,,,，,,,一,(,,,，,, ,,, ,,,,,, ,,, 论 文 精 选。 凼鐾查匿堂喧亟?堡塞生学位论文(,,,,),, ， , , ?„ 晕 , 曼 一; , , ,;,,,, ?，?，”,, ,,,,,,,, ;,,,, ,, ;,“:,两? ,(,(,最低检测限 以信噪比(,,,)等于,计，本法的最低检测限是,,,,。精密配制,,,浓度为,、,,、,,、,,、,,、,,,,，,,,标准古药血样，按样品处理项下操作后注样得到，,,,的最低检测浓度为,,,,,,,。 ,(,(,方法回收率 精密配制;出浓度为, ,、,,,、,,,,,,,,,标准含药血样，按样品处理项下操作，残渣溶于,,,,流动相，注,,,,，测得样品管中,,,的峰高为,(，同时于另外,支试管中加入相应的,,,标准液，摇匀，直接氮气吹干，溶于流动相中进样测定，测得对照管中,,,的峰高为,,，按下式计算绝对回收率: 回收率,,。,,,×,,,, 当,,,浓度为,,、,,,、,,,,,,,,时，回收率分剐为,,(,,,，,, ,,,，,,(,,,。结果见,,,。 ,,,(, ,,;,,,,, ,, ;,;,,,,,,,, 论 文 精 选 。 实验结果表明当,,,在低、中、高不同水平均有相对稳定的回收率。 ,(,(,方法的精密度实验 浓度为,,,(,、,,,(,,,,“的标准含药血样，分别于同,,内测定,次和连续,,每天测定,次。结果见表,。 日内差,,,,为,(,,,,,(,,,，,,问差,,,,为,(,,,,,,，,,,。 ,,,(, ,,,;,,,,, ,, ,,,,,(,,，,(,,,) ,(,样品处理取空白和灌服,,,后家兔血样(全血)各,(,,,,于,,,,离心管中，加人,(,,,,,,,,,,,,，，教丁基甲醚,,〕，振荡提取,,,,,,，,,,,,,,,,离心,,,,,，取醚层于,,?水浴下氮气吹干，残渣加入,,,，,,乙氰，,,,,,正己烷，在旋涡振荡器振荡,,,，,,,,:,,,,离心,,,,，吸出正己烷，将下层吹干，加人,,,,流动相，进样,,,,，，测定,,,色谱峰。结果色谱分离良好，基线平稳。,,,色谱峰的保留时问为,,(,,,,,,(见,, ,一,,,(,)。 一 ?挞 ,,,?,， ,儿,—— ,,,(, ,,,,, ;,,,,,,,,,,,, ,,,,, ,,,,, 论 文 精 选。 内蒙古医学院硕士研究生学位论文(,,,,),, : 兰 , , , 、 , , , , ,,, , ,,,十,,, ,,,,,, ;,,;,,,,,,,,。, ,,,,, ,,(,一 ,～,:一一一…一 一——————,了?———————一? ,, , ,,, ,,,,,, ;,,,,,,,,，,,, ,, ,,,,, ,,;,,,,药物动力学研究 ,，,正常家兔,,血药浓度的测定 正常家兔,只，在实验前一晚开始禁食，第二天环孢素,口服液,,,,,,,灌胃甚给药，於给药后,、,,、,,、,,、,,、,,、,,,、,,,、,,,、,,,,,,耳缘静脉取血,(,,,,，,,,,,保存。,,，,,,法测定,,,的血药浓度。 , , ,,,化家兔,,,血药浓度的测定 正常家兔,只，常规饲养，每日灌胃给,,,(,,,,,,(,)，第四天晚禁食，于次日晨给予,,,片后 论 文 精 选蜜鏊直匿兰堕塑圭堑塞生芏焦堡茎,～～坐,竖 ,,,(剂量、方法同前)，再给环孢素,,,服液(剂量、方法同,(,)。於给,,,后,、,,、,,、,,、,,、,,、,,,、,,,、,,,、,,,,,,耳缘静脉取血,(,,,，,,,?保存。,口,,,法测定,,,的血药浓度。,(数据处理 试验数据用,?,表示，用,—,,,,进行组问显著性检验。用中国药理学会编制的,,,,药物动力学计算程序计算药代动力学参数。,(结果与讨论 ,(,正常家兔与,,,化家兔,,,血药浓度的测定 有文献报道,,),,,广泛分布于各组分中，,,,在垒血中的浓度为血浆中的,倍，故本实檠? 床舛ǎ 颐窍冉 茫埃 保恚铮欤 蹋危幔希燃罨 笤儆檬宥』 酌烟崛。 唤隹墒褂牒煜赴 崽ǖ模茫螅烈蛉苎 子谔崛?诿崖拧, 笨墒挂恍?苡诩钜旱脑又柿粼谒 啵 巡愦蹈珊笥谜 和槌 ブ 苄栽又省, 蹋梅ú舛ǎ茫螅廖 鸵?