4氨基糖的合成及糖蛋白寡糖链的化学分析

4氨基糖的合成及糖蛋白寡糖链的化学分析 ,一氨基糖的合成及耱蛋白寡穗链的化学坌堑 第,页共,,页 摘要 糖、蛋白质、核酸是三类最基本的生命物质，随着对糖类化合物功能的深入认识，糖类的相关研究发展迅速。近年来，糖生物学已成为后基因组时代生命科学的重要前沿。合成及有效分析方法的确立一直是糖类及其相关研究中的难点。本文主要涉及,一氨基糖的化学合成及糖蛋白寡糖链分析体系的建立两个方面。 ,一氨基糖的合成:以,一半乳糖为原料，采用,位与,位环化，,位苄基取代的方法，利用空间位阻，将叠氮基导入糖的,,位，经还原成功地得到了目标化合物,一脱氧一,一氨基一,一葡萄糖。 糖蛋白寡糖链分析体系的建立:采用糖的荧光衍生化及二维,,,,的分析方法建立了灵敏、快速、准确的糖蛋白寡糖链结构分析体系。 关键词:糖，,一脱氧一,一氨基一,一葡萄糖，合成，结构分析 复旦大学撰写科学和学位专用纸～,壑茎董些盒堕丝董至自塞蔓壁盟垡堂坌堑————————羔塑』,型坐～垦一 ,,,,,,;, ,,,,,,,,,,,, ,,,, ,,,,,,, ,,, ,,;,,,; ,;,, ,, ,,, ,, ,,, ,,,,, , ,,,, ,, ,, ,,,,,,,, ,,,,,,,, ,,,;, ,,, ,,(,,,, ,,, ,,,,,,,,,,, ,, ;,,,,,,,, ,, ,,,;,,,, ,, ;,,,,,,,,,,,，,,, ,,,,,,;, ,,,,,,,, ,, ;,,,,,,,,,,, ,,,,,,,, ,,,, ,,, ,,,,,,,,, ,,,,,,,(，, ,,, ,,,, ,,, , ,,,, ,,;,,,,, ,,,,,,，,,,;,,,,,,,, ,,, ,,,,,, ,, ,,,,—,,,,,, ,,,(,,, ,,,,,,,,,,,,, ,, ,,,,,,,,, ,,, ,,,,;,,,, ,,,,,,,;,, ,,,,,, ,, ,,,,,, ,,, ,,,,, ,, ,,,;,,,,,,,, ,,, ;,,,,,,,,,, ,,,,,(,,, ,,,,;,, ,, ,,,,,, ,,,,,,,, ,, ,,, ,,,,,:,,, ,, ;,,,,;,, ,,,,,,,,, ,, ,,,,,,, ,,,,,;,,, ,,,,, ,, ,,, ,,,,,,,,,,,,, ,, ,,, ,,,,,, ,, ,,,,,,, ,,, ,,,,,,,;;,,,,,, ,, ,,,;,,,,,,,,( ,,, ,,,,,,,,, ,, ,,,,,,, ,,,,,:,,, ,,,;,,,, ,, ,,,,,,,,, ,,,, ,—,,,,;,,,,( ,,,, ,,, ;,;,,,,,,,, ,, , , ,,, ,,，,, ,,, ,,,,,;,,,,, ,, ,,,,,, ,,,,, ,, ,, ,,, ,,,,,, ,, ,,,,,; ,,,,,,,;, ,, ,,,;,(,,, ,五,, ,,,,, ,, ,,,,;,,, ,, ,, ,,;;,,,,,,,,(,,,, ,,,,,,, ,,, ,,,,;,,,,，,,, ,,,,,, ,,,,,;, ,, ,;,,,,,,( ,,, ,,,,,,,,,,,,, ,, ,,, ,,,,,, ,, ,,,,,,, ,,, ,,,,,,,;;,,,,,, ,,,,,;,,,,,,,,:,,, ,,,,,, ,, ,,,,,,,,,,, ,,,,,,, ,,, ,,,,,,,;,,;, ,,,,,,,,,, ,,,,,,, ,,,,, ,,,, ,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,，,,,;, ;,,,, ,,,, ,,, ,,,,;,,,, ,,,,,，,;;,,,,, ,, , ,,,,,,,,,,,(,,,,,,,,: ,,,,,,,,,,,,， ,,,,,,,,,一,,,,,,,,,,;,,,,， ,,,,,,,,,， ,,,,;,,,,, ,,,,,,,, 复旦大学撰写科学报告和学位论文专用纸,一氨基糖的合成及糖蛋白寡糖链的化学分析 第,页共,,页 第一章综述 第一节糖类简介 作为三类最基本的生命组成物质——糖、蛋白质、核酸，糖类的研究已经有近百年的历史，糖类在自然界中分布最广、数量最多，也最早被人们研究和认识【”。一个世纪以来，从生命科学的角度来看，糖类研究尽管也有很大发展，但是，与蛋白质和核酸的飞跃式发展速度相比，显得远远落伍【,】。为什么经过,,,多年的漫长道路，人们才开始认识到糖类在生命过程中的重要作用,主要原因有两点〔,，,,:?理论上简单化:人们过低地估计了糖类对生命过程的贡献。过去，药理学家们认为糖类只不过是一种能源和细胞的内支撑物;在药物化学家考虑糖类合成时只涉及到一个基本反应，碳氧键的形成，觉得化学反应是简单的。?方法上困难重重:由于糖类的纯化处理和结构鉴定都令人十分烦恼，因此没有人肯在方法上花很多工夫，许多人绕着走〔,,。八十年代以后，由于分子生物学，特别是免疫学和细胞生物学的迅速发展，糖的作用功能才被逐渐地揭示和认识，特别是近十年来，糖类的结构测定和研究取得了长足的发展。 糖类是自然界中存在的一类具有广谱化学结构和生物功能的有机化合物，几乎所有的动物、植物和微生物体内都含有。许多研究结果表明:糖类在生物体内具有极其重要的生物学功能,,，,】，尤其是作为一类重要的信息分子，它在受精、发生、发育、分化、神经系统和免疫系统平衡的维持等方面起着重要作用;在炎症和自身免疫疾病、老化、癌细胞的异常繁殖和转换、病原体感染、植物和病原体相互作用、植物与根瘤菌共生等生理和病理过程中都存在糖类的介导【,,。近年来，随着糖类结构和功能关系研究的突飞猛进，人们日益认识到糖类在生命现象中的重要意义，糖类结构和功能的研究将成为继蛋白质、核酸之后在生命科学领域中探索生命奥秘的第,里程碑。 复旦大学撰写科学报告和学位论文专用纸～,塾苎堕笪鱼盛墨董望鱼塞蕉壁塑些堂坌堑 蔓:至—墨』～～～一 第二节糖生物学 ,,,多年前德国著名科学家,(,,,;,,,就开始了糖类研究，,,,,年,(,,,,,, ,,,,,,和,(,,,,,,提出细菌的抗原部分是多糖而不是蛋白质，因此，糖类的生命科学几乎与蛋白质的生命科学同时诞生。但是，其发展速度远远落后于蛋白质和核酸。直到本世纪,,年代，对糖蛋白的研究仍侧重于蛋白部分，对糖链的作用缺乏足够的重视，认为糖类化合物除了提供能量维持生命外，只有构成结构组织功能。近,,年来，随着细胞生物学和分子生物学的发展，人们逐渐发现多糖具有许多方面的生物活性，而且多数无毒，是比较理想的药物，如昆布多糖和肝素有抗凝血作用，硫酸软骨素可防止血管硬化〔,】，香菇多糖、银耳多糖、刺五加多糖、黄芪多糖、灵芝多糖、酵母葡聚糖、茯苓多糖、地黄多糖、枸杞多糖等具有增强免疫功能和抗癌作用,,,】等。