[word格式] 硫酸软骨素药理作用研究进展

[word格式] 硫酸软骨素药理作用研究进展 硫酸软骨素药理作用研究进展 综述报告 硫酸软骨素药理作用研究进展2008年第17卷第8期 刘武 (山东省济南市药品检验所,山东济南250001) 摘要:硫酸软骨素属于多糖,是一种生物大分子物质.查阅相关文献,综述了近年来对硫酸软骨素的药理活性研究的进展,显示其具有抗凝 血和血栓,调节血脂,抗动脉粥样硬化,抗关节炎,调节细胞黏附,免疫调节,阻碍血管生成,抗氧化和纤维化,调节神经生长等活性,是很有 开发潜力的药物. 关键词:硫酸软骨素;药理;进展 中图分类号:R969;R977.6文献标识码:A文章编号:1006—4931(20O8)08—0064—03 硫酸软骨素(chondroitinsulfate,cs)是从动物的喉骨,鼻中隔, 气管等软骨组织中提取,纯化所得到的黏性多糖,具多种异构体, 主要有硫酸软骨素A(CSA)和硫酸软骨素C(CSC)两种.cs临床多 用于神经性头痛,神经痛,关节炎,冠心病,偏头痛和动脉粥样硬化 酸(AA)或胶原引起的血小板聚集,机理可能与9,10一二蒽醌上较 多的羟基甲基化和葡萄糖苷化羟基有关. 9利尿作用 钝叶决明素,钝叶素,大黄酚,大黄素甲醚对15一羟基前列腺 素脱氢酶有弱的抑制作用,能减缓前列腺素的代谢,延长其利尿作 用m1. lO抗肿瘤作用 体外试验明,决明子对人体子宫颈癌细胞培养株系JTc一 26抑制率在90%以上;大黄酸对小鼠黑色素瘤有较强的抑制作 用,50mg/kg抑制率为76%,对肿瘤细胞醇解有明显抑制作用”“. ll减肥作用 阎君宝等”通过让大鼠在生理状态下自然饮用不同浓度的决 明子水煎剂,观察其对大鼠体重和糖,脂代谢及抗脂质过氧化作用 的影响.结果表明,6%的决明子水煎剂可明显降低营养性肥胖大 鼠的体重,李氏指数,空腹血清甘油三酯,胰岛素和MDA含量,游 离脂肪酸含量也有下降趋势,总抗氧化能力水平有升高趋势.可 见,决明子水煎剂能明显抑制营养性肥胖大鼠体重的增加.任爱红 等,研究发现,决明子水煎剂能明显抑制营养性肥胖大鼠体重的 增加,可改善或纠正胰岛素抵抗,增强抗脂质过氧化作用,此两项 试验的作用机制均可能与其调节葡萄糖及脂肪代谢有关. l2其他作用 决明子还具有抗氧化作用.决明子水溶性多糖具有较明显的 体外抗氧化能力[201,其水提物对超氧阴离子自由基,羟自由基和过 氧化氢自由基均有较好的清除作用,且清除能力高于维生素c,对 二苯氏谱酰胺(DPPH)自由基也有较好的清除作用,清除能力和维 生素c相当1.但决明子乙醇提取物对大鼠有亚慢性毒性反应,有 一 定毒副作用.研究表明,决明子作为保健食品原料长期大量摄 入,存在一定安全隐患,应限制使用剂量和服用期限. 综上所述,由于决明子具有广泛的药理作用,对多种疾病有较 好的治疗效果,且还是一味良好的保健食品原料,因此具有较好的 开发应用前景.但关于决明子的降压,调脂,泻下等作用确切的有 效成分及其作用机理尚待进一步研究. 参考文献: [1】国家药典委员会.中华人民共和国药典(一部)[M】.北京:化学工业 出版社.2005:98. 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(收稿日期:2007一O7—27;修回日期:2007—10—3o) 中国药业ChinaPharmaceuticals 2008年第17卷第8期 凝血活性.其抗凝血活性并不是依赖于抗凝血酶?,而是通过纤维 蛋白原系统而发挥作用】.Paulo等从海参中提取到具有硫酸化 岩藻糖侧链的硫酸软骨素(FucCS),经试验证明其主要通过肝素辅 因子?发挥抗凝作用,还可以影响凝血级联反应中凝血酶的产生. 由于FucCS不会被哺乳动物体内的糖胺聚糖酶消化,他们继续研 究了其口服抗凝效果.小鼠口服FucCS后进行活化部份凝血活酶 时间(APaq”)和凝血酶时间(Trr)及抗因子?a活性试验,显示血浆抗 凝血活性有剂量依赖性,50mg/kg的剂量能让凝血酶活性下降 40%;口服后血栓质量也有所下降,在给药后2h质量可以下降到 0h的25%;同样剂量的肝素口服后没有血浆抗凝血活性,对血栓 质量亦无影响.