铮 粒冢卸圆舛ㄎ薷扇牛 匾煨郧俊?正常家兔与,,,化家兔，给予,,,后，,,,,法测定的各时刻血药浓度值见,,,，,。药时曲线见,,,(,。 ,,,, ,,,,, ,,,;,,,,,,,,,(,,,,,),, ,,, ,, ,,,,,,,,(;?,,,,,) ,,,,,,:,,,;,,,,,:,,,，,,, ,,,，,(,,缀与,,,组比较，,,,, ,,，,,,,叭 ,,,(,??,廿,,沁一,,,, ,(,,,, ,, ,,, ,, ,,,,, ,,,,,,, 论 文 精 选。 内蒙古医学院硕士研究生学位论文(,,,,),, 从表三可以看出，,,,化家兔给予,,,后，,,在吸收相(,,,,分钟)血药浓度值与正常家兔相对应时刻的血药浓度值相比较显著增加(,,,(,,或,,,(,,)，而消除相,,,(,,,,,,,分钟)皿药浓度值与正常家兔相对应时刻的血药浓度值相比较显著减少(,,,(,,或,,,(,,,。这反映出,,,合用魁羿后加快了,,,的吸收和消除。 从表三中还可以看出正常家兔与,,,化家兔给予,,,后，;,,,，,,,,虽然都在给药后,,分钟左右，但后者的,,,,与前者相比显著增加(,,,(,,)。 ,(,房室模型的确定与药代动力学参数的计算 本实验药代动力学参数的计算使用,,,,计算软件。首先输入正常家兔与,,,化家兔给药组各时刻血药浓度的数据，根据主数据进行曲线拟合并确定房室模型。如各房室模型,检验有显著性意义(,,,(,,或,,,(,,)时，应取,，,值较小的房室数，当,检验元显著意义(,,,(,,)时，则取房室数少者为宜。本实验中两组数据经,,,,统计处理后，得出,检验无显著意义(,,,(,,)，故正常家兔和,,,化家兔房室模型均选用一室模型。 房室模型选定后再选择合适的权重，权重的选择，比较拟台优度值(,,,,,,,, ,, ,,,)，选择数值较小的为好。本实验中两组数据经,,,,统计处理后，一房室模型,,,;值最小。故权重选择,,,;。 房室模型和权重选择结果见,,,,—,。 乃,, , ,,,, ,,,,,,, ,,,,,, ,,, ,,,, ,, ,,, ,,,,, ,,,,,,, ;,,,,,,,,,,, , ,,, , , ,,,,,(,,,,,, ,) ,(,,,,,,,,,一,, , ,,,,, ,,,，,, , ,,,,,(,,,,,, ,,,) ,(,,,,,,,一,, , ,,,,, ,,,(,, , ,,,,,(,,,,,, ,,;,;) ,(,,,,,,, , ,,,,,, ,,,(,, ,,,, , ,,,, ,,,,,,, ,,,,,, ,,, ,,,, ,, ,,,，,,, ,,,,, ,,,,,,, ;,,,,,,,,,,, , ,,, , 论 文 精 选内蒙古医学院硕士研究生学位论文(,,,,),, , ,,,, ,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,,, ,, ,,,,,,, ,,, ,,,, ,, ,,, ,,,,, ,,,, ,,,,,,,, ,,, ,,,;,,,,—,, ,, ,,,,,,, ,,, ,,,, ,, ,,,，,,, ,,,,, 论 文 精 选国 直茎查矍堂睦塑主堑窒笙堂垡迨奎,～～垒鱼,箜 根据各组数据计算出两组实验的药代动力学参数见,,,, ,,,, ,—,,,, ,, ,,,,,,,,,,,,,,, ,四，,,,,,, ,, ,,, ,,,,,(,,,) ,,,,,,,,, ,,,, ,,, ,,,，,,, ,,,十,,,组与,,,组比较(„,,,(,, ,(, ,,,对,,,药代动力学参数的影响 本实验研究表明，合用,,,后，,,,的,,,,升高，由合用前,,,(,,,,? ,(,,,,升至合用后,,,,,,,?,(,,,, ,,,,,，(,,,(,,)，,,,,,降低，由合用前,, ,,,,?,(,,,,降至,,(,,,,?,(,,,, ,,,,(,,, ,,);,,,降低。由合用前,,,,,(,,,,?,,,,(,,,,降至台用后,,,,,(,,,,?,,,,(,,,,(,,,,,,),,,,(,,,(,,)。