特别是近十几年来。糖类结构测定和生物活性研究取得了明显进展，大量实验事实揭示糖类是重要的信息分子、参与许多生理和病理过程，有关研究渗透到生物学各个领域，,,,,年，英国几位多年从事糖类研究者首次提出“糖生物学”这个名词【,】，继之国际上发行了,,,;,,,,,,,,和,,,,, ,, ,,,;,,,;,,;, ,,,,,,;,,,;,,,,,,,等杂志【,】。,,,,年在美国召开的第一届糖工程年会上，会议主席称“糖生物学”是生物学领 域的最后一个重大前沿。美国化学会还出版 了糖类学术会议论文专著《糖类抗原》【,】。我国学者对糖化学研究十分关注，特别是对糖类信息传递和识别进行了非常好的综述瓯”,。 糖生物学的崛起和发展前景:以糖类作为研究对象的糖生物学是近年来生命科学中出现的新兴前沿学科。,,,,年，,个试验室几乎同时发现了血管 内皮细胞(白血球粘附分子,(,,,,(,)【,,,，后更名为,一选凝素(,(,,,,;,,,,)这种位于内皮细胞表面的分子能识别白血球表面的四糖,,,,,,,。更令人吃惊的 是，在肺癌和大肠癌细胞的表面也发现了,,,,,,,。随后便出现了以此研究成 果为依据的开发和生产抗炎和抗肿瘤药物的热潮。因此,,,,(,和,,,,,,, 的发现将糖生物学研究推向了生命科学的前沿。随着糖生物学基础研究的进一步发展，及其研究方法和技术的日趋成熟，作为生命科学前沿学科，糖生物学研究势必倍受重视，蓬勃发展。同时，糖生物学涉及诸多生物学科如分 复旦大学撰写科学报告和学位论文专用纸～二壑苎蕉盟鱼堕丝焦星皂塞董壁盟垡堂坌堑 苎～壅苎塑蔓子生物学、细胞生物学、病理学、免疫学和神经生物学等，这也势必推动这些学科的发展。现已出现免疫糖生物学，病毒糖生物学等多种交叉学科, ,,世纪生命科学的研究焦点之一是对多细胞生物的高层次生命现象的解释，因此以生物体内细胞识别和调控的信息分子糖类为研究对象的糖生物学无疑是必不可缺的，其发展前景不可估量。 第三节糖类研究动向和进展 ,(作为信息分子的糖类 随着现代医学研究的进步、糖类合成化学和结构鉴定技术的发展，人们逐步认识到寡糖和多糖的结构涉及到许多(主体)生命历程。糖类作为信息分子已经得到普遍承认。现代科学研究发现，在细胞发展过程中，糖类分子决定两个相反的基本细胞操作过程【,,,:,正确地保持自身免疫防御体系(抗细菌、病毒感染);?当细胞脱轨、出现自身免疫疾病或癌症时，细胞表面的糖分子就改变结构和组成。当代主流化学家们正在认识到这样的事实:糖类是天才、绝妙的简明信息箱。最近的发现支持这种假说〔,,，,,,:细胞表面的糖分子参与了细胞的特异性识别;特异性白细胞内皮细胞的细胞粘接分子,,,(,,,,,,,)参与了感染部位的白细胞补充和某些癌细胞的代谢(或者说生物多糖是修复细胞的特异性粘接剂，粘接过程受配糖体调节,，以糖类为主要成分的药物逐渐被发现，例如，拜糖平(一种伪四糖，,(糖苷酶抑制剂)【, ,,，水杨基(,,,, ,(,,,。)的鉴定【, ,】是发现糖类作为先导药物的重大进展。 因为单糖具有多个可以反应的羟基，因此，同样一个寡糖中的单糖可以有不同的连接方式，生成许多异构体，其数目比寡核苷酸、核寡肽多得多,,,〕。这么多的异构体给糖类的结构研究带来了极大的困难，另一方面也使糖类能够携带极大量的信息。一种异构体可以代表一种信息，这可看成非常专一的信息。在糖蛋白中经常出现的,(糖苷键连接的糖链是由,个,。