试验还证明,抗凝血活性与抗血栓活性是密切相关 的,因此FucCS有望开发成为新型口服抗凝血药物】.Alexander等… 研究了用cs修饰的过氧化氢酶的体内抗血栓活性,发现衍生物的 抗血栓活性比天然的过氧化氢酶强;在低剂量时即可改变已形成 的血栓结构,促进血液持续流动,能有效延缓和预防动脉闭塞.美 国心脏病协会报告称,CS可能是通过调节液体渗透压参与抗凝 血反应,进而影响动脉粥样硬化过程. 2调节血脂及抗动脉粥样硬化 近年来损伤反应假说已被公认,即动脉粥样硬化病变始于内 皮损伤,而人体自由基对低密度脂蛋白(LDL)的化学修饰会导致内 皮细胞的损伤,并能抑制前列环素h(PGI)的合成,且修饰的LDL 能通过特异性受体被单核一巨噬细胞摄取,使细胞内胆固醇显着 增高.Kaplan等发现,巨噬细胞质膜表面的cs蛋白聚糖可以和 被氧化修饰的LDL结合,从而调节血脂水平,影响动脉粥样硬化过 程.林进国等用鲨鱼软骨酸性黏多糖(主要含鲨鱼硫酸软骨素) 给大鼠连续灌胃30d,结果表明黏多糖能显着降低高血脂大鼠的 血清总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL—C),显着升高高 密度脂蛋白胆固醇(HDL—C),HDL—C/LDL—C比例显着降低. Meyer等深入研究了6一CS与中密度脂蛋白(IDL)结合的情况, 发现cs与小分子,胆固醇含量丰富的IDL结合能力较强,与分子 量大,甘油三酯含量丰富的IDL没有结合能力.由于IDL的代谢参 与动脉粥样硬化过程,故可以用cs调节IDL从而影响动脉粥样硬 化进程. 3抗炎及保护骨关节 cs作为骨关节炎的治疗辅助药物,疗效显着,副作用小,近年 来其作用机制得到了确认.在鼠尾静脉注射弗氏完全佐剂诱发骨 关节炎,口服cs可以减轻炎症区域的肿胀度,下调关节炎大鼠基 质金属蛋白酶一9(MMP一9),减轻关节炎对软骨的损害;如果联合 使用硫酸葡糖胺,还能明显降低关节炎的临床指标,如发病率,关 节温度,痛觉增敏,白细胞介素1p(IL一1岱)水平.BuesiL在观 察cs治疗骨关节炎时发现,每次口服800mg,每133次,连续服用 6个月后,43%的患者症状明显改善,而服用安慰剂组仅有3%改 善,并能显着延长患肢行走时间.与非甾体类抗炎药对比,布洛芬 冶疗效果达52%,CS组48%,但副反应的发生率布洛芬组为 35%,CS组仅为6%.因此非甾体类抗炎药缓解症状较迅速,而cs 治疗效果虽稍低,但作用温和,副反应小…]. 4调节细胞黏附作用 为探讨细胞外基质在毛囊生长发育中的作用,程波等”研究 了CSA及CSC,硫酸肝素对毛乳头细胞黏附及生长的影响,免疫组 化d一平滑肌肌动蛋白(Actin)染色证实,CSA和硫酸肝素明显促 进毛乳头细胞黏附及生长,而CSC作用不明显,说明cs促进细胞 黏附的机制具有结构特异性. 中国药业ChinaPharmaceuticals 综述报告 恶性疟原虫感染的红细胞(IEs)可黏附于各种器官的微血管内 皮细胞(即”扣押”),以逃避宿主脾免疫机制的清除,同时,IEs在微 血管内的大量聚集将引起凶险型疟疾.”扣押”现象可能是多种不 同IEs表明与细胞表面黏附分子相互作用的结果.Beeson等[131证 明CSA为内皮细胞表面感染的红细胞的黏附受体和IEs一1的配 体,介导两者的黏附.试验进一步确认了8糖单位是发挥效用的最 小单位;至少10糖的CSC可以干扰胎盘CSA与IEs黏附.此研究 为进一步探讨疟疾尤其是孕期疟疾的发病机理和生物学,开发干 扰靶点具有重要意义. 5抗过敏及免疫调节 给以卵清蛋白(OVA)致敏的BALB/c小鼠给予口服cs,显示 cs可以抑制特异性IgE的产生和抗原诱导的过敏反应,其机制是 上调调控性T细胞的分化和下调辅助性T细胞(Thz)反应.Mack 等[15在寻找病理条件下释放的水溶性分子中抑制趋化因子与内皮 细胞黏附的成分时,发现血小板衍生的全硫酸化的CSA可以抑制 趋化因子,即调节活化正常T细胞表达和分泌因子(RANTES)与内 皮细胞黏附.可见血小板衍生的CSA在细胞对趋化因子的反应中 是重要的调节分子. 6阻碍血管生成 血管生成是很多疾病如肿瘤发展的重要步骤,而单核细胞迁 移是血管生成的关键步骤之一.Liu等研究了血管内皮生长因 子(VEGF)和CSA对单核细胞迁移的影响.