厄洛替尼的最新研究进展评述

厄洛替尼的最新研究进展评述 厄洛替尼自2005年9月率先在欧盟获准用于非小细胞肺癌(NSCLC)的二、三线治疗以来,迄今已在全球多个国家积累了3年的临床应用经验,并有多项临床研究完成或正在进行。在今年9月召开的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会上,有42项涉及厄洛替尼的临床研究数据公布,涵盖NSCLC一线治疗,以TRUST研究为代的NSCLC二、三线治疗,与放疗联合以及分子生物学相关研究等多个领域,如此丰硕的成果也集中体现了厄洛替尼在全球肺癌治疗领域中得到广泛应用的现状。本文谨将今年ESMO大会上公布的一部分厄洛替尼相关临床研究加以整理,供国内同道参考。 一线治疗 老年晚期患者 老年NSCLC患者常难以耐受化疗,使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)进行一线治疗的疗效和安全性有重要的临床意义。 TRUST研究老年一线亚组分析显示,平均年龄达78岁的478例老年患者使用厄洛替尼作一线治疗,疾病控制率(DCR)高达77%,中位无进展生存期(PFS)达19.7周,疗效令人印象深刻。安全性方面,与治疗相关的3~5级不良反应发生率仅为3%,因毒性反应停药或减量的患者分别为4%和24%,表明大部分老年患者使用厄洛替尼安全性良好,较重的不良反应即使发生,多数也可在减量后缓解。 这些数据令人振奋之处在于,一方面近八成的老年患者可从厄洛替尼治疗中获益,19.7周的PFS也较为可观(近期发表的培美曲塞联合或不联合吉西他滨一线治疗老年NSCLC的PFS为14周);另一方面不良反应发生率低且可控制,使厄洛替尼用于老年患者的安全性得到较好保障,提示厄洛替尼可以作为老年NSCLC患者合理的一线治疗选择。 EGFR基因突变者 一项西班牙进行的多中心临床研究自2312例Ⅳ期NSCLC患者中筛选出EGFR基因19外显子发生D746-750缺失或21外显子发生L858R突变的患者,并给予厄洛替尼治疗,共有165例患者可疗效。 结果显示,总缓解率高达73.1%,其中13.2%的患者发生完全缓解(CR)。研究期间仅有10.5%的患者发生疾病进展。患者总体中位生存时间(MST)达24个月,其中19外显子缺失和21外显子突变者MST分别达到27和16个月。多变量分析显示,体能状态(PS)评分>2分和发生脑转移与预后不良相关。 该研究提示,对于EGFR基因19和21外显子发生突变的NSCLC患者,给予厄洛替尼治疗可获得很高的缓解率和较长的生存时间,此类患者一线使用厄洛替尼效果更佳,体能状况较好、尚未发生脑转移者尤其不应放弃厄洛替尼治疗的机会。 联合放疗 放疗作为肺癌常用的治疗手段,如能与厄洛替尼进行联合或序贯治疗,将提供更多的治疗模式供临床选择。 今年ESMO公布的两项研究涉及这一领域。其一分析了18例无法手术的ⅢA~ⅢB期NSCLC患者(PS 0~2分),在接受同步放化疗之后未发生疾病进展者以150 mg/d的剂量进行6个月的厄洛替尼维持治疗并评估疗效。 结果表明,接受厄洛替尼维持治疗者有近30%发生客观缓解,DCR高达88.9%;18例患者中因毒性停药的患者仅3例,表明Ⅲ期NSCLC患者同步放化疗后以厄洛替尼作维持治疗有效且并未增加毒性。 另一项研究比较了单纯放疗与放疗联合厄洛替尼治疗Ⅰ~ⅢA期NSCLC的效果,结果显示,联合厄洛替尼并未增加照射区域的不良反应,DCR达83.3%,高于单纯放疗组;疾病进展率也低于单纯放疗,提示对不宜化疗的Ⅰ~ⅢA期NSCLC患者,放疗基础上加用厄洛替尼可行且耐受性良好。 二线治疗 TRUST研究数据更新 TRUST研究是一项开放性多中心Ⅳ期临床研究,旨在为既往至少一次标准放化疗后疾病进展或不适宜进行放化疗的晚期NSCLC患者提供厄洛替尼治疗并分析其疗效与安全性。