开题报告(阿司匹林合成工艺研究)

阿司匹林合成工艺研究 开 报 告 院    系：环  化  系 专    业： 应 用 化 工 学    号：2012040918 姓    名： 史枫鑫 1、综述本课题国内外研究动态，说明选题依据和意义 在医药市场竞争日趋激烈、药品同质化程度极高的今天，各制药企业和经销商纷纷推出自己的品牌药品，大力宣传。随着药品的不断推广，百姓的用药观念也在发生着变化，不再一味地“跟着广告走”，用药心理日趋成熟。人们越来越趋向于选择疗效好、安全性高、品质优良、价格合理的药品。而能够始终在激烈的市场竞争中占有一席之地，被大众普遍接受，并被长期使用的药品已少之又少。但是在众多的药品中，阿莫西林却是销量一直较好的药品之一。领跑抗感染药市场，阿莫西林服用方便，安全性高，疗效好，不良反应少，价格能让百姓接受，所以备受医生和患者的青睐。正因为如此，使阿莫西林拥有很大的市场需求，并带动其销量直线上升，市场占有率连年增长，这便是阿莫西林平凡中的亮点。据统计，全球阿莫西林无论从原料药和制剂的产量上，排位在抗生素品种中均数前列，其原料药以每年6%的速度递增，预计2005年世界范围内阿莫西林的产量将达到 1.1万吨。今年初统计，抗生素占世界抗感染药物市场的最大份额(约 250亿-260亿美元)，在抗生素类药中，阿莫西林销售额独占鳌头，约22.5亿美元；奥格门汀(由阿莫西林与克拉维酸钾组成的复方青霉素制剂)紧随其后，约18亿美元。因此，仅阿莫西林一个品种就占世界青霉素类抗生素总销售额的50%。国内原料药厂家也不甘落后，该药的主要生产厂家有华北制药先泰药业、石家庄制药集团、张家口制药集团、哈药集团、山东鲁抗集团、四川制药、丽珠合成制药、联邦制药、山西同领药业等10多家企业。预计2003年全国阿莫西林原料药产量将突破7000吨。随着原料药的国产化，其制剂产量大幅攀升，反过来又拉动原料药的需求。近一两年，华北制药、石药集团、联邦制药、山西同领、哈药集团等企业先后扩产，预示今后阿莫西林原料药产量还要增多，将形成供大于求的局面。 1.1、引言 阿司匹林是一种历史悠久的解热镇痛药，诞生于1899年3月6日。用于治感冒、发热、头痛、牙痛、关节痛、风湿病，还能抑制血小板聚集，用于预防和治疗缺血性心脏病、心绞痛、心肺梗塞、脑血栓形成，应用于血管形成术及旁路移植术也有效。 1.2、阿司匹林合成研究进展 阿司匹林化学名为乙酰水杨酸，长期以来，阿司匹林的生产是用水杨酸和乙酸酐反应制得成品，一般用酸作催化剂2002年，目前有科研人员在Syn Lett以及Trahedron Letters等学术刊物上撰文提，单质碘在酯化反应和缩醛反应中具有较高的化活性，且反应条件温和。以此为理论基础，近来，我国科研人员利用碘为催化剂进行阿司匹林合成的研究，并取得了一定成果。2008年5月，原方圆等人在《精细与专用化学品》杂志第10期上发了“碘催化合成乙酰水杨酸”的学术论文。详细阐述了以单质碘为催化剂合成阿司匹林的方法：取一定量的水杨酸于容器中，加入一定量的乙酸酐和催化剂碘，加热并进行搅拌。经一段时间后，停止反应，缓慢冷却至室温。待有结晶析出后，再用冰水冷却，直至大量固体析出得产品粗品再经精制得成品。文章还该合成反应的最佳条件为：水杨酸：乙酸酐：碘的物质的量比为l：2：0．0039，反应时间约为30分钟，反应温度80～85℃，产品收率达85.9％。文章提到，该催化剂催化效果好，用量小仅为反应物总投料量的0.29％，酐醇比小，产率高，且后处理简单，不污染环境，该工艺操作简单，产品质量好，适于工业化生产。