左卡尼汀的功能及临床应用

左卡尼汀的功能及临床应用 ? 左卡尼汀的功能及临床应用 ? 左卡尼汀即左旋卡尼汀，又名左旋肉碱，属稀有的维生素B族生理活性物质， 普遍存在于脊椎和无脊椎动物组织中，也存在于一些植物和微生物中。1905 年俄国人Guliewitsch和Krimberg从肉类提取物中发现了左旋肉碱。上世纪 50年代，人们发现它是哺乳动物能量代谢的必需物质，能明显改善血流和组 织中的脂类代谢，对心血管疾病和老年保健有重要作用。1973年Engel报道 首例肉碱缺陷症并开始用肉碱进行治疗，1984年明确了左卡尼汀是一种很重 要的营养剂。 左卡尼汀是惟一一个治疗肉碱缺乏的药物，是治疗心力衰竭的首选用药。 目前左卡尼汀在国外应用较为普遍，主要用于营养保健，但近期药用制剂也 显示出良好的发展势头。截至2004年3月，国外单方药用制剂有24种，保 健品13种，主要用于心脏失调、心肌缺血等治疗，近期意大利西格玛-陶公 司又在中风和肌肉萎缩症等领域进行该药的二期临床科研。首先在国内上市 的左卡尼汀注射剂是希腊晋强大药厂的贝康亭，1999年东北制药总厂和常州 第二制药厂获得原国家药品监督管理局批准，进行左卡尼汀的药用生产和销 售。目前国内有含左卡尼汀的保健品11种，与此同时，也有3,5家企业的 剂产品上市。到2004年底，获得左卡尼汀处方制剂生产批件的厂家已药用制 超过10家。 ? 左卡尼汀是哺乳动物能量代谢中需要的体内天然物质，其主要功能是促进脂 类代谢。在缺氧、缺血时，脂酰-CoA堆积,线粒体内的长链脂酰卡尼汀也堆积,游离卡尼汀因大量消耗而减低，缺血、缺氧导致细胞死亡。另外，缺氧时以糖无氧酵解为主，脂肪酸等堆积导致酸中毒，离子紊乱，细胞自溶死亡。足够量的游离卡尼汀可以使堆积的脂酰-CoA进入线粒体内，减少其对腺嘌呤核苷酸转位酶的抑制，使氧化磷酸化得以顺利进行。 左卡尼汀是肌肉细胞尤其是心肌细胞的主要能量来源，脑、肾等许多组织器 官也主要靠脂肪酸氧化供能。左卡尼汀还能增加还原型烟酰胺腺嘌呤核苷酸(NADH)细胞色素C还原酶，增强细胞色素氧化酶的活性，加速ATP的产生，参与某些药物的解毒作用。对于各种组织缺血、缺氧，左卡尼汀通过增加能量而提高组织器官的供能。 左卡尼汀的其他功能有:加强中等长链脂肪酸的氧化作用;加强脂肪酸过氧 化物酶的氧化作用;调整结合的辅酶A和游离辅酶A二者比率。从酮类物质、丙酮酸、氨基酸(包括支链氨基酸)中产生能量，去除过高辅酶A的毒性，调节血中氨浓度。 左尼卡汀适用于慢性肾衰长期血透病人因继发性肉碱缺乏产生的一系列并发症状，临床表现为心肌病、骨骼肌病、心律失常、高脂血症，以及低血压和透析中肌痉挛等。 素食者当心肉碱缺乏症 肉碱缺乏症是一种与细胞线粒体有关的并非罕见的疾病。在正常情况下，人体内肉碱储存量约20克，并通过摄食、体内合成、肾脏重吸收途径维持动态平 衡。当摄取不足、合成减少或肾脏重吸收障碍时，就可能发生肉碱缺乏症。原发性肉碱缺乏症属于遗传性疾病，较为少见。继发性肉碱缺乏症比较常见。 肉碱主要存在于细胞膜内，是脂肪酸通过线粒体膜的载体。如果肉碱不足，则影响细胞线粒体内的氧化过程，使细胞代谢失衡，进而引发骨骼肌、心肌和肝脏疾病。在骨骼肌方面，肉碱不足可致肌力下降，严重者走路困难，出现肌肉萎缩，组织学检查可见肌纤维内有脂肪蓄积。在心肌方面，轻者无明显症状，重者可出现充血性心力衰竭。X线检查可见心脏肥大，组织学检查心肌细胞有脂肪蓄积。在肝脏方面，当出现肝功能障碍时，可出现恶心、呕吐、肝脏肿大和肝细胞脂肪蓄积。严重时可出现意识障碍，血液化验检查转氨酶升高和血糖下降。 肉碱缺乏症的主要发病原因为肉碱摄取不足。肉碱主要存在于动物蛋白中，绝对素食、长期静脉营养及神经性厌食是导致肉碱不足的重要原因。因此，长期吃素的人一定要警惕此病的发生。此外，肝硬化患者可因体内肉碱合成功能下降，肾脏疾病患者可因肾脏对肉碱重吸收障碍，发生肉碱缺乏症。 发生肉碱缺乏症后，只要消除发病诱因，一般预后良好。严重患者可适当补充肉碱制剂。 左旋卡尼汀可有效治疗多种疾病 左旋卡尼汀(LC)，又称左旋肉碱，为人体细胞内的一种基本成分，是长链脂肪酸进入线粒体β氧化的必需物质。约75,的LC来自食物，其余25,由人体自身合成。其主要生物学作用是将长链脂肪酸从胞浆转运入线粒体内膜，经Krebs循环进行β氧化产生ATP供能，同时还有调节线粒体内乙酰CoA/CoA比值、促进蛋白质降解和抗氧化刺激等作用。