细胞迁移试验使用Fal— con细胞嵌入系统模拟,考察人类单核细胞THPV一1在另一侧有 VEGF和CSA时穿透聚对苯二酸乙酯(PET)膜和血管内皮细胞 (VECs)的能力.结果显示VEGF可以加速单核细胞穿越内皮单细 胞层,CSA可以阻止迁移,可认为CSA有可能抑制单核细胞迁移从 而抑制血管生成.金艳等m利用鸡胚绒毛尿囊膜模型研究cs的血 管生成效应.将15g/LCS溶液4加到孵化4d的鸡胚绒毛尿 囊膜血管网上,24h后观察其对血管生长的影响.结果cs使鸡胚 绒毛尿囊膜血管发生大面积褪色,血管密度减低;氢化可的松组血 管结构模糊,分支断裂,颜色变浅;CS抑制血管生成活性强于氢化 可的松(阳性药物).cs抗血管生成的机制尚不清楚,作为聚阴离 子,它与肝素有相似的结构骨架,它是否能与血管生成相关的生长 因子,如VEGF,成纤维细胞生成因子(FGF),内皮抑素等肝素结合 蛋白发生作用有待进一步探讨. 7抗氧化,抗纤维化 Campo等测定了主要成分为CSA的糖胺聚糖的抗氧化能 力,在0.5,1.0,2.0mg/mL3个剂量下能降低细胞死亡,限制DNA 链断裂和蛋白质的氧化,降低羟自由基水平和乳酸脱氢酶活性,抑 制脂质过氧化反应,提高内源性抗氧化能力.在鼠注射血氯化碳诱 发肝细胞中毒的模型中,cs可以提高抗氧化酶的活性,减少丙二醛 蓄积,预防超氧化物歧化酶(SOD),过氧化氢酶,谷胱苷肽(GPx)等导 致的氧化损伤,使肝炎和肝硬化得到显着控制.可见cs以一定方式 预防了氧化应激,可能同时还有清除氧自由基,延缓衰老的作用”I. 国内也有多项研究证明cs在体外,体内都有自由基清除活性,具 有抗氧化能力”.肝纤维化是包括活性氧簇在内的许多因子共 同作用的结果.Campo等采用每周两次连续腹腔内注射四氯化 碳构建肝纤维化小鼠模型,再每日给予透明质酸或CSA,6周后检 测各项肝功指标,发现透明质酸和CSA显着抑制谷丙转氨酶 (A)和谷草转氨酶(AST)增高,降低脂质过氧化反应,降低基质 金属蛋白酶抑制剂(TIMP)活性及mRNA表达,恢复SOD和GPx活 性,限制胶原在肝纤维处沉着.cs对酒精性脂肪肝大鼠模型也有影 综述报告 响,它能显着降低ALT和AST活性,降低肝脏中丙二醛,甘油三 酯,总胆固醇含量,改变肝脏炎症活动度与脂肪性变,其机制可能 是阻断线粒体氧化损伤.因此认为cs素通过抗氧化活性机制而 具有抗纤维化活性. 8调节神经生长 cs通过其蛋白聚糖形式(CSPG)参与神经调节作用.大部分文 献认为内源性CSPG对神经发育及神经损伤后修复起抑制作用. Perissinotto等发现聚集蛋白聚糖(CSPG的一种)可以抑制禽类 神经嵴细胞移行,抑制作用可能依赖糖链部分.很多学者通过用软 骨素酶降解CSPG的糖链部分推测CSPG的生物学功能.Krekoski 等在小鼠坐骨神经培养液中加入软骨素酶,神经元的生长得到 显着促进,因此估计软骨素酶有可能促进神经元生长,CSPG是神 经元生长的抑制剂.Zhou等用小鸡背侧根神经元作试验,为排除 黏蛋白的影响,用黏蛋白抗体将黏蛋白封锁后加入软骨素酶,发现 损伤后神经元的生长显着增强.证明cs对正常和受伤后的脊索神 经组织再生起到了主要的抑制作用.Robert等将软骨素酶加入 损伤后的成年鼠皮质组织,结果神经元生长得到促进,可见CSPG 是神经元修复的抑制剂. 9其他 cs还有其他多种药理活性,如抗肿瘤作用,抗粘连作用,促进 细胞增生等.因此硫cs在临床上有多种用途. 总之,cs具有抗凝血,调节细胞黏附,调节炎症,调节免疫,阻 碍血管生成,抗氧化等多种药理活性.临床上也在不断发现其新的 药理活性,cs作为生物药物,来源于自然,生物活性高,副作用小, 具有很大的开发潜力. 参考文献: [1]林元藻,王凤山,王转花.生化制药学[M].北京:人民卫生出版社, 1998:260. [2]PauloASMourao,CatherineBiosson—Vidal,JacquelineTapon—Bre— taudiere,eta1.Inactivationofthrombinbyafucosylatedchondroitinsul- fatefromechinoderm[J].ThrombosisResearch,2001,102(2):167—176. 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