面对阿司匹林的一些缺点，从催化剂和合成技术两个方面对阿司匹林生产工艺的改进作简要综述。 1.2.1、酸性催化剂 固载型杂多酸是近年来研究者热衷的环境友好催化剂[7]．谢宝华等利用活性炭负载的硅钨酸催化合成了阿司匹林，当水杨酸和乙酸酐的摩尔比为1.0 ：1.5，催化剂为水杨酸质量的5％，71-75 ℃反应15 min，阿司匹林产率达94．2％，回收的催化剂重复使用5次，产率仍达88％[8]． 该法反应条件温和、催化剂用量小、产率高、污染少，颇有工业开发前途 。路易斯酸、固体酸、有机酸、酸性无机盐、酸性膨润土、酸性无机盐等. 1.2.2、碱性化合物催化剂 张国升报道了氢氧化钾为催化剂合成阿司匹林,收率为90%[23]。他认为碱性化合物作为催化剂优于酸性化合物。酸性化合物为催化剂反应温度均在75℃以上,较高的温度和酸性环境会导致聚合物乙酰水杨酸酐的生成,乙酰水杨酸酐可以导致人体过敏。以氢氧化钾为催化剂,反应温度为60~65℃,产品中过敏性物质含量减少且产品收率高。强碱、弱碱和弱酸强碱盐 1.3、选题的目的意义 我国有着悠久的中医文化及丰富的中医药资源,在防治心脑血管疾病方面也积累了不少的经验,其中也有人尝试利用中药来减少AR 的问题,张妍等[11]研究了通心络来治疗AR ,结果是有效的。我国还有另外一种传统中药—复方丹参滴丸(compound danshen droppingpills ,CDDP) ,它是唯一在世界范围内通过FDA 的治疗心血管疾病的中草药制剂,被国家列为临床急救必备药之一。CDDP 主要由丹参、三七、冰片组成。其起效快、副作用小及生物利用度高。经药理、药效学的多项研究证实,CDDP 具有扩张冠脉动脉血管、增加冠状动脉血流量、防治心肌缺血和抗血小板聚集等功能。其对血小板的作用为降低血浆α颗粒膜蛋白2140 水平,抑制血小板活化。张敏州等[12]归纳了22 篇关于CDDP 治疗稳定型心绞痛的文献显示:CDDP 在减少心绞痛发作和改善缺血性心电图方面作用明显。2、研究的基本内容 2.1固定水杨酸、无水乙酸钠和乙酸酐的比例，反应温度为80℃。改变反应时间为5、8、10min，研究不同反应时间对阿司匹林收率的影响。 2.2固定水杨酸、无水乙酸钠和乙酸酐的比例，反应时间为8min。改变反应温度70℃、80℃、90℃，研究不同反应温度对阿司匹林收率的影响。 3、拟解决的主要问题---预期效果 乙酸钠作为催化剂成本低廉、开发环境友好、适于工业化生产，因此，本课题拟以乙酸钠为催化剂研究反应时间和反应温度对阿司匹林产率的影响，以图得到适合工业化生产的工艺。 4、研究方法、步骤 4.1、反应原理 水杨酸分子中含羟基（—OH）、羧基（—COOH），具有双官能团。本实验采用以强酸为硫酸为催化剂，以乙酐为乙酰化试剂，与水杨酸的酚羟基发生酰化作用形成酯。反应如下： M=138.12    M=102.09          M=180.15 引入酰基的试剂叫酰化试剂，常用的乙酰化试剂有乙酰氯、乙酐、冰乙酸。本实验选用经济合理而反应较快的乙酐作酰化剂。制备的粗产品不纯，除上面两副产品外，可能还有没有反应的水杨酸等杂质。 本实验用FeCl3检查产品的纯度。杂质中有未反应完酚羟基，遇FeCl3呈紫蓝色。如果在产品中加入一定量的FeCl3，无颜色变化，则认为纯度基本达到要求。 