近年来，LC在多种疾病的临床治疗上都显示出可喜的治疗效果。 ?对心血管系统疾病作用 有研究表明，心肌局部缺血时心肌细胞内LC含量减少40,以上，及时补充LC对缺血性心脏病有一定疗效。据国外报道,慢性心绞痛患者在常规治疗时加口服LC1.5~6克/天，1年后治疗组患者心脏功能和生活质量较常规治疗组明显改善;心脏病常规用药量较对照组明显减少;发生心功能衰竭和死亡的患者也明显减少。 稳定型心绞痛患者常规治疗加口服LC两克/天，3个月后治疗组患者运动耐受时间较常规治疗组显著延长，运动恢复时间显著缩短，提示LC可有效改善心绞痛患者的心功能。 国外研究报道，急性心肌梗死患者常规治疗加口服LC两克/天，28天后治疗组患者心电图QRS积分显著低于常规治疗组。两组发生心绞痛的比例分别为17.6,和36,，心力衰竭分别为23.4,和36.0,，心律失常分别为13.4,和28.0,，提示LC对心肌梗死有较好疗效。 还有研究表明，扩张型心肌病引起的充血性心力衰竭患者常规治疗加口服LC两克/天，随访3年，治疗组患者存活期显著长于对照组，治疗组患者临床症状较对照组明显减轻。实验研究还证明，丙酰化LC能明显改善充血性心力衰竭模型鼠的左室功能，治疗后内质膜腺苷酰环化酶活性、内质膜Na，-K，-ATP酶活性均较对照组显著改善。 ?治疗肝脏疾病效果良好 慢性病毒性肝炎患者血浆LC水平显著高于正常人，这可能与肝细胞受损后细胞内LC漏入血液循环有关。一项对慢性丙型肝炎患者肌注α干扰素3×106单位/天加口服LC两克/天治疗，对照组单用α干扰素治疗的结果表明，治疗组患者1个月、3个月后生理疲劳明显改善，而对照组疲劳程度直到6个月后才有所改善。国内研究表明，复方卡尼汀对改善慢性病毒性肝炎患者乏力、纳差等症状及促进转氨酶水平恢复有较好作用，远期疗效稳定。 肝硬化患者血浆LC水平明显低于正常人，肝豆状核变性引起的肝硬化更为显著。肝硬化患者补充LC可提高血浆白蛋白水平和肝脏LC水平，通过增加对肝细胞供能，促进肝细胞再生。国外有人研究发现，肝硬化伴肝性脑病患者常规治疗加口服LC4克/天，对照组予常规治疗加安慰剂，30天后治疗组血氨水平显著低于对照组，临床症状较对照组有明显改善，60天后差异更为显著。 ?改善神经系统疾病作用值得关注 研究表明，10例急性脑梗死患者常规治疗加静注乙酰LC1.5克/天，对照组仅予常规治疗，45分钟后治疗组患者脑血流量显著增加，提示乙酰LC能迅速改善脑梗死患者的脑血流。国内有人报道，68例急性脑梗死患者常规治疗加静滴LC2~3克/天，对照组予常规治疗加静滴复方丹参，28天后治疗组患者基本痊愈率19,，总有效率80,，均显著高于对照组，且治疗组患者神经功能损伤程度评分显著低于对照组。 国外研究者对乙酰LC治疗轻度认知损害和轻度阿尔茨海默病的随机双盲对照临床试验作了荟萃，结果表明，补充乙酰LC对患者的临床分级和神经精神测验评分有明显改善，提示乙酰LC能延缓患者痴呆恶化进程。 ?对内分泌系统疾病疗效突出 国外研究表明，甲状腺功能亢进患者应用左旋甲状腺素(LT4)加LC或安慰剂治疗，安慰剂组患者病情均有恶化，LC组患者病情均有所好转，停用LC改用安慰剂后患者病情再次恶化。结果表明，LC治疗甲亢有效，并能促进矿物质吸收，提高骨密度。 1例甲亢在发生甲状腺危象后用低剂量他巴唑加口服LC两克/天，7个月后游离三碘甲腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺激素(FT4)恢复至正常水平。之后5个月内再发生两次甲状腺危象，仍按上述治疗，效果良好，且后两次发作显著轻于第一次，予维持治疗后未再发作。 国外研究还证实，LC对糖尿病心肌病有明显的保护和治疗作用，LC还可通过刺激心脏缺血期的糖酵解和再灌注期的葡萄糖氧化改善心脏机械收缩功能。国内研究也表明，LC能加强机体对葡萄糖的利用，降低血糖浓度，还能降低全血低切黏度。 除对上述疾病有较好的治疗作用外，LC及其衍生物对慢性疲劳综合征、间歇性跛行、21三体综合征、男性不育症、纤维性海绵体炎等疾病也有一定临床意义。随着研究的不断深入，LC的其他意义将不断揭示。目前临床研究尚未发现LC的明显不良反应，偶有轻度胃肠道不适和转氨酶升高，停药即可恢复。 (施健 谢渭芬)