,,值变大，由合用前,(,,,,?,(,,,,升至合用后,(,,,,?, ,,,, ,,,,,,(,,,(,,)。,,值亦变大，由合用前,(,,,,?, ,,,,升至台用后,(,,,,,,,,,(,,,, ,,,,,,(,,,(,,)。,,,,(,,)值减小(由合用前,,,(,,,,?,,(,,,,降低为舍用后,,(,,,,?,(,,,, ,,,(,,,(,,)，丽,,,,(,,)值也减小，由合用前,, ,,,,?,(,,,,降低为合用后,,(,,,,?,(,,,,,,(,,, ,,)。 通过,,,对上述,,,药代动力学参数的影响可以看出，合用硫唑嘌呤后可使,,(,,的最高血药峰值浓度升高，达峰时间增快，消除速率也增快，,,,减小，表明凡羿、,,,合用有可能起到增强、加快,,,的作用，并达到减少体内药物的残留置，减轻药物毒副作用的目的。 ,(, ,,,与,,,的联合用药及药代动力学的相互影响 目前肾移植患者，肾移植术后常用免疫抑制剂进行治疗，,,,联合环孢素,的治疗是临床普遍接受的方案。 环孢索,(,,;,,,,,,,,, ,)是目前最有效的免疫抑制剂，其抗排斥机理可能是对,辅助淋巴细胞有选择性抑制作用，最终抑制,细胞增殖与分化成杀伤细胞，阻止淋巴细胞合成淋巴因子、,一干扰索。抑制,细胞产生抗体，可抑制器官移植的排斥反应以及骨髓移植后移植物对宿主的反应。继而可延长组织器官同种移植的生存及抑制同种异体移植免疫、迟发性皮肤过敏、实验性变应性脑脊髓炎、弗氏佐剂性关节炎、移植物抗宿主反应及依赖,细胞的抗体生成等多种细胞介导的免疫反应。环孢索,无细胞毒作用。不抑制血细胞生成，但长肘间服用对肝肾功能有一定影响，与其它免疫抑制剂相比，使用本品的病人，不易发生感染。“,硫唑嘌呤系巯嘌呤(,一,,)的衍生物，在体内分解为巯嚎呤而起作用。其免疫抑制作用机理与巯骠呤相同，即具有嘌呤拮抗作用，能抑制,,,的合成，从而抑制淋巴细胞的增殖(产生免疫抑制作用。率品对,淋巴细胞的抑制作用较强(较小剂量即可摔制细胞免 论 文 精 选内蒙古医学院硕士研究生学位论文(,,,,),, ,疫，抑制,淋巴细胞的剂量要比抑制,细胞的剂量大得多。 硫唑嘌呤有一定的细胞毒作用可能致畸胎，此外尚可诱发癌变。五 环孢素与硫唑嘌呤在药教学及作用机理方面有一定的协同作用，在毒理学方面，机制也不相同，这可能是合用两药的药效、毒理学基础。 有文献报道正常家兔合用环孢素,后，,,,的代谢物,一,,的表观分布容积,;升高，由合用前(,,,(,?,,(,)升至合用后(,,, ,?,,, ,),,,,(,,,(,,)，清除率加快,,升高，由(,(,?,(,)升至(,(,, ,(,),,,,,,,,(,,,(,,)，,,,降低，由(,, ,,?,,(,,)降至(,,(,,?,,(,,),,,?,(,,,,(,,,(,,)。其他药动学参数变化差异无显著性。。”表明环孢素,可以促进硫唑嘌岭从血液向组织中分布，加快代谢产物的清除，减少药物在体内的蓄积。而通过本试验的研究表明合用硫唑嘌呤后可使,,,的最高血药峰值浓度升高，达峰时间增快，消除速率也增快，,,,减小，表明,,,、,,,合用有可能加强,,的 作用，和减少体内药物的残露量。达到增强药物疗效、减轻药物毒副作用的目的。以上试验结果可能是两药合用的药代动力学基础。 药物的配伍应用是一个复杂的问，这不仅包括药效学、毒理学、药物代谢动力学诸方面的问题，更重要的是临床适应症的选择及剂量的确定。特别对一些治疗指数较低的药物配伍应用就显得更为重要。我们的研究虽然探讨了,,,与,,,在药代动力学方面的一些作用，得到一些有益的启示。但更深层的问题，如二药配伍应用的机理及最适配伍剂量的选择等问题(有待进一步的研究。