4.2、实验步骤 乙酰水杨酸制备 1、称取水杨酸1.98g于锥形瓶（150mL）；在通风条件下用吸量管取乙酸酐3mL，加入锥形瓶，滴入5滴浓流酸，(浓硫酸用量要控制（V<0.2mL）,附乙酰水杨酸分解126℃-135℃，水杨酸与乙酐混合后没有及时加硫酸并加热，会发生较多副反应)摇动使固体全部溶解，盖上带玻璃管的胶塞，在事先预热的水浴中加热约10-15min[2]水浴装置：500mL烧杯中加100mL水、沸石，用温度计控制85℃-90℃。 取出锥形瓶，将液体转移至250mL烧杯并冷却至室温（可能会没有晶析出）。加入50mL水，同时剧烈搅拌(搅拌要激烈，否则会析出块状物体，影响后续实验),冰水中冷却10min，晶体完全。 2、抽滤。冷水洗涤几次，尽量抽干，固体转移至表面皿，风干. 3、乙酰水杨酸提纯，粗产品置于100mL烧杯中缓慢加入饱和NaHCO3溶液，产生大量气体，固体大部分溶解。共加入约5mL 饱和NaHCO3(aq)搅拌至无气体产生。 用干净的抽滤瓶抽滤，用5-10mL水洗（可先转移溶液，后洗）。将滤液和洗涤液合并并转移至100mL烧杯中，缓缓加入15mL 4mol/L的盐酸(加入盐酸要滴加，加入过快会导致析出过大的晶粒影响干燥)。边加边搅拌，有大量气泡产生。 用冰水冷却10min后抽滤，2-3mL冷水洗涤几次，抽干。干燥(烘箱55min)。称量（产品秤量理论：2.58g）。 4、产品纯度检验：取几粒结晶，加5mL水，加少量乙醇增加其解度，滴加1%FeCl3溶液。检验纯度 杂质的含量是=所得产物的总质量—产品的理论值 4.3、实验注意事项 1、实验在通风橱中进行，因为乙酸酐具有强烈刺激性，并注意不要粘在皮肤上。 2、仪器要全部干燥，药品也要实现经干燥处理。 3、醋酐要使用新蒸馏的，收集139~140℃的馏分。长时间放置的乙酸酐遇空气中的水，容易分解成乙酸。 4、要按照书上的顺序加样。否则，如果先加水杨酸和浓硫酸，水杨酸就会被氧化。 5、水杨酸和乙酸酐最好的比例为1：2或1：3 6、本实验中要注意控制好温度(85－90℃),否则温度过高将增加副产物的生成，如水杨酰水杨酸、乙酰水杨酰水杨酸、乙酰水杨酸酐等。 7、将反应液转移到水中时，要充分搅拌，将大的固体颗粒搅碎，以防重结晶时不易溶解。 5、所需实验仪器及药品 5.1、仪器： 150mL锥形瓶，5mL吸量管（干燥，附洗耳球），100mL、250mL、500mL烧杯各一只，加热器，橡胶塞，温度计，玻棒，布氏漏斗，表面皿， 50mL量筒，烘箱 5.2、药品： 水杨酸2.00g(0.015mol)，乙酸酐5mL(0.053mol)，NaHCO3(aq)，4mol/L盐酸，浓流酸，冰块，95%乙醇，蒸馏水，1%FeCl3    。 6、参考文献  期刊类 李慧敏, 董丽    阿司匹林的合成工艺研究进展  《中国石油和化工标准与质量》 2012年15期 2.专著类   【格式】[序号]作者.书名[M].出版地：出版社，出版年份：起止页码. 　 【举例】 [4] 葛家澍，林志军.现代西方财务会计理论[M].厦门：厦门大学出版社，2001：42.     [5] Gill, R. Mastering English Literature [M]. London: Macmillan, 1985: 42-45. 3、论文集 　 【格式】[序号]作者.篇名[C].出版地：出版者，出版年份：起始页码.   【举例】   [8] 伍蠡甫.西方文论选[C]. 上海：上海译文出版社，1979：12-17. 4、学位论文 　 【格式】[序号]作者.篇名[D].出版地：保存者，出版年份：起始页码. 　 【举例】   [11] 张筑生.微分半动力系统的不变集[D].北京：北京大学数学系数学研究所, 1983：1-7.