本届ESMO大会上,TRUST研究发布了更新的数据,引起与会者广泛关注。 截至2008年2月,全球共有7043例ⅢB~Ⅳ期NSCLC患者纳入TRUST研究,其中男性占61%,白种人和亚洲人分别占73%和20%,腺癌和鳞癌的比例分别为55%和24%,患者构成状况与临床实践中的情况近似。 在可评估疗效的5567例患者中,DCR为69%,1年生存率为38%, PFS为14.3周。亚组分析显示,PS评分为0~1分的患者中,PFS可达15.9周,优于PS 2~3分者;有皮疹者PFS达18.1周,显著优于无皮疹者的8.1周,与既往经验一致。 截至2007年10月,发生与厄洛替尼相关的不良反应并超过1次的比例为11%,其中严重者仅4%;因厄洛替尼相关毒性而中断给药的仅有5%。最常见的不良反应是已知的皮疹,约70%,其中绝大部分为1/2级。 同时公布的TRUST研究欧洲人群和以色列亚组分析在总生存期(OS)、DCR、PFS、一年生存率和不良反应方面均与TRUST总体数据近似。 TRUST研究亚组分析 不同临床特征和分子标志物状况对厄洛替尼的疗效的影响如何,一直是肺癌治疗实践中令人感兴趣的课。 TRUST研究临床特征亚组分析在ESMO大会上新发表的数据(见表)显示,无论性别、吸烟状态和病理类型如何,使用厄洛替尼的DCR都在50%以上,其中不吸烟的女性非鳞癌患者DCR高达80%,而吸烟的男性鳞癌患者也可获得近70%的DCR。不吸烟、非鳞癌亚组的PFS达28周,显著优于其他亚组。 这些新数据进一步证实了BR.21研究的结果,显示厄洛替尼可使各种临床特征的患者广泛获益;同时我们在解读这些数据时应当注意,厄洛替尼在优势人群亚组中表现出更好生存获益,但在非安慰剂对照的研究中,尚不能明确这些特征的预测及预后价值,提示我们不应仅根据临床特征而放弃为患者使用厄洛替尼的机会。 本届ESMO大会上,5家参加TRUST研究的中心联合报道了其入组患者按多种分子标志物分层的亚组分析。在可评价疗效的155例患者中,DCR为70%,PFS为17.3周,与总体结果相仿;按EGFR蛋白表达[免疫组化(IHC)测定]、拷贝扩增状态[荧光原位杂交(FISH)测定]、EGFR突变和KRAS突变状态进行分层,结果发现仅EGFR突变状态对PFS、OS和缓解率有显著影响,而其他指标对疗效的影响均不显著。耐人寻味的是,KRAS突变阳性的患者也有3例PR,8例SD,这与KRAS突变者EGFR-TKI治疗预后不良的既往经验产生了一定反差。这些数据提示,尽管EGFR蛋白表达、拷贝扩增、KRAS突变状态等分子标志物特征与厄洛替尼疗效具有一定相关性,但仅有EGFR突变状态与厄洛替尼治疗的生存结果显著相关,其他分子标志物特征的临床指导意义尚不充分。 小结 以厄洛替尼为代表的EGFR-TKI类药物极大程度地改变了NSCLC治疗的面貌:广泛的获益给众多的晚期患者展现了新的希望,良好的耐受性为不适宜化疗的患者提供了安全的一线单药治疗选择,分子标志物的预测价值使个体化治疗成为可能,与化疗联合的可行性也为临床提供了更多可选的治疗模式。 本届ESMO大会最新公布的诸多厄洛替尼临床研究成果,为我们展现了多样化的研究方向。期待国内同道共同在临床实践中总结我们自己的经验并作出创新。 表 TRUST研究临床特征亚组分析 组别 一 二 三 四 五 六 性别 男 男 男 男 女 女 吸烟状态 吸烟 不吸烟 吸烟 不吸烟 吸烟 不吸烟 病理类型 鳞癌 鳞癌 非鳞癌 非鳞癌 鳞癌 非鳞癌 患者例数 973 82 1791 426 162 1216 DCR(%) 69 59 64 75 63 80 PFS(周) 12.4 10.1 11.9 25.3 10.3 30.0 1年生存率(%) 26.4 22.1 31.9 53.2 23.3 60.2