,(参考文献 ， ,,,,, ,,(，(,,,,,;,,, ,，,,,,, ,,，,, ,,(,,;,,,,,,,, ,:, ,,, ,,,,,,;,,,,,,,,,,, ,,,,, ,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,【,〕,,, ，,,,,, ,,,，, ,,,:,,,:,,, , ,,,, , ,,,(,,,,,, ,,,,,,, ，,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,, ,,,,, ,,,,,, ,,,,,,,,,,〔,〕,,,,,,;,,—,,;(,, ,,,,,,,(,,,,(,,,:,,, 二挛云生，吴光华环孢素,的临床应用进展中级医刊(,,,,;,,(,):,, , ,,,, , ,,,，,,;,,,, ,,,,,,,(，,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,, ,,,,, ,,,,,, ,,,,,,,,,,【,〕,,,,,,;,,—,,;,, ,,,,,,(,,,,，,,,:,,,, , ,;,,,,,,,,,,, ,，,,,,,,, ,(, ,, , ,,,,,,; ,,,,,,;,,, ,(,,;,,,,,,,, , ,,,,,,—,,,,,, ,,,,,,,,,,，,,, ,,,,,,，,,,,，,,(,),,:,, ,孙定人、张石革、梁之江国家临床新药集中国医药科技出版社北京:,,,,，,,,,,,,,, ,汤建林，周世文(黄林清等环孢素对硫唑嘌呤药代动力学影响中国药理学通报，,,,,;,,,,):,,,,,,, 论 文 精 选, 直鐾直堕学院硕士研究生学位论文(,,,,),,文献综述 环孢素,药代动力学特点及应用研究 环孢索,(;,,,,,,,,,，,,,)是由,,个氨基酸组成的环状多肽(是土壤中一种真菌的活性代谢物。,,,,年英国首次将,,,应用于临床肾移植，此后,,,又用于肝、心、肺、胰腺、骨髓等器官的移植(均取得令人满意的效果，明显提高病人的生存率。,,,作为一种强效免疫抑制剂…，近年来人们对它的研究越来越多，发现它还可用来治疗自身免疫性疾病、血液病及抗寄生虫病等作用。现将,,,的药代动力学特点及临床应用情况做一综述如下。 一(药代动力学特点 ,(药理作用机制 本品为一种亲脂性环状肽类化台物，由,,个氨基酸残基组成，其抗排斥机理可能是对,辅助淋巴细胞有选择性抑制作用，主要通过干扰,辅助淋巴细胞而抑制依赖,细胞的免疫反应的诱导早期阶段，选择性地抑制白细胞介素一?产生与释放，并减少对激活,辅助淋巴细胞必不可少的白细胞介素一，，进而阻止,辅助淋巴细胞的激活。因面,(,,能抑制器官移植的排斥反应以及骨髓移植后移植物对宿主的反应。 ,(药动学 , ,吸收 口服吸收缓慢不完全且不规则，,,,,达血药浓度峰值，在稳态时于,,,,内达峰。口服,, ,,,,,(,, ,)后(稳态血药浓度最低为,,,,,,,, ,,,,,，最高为,,,,,,,, ,,,,,,。在稳态时口服液的绝对生物利用度为,,,,,,,(平均,,,)。个体差异性较大，而且不同器官移植病人的生物利用度也不同，如成人肾移植病人为,,,,,,; 肝移植病人为,,,,,,。食物对其吸收的影响不一致。一般来说，口服同时进食可增加药物的吸收。 ,(,分布 ,,,在垒血与红细胞和血浆蛋白的结台率,,,,，约,,,与血红蛋白结合，,,,与脂蛋白和白蛋白结合。肝是该药的主要贮存库，其次为胰腺、血液、心、肺、肾、神经和肌肉组织，也可以进入胎盘，在乳汁中有分、泌。 , ,消除 口服后的消除呈双相，,相,,,,约,,，,相,,,,约,,,，主要在肝内代谢，肝微粒体细胞色素,,一,,,酶参与这些代谢过程。代谢产物及原药通过胆汁排泄，约,„?随尿排出，仅,(,,以原药形式随尿排出。儿童比成人有更大的血浆清除率(用药剂量宜加大;肝功能损害者和老年病人清除较慢，亦应适当调整剂量。为了减少不良反应及排异现象的发生(用药期间可采用放免法或,,,,法监测血药浓度，以确定适宜的最低浓度。,般,,,内的血药最低浓度，全血法为,,,,,,,,,,,,，血浆法为,,,,,,,,,,,。 二，临床应用 ，预防和治疗同种异体器官移植的排斥反应或移植物抗宿主反应 常用的起始剂量为,,,,,,，,日,次，并应随时根据血药浓度测定结果进行调整，,个月后应使用低剂量维持。环孢索,(,,,)、硫唑嘌呤(,,,)、泼尼松(,,,,)三联免疫抑制治疔是目前临床肾移植中最常用的治疗方案,〕，;,,的肝、肾毒性强，合用硫唑嘌呤(,,,)及泼尼松(, ,,,,)有助于延迟使用(:矾或减少,,,的剂量。据报道，由于两药的协同作用，小剂量的,(,,仍能发挥其免疫作用，其毒副 .