乙酰氨基葡萄糖，,个甘露糖，,个半乳糖，,个唾液酸和,个岩藻糖，共,,个糖基组成，这样一个糖链的异构体可以达到,,,,，是一个惊人的天文数字。其实在自然界 复旦大学撰写科学报告和学位论文专用纸～,墼苎董塑宣堕墨壁墨旦曼蔓篁墼些堂坌堑 墨～夏茎塑墨中，这些糖链的结构还不是任意的，而是有一定规律可循的。作为信息分子的糖类结构研究的困难不仅在于同一结构糖链可以有多种异构体，而且在于糖链的不均一性。以糖蛋白为例，在同一肽链的同一个糖基化位点上所接的糖链的结构可以不同:或是一个糖苷键的连接方式不同:或是多了或少了几个糖基。这样，每一种糖型就相当于一 种信息，一种糖型的混合物代表了一组信息。因此，在研究糖链所携带的信息时，就不仅要考虑糖链的结构，而且还要定量地分析同一糖基化位点的各种糖型的相对比例。 多细胞生物的细胞表面覆盖着一层糖链，亦称糖被【,,】。糖被如同大地表面的植被，糖蛋白上多分支,(糖链则象树上粗大的树枝，,(糖链是细小的树枝;膜糖蛋白的胞外肽链就如树干，穿越质膜的肽段和胞内肽段则是树根。糖脂的脂质插入脂双层的外层，其肽链犹如小草。在细胞表面还包裹着一层作为细胞间质的蛋白聚糖。这些不同组分和结构的糖蛋白、糖脂和蛋白聚糖被统称为糖复合物。细胞表面形成分支的糖链宛如天线，在细胞间传递着信息。它们参与了细胞间的粘附,,,,，如作为细菌、病毒等病原体的受体?,，或作为激素信息分子的受体。人类约有,,,,,亿个细胞，这些细胞又组成了许多细胞集团。每个集团的细胞以不同的方式相互粘附，细胞和基质之间也存在着相互识别和相互作用，集团之间又相互识别、相互作用和相互制约，调节和控制着高等生物沿着固有的空间轴和时间轴井然有序地发展。在如此复杂的发展过程中所需的极其巨大的“生物信息”只能由所含信息量比核酸和蛋白质大几个数量级的糖链分子来承担。 在细胞核和细胞质内发现了蛋白质的一些丝氨酸或苏氨酸的羟基可以发生,一乙酰氨 咸烟翘腔 保玻玻薄,庵痔腔 鸵恍?鞍字实牧姿峄 嗨疲憾挤? 冢蠡颍缘聂腔 希欢加胍恍?鞍字侍逑档淖芭浜徒饩塾泄兀 跋斓较赴 酥誓诘囊恍? 砉 獭;构鄄斓剑遥危辆酆厦福桑傻淖畲笱腔 靡欢私峁褂蛑械摹 ?堪彼岷退瞻彼峒饶芊? 阴,被 咸烟翘腔 帜芰姿峄 搿 艺饬街中奘斡胁幌嗳菪浴,庑?笛 危 榻峁 继崾玖耍我灰阴,被 咸烟翘腔 赡苁窍赴 酥誓谝恍? 砉 痰牧硪恢值骺胤绞健,谙赴 四诨狗?钟懈嗡睾土蛩崂喔嗡氐忍前肪厶堑拇嬖凇荆玻担保 庑?嗑垡趵胱幽苡跋欤模危梁?复旦大学撰写科学报告和学位论文专用纸～二壑苎塑盟鱼垡垦董堡旦塞蕉壁箜些兰坌堑 里～夏茎竺壅,,,的结合，很可能是因为这些酸性多糖能与,,,结合的组蛋白相互作用。 ,( 糖类与遗传学 糖类在遗传学上的重要地位一一糖类在遗传学上是非常重要的物质之一，过去人们并没有给予足够的评价。例如，,,,与,,,的区别，既不在碱基上、也不在磷酸上，其唯一的差别是在核糖(,,,)或脱氧核糖(,,,),,:,,,的核糖上,位有羟基，,,,的核糖上,位无羟基。核糖的,位羟基对于,,,来说，不仅是折叠成固有三维结构的关键因素，也是,,,具有催化作用的重要组成部分，我们认为核糖,位羟基是,,,和,,,在遗传学上的本质差别，由此可见糖类在遗传学上扮演着核心、关键角色。根据糖类在生命过程中所扮演的重要角色，我们推测糖类应该有自己的遗传密码〔,,，,,】。 ,)遗传学上的再认识和糖类遗传密码,,,, 人体内蛋白质处于不断降解和合成的动态平衡。成人每天约有,,,,,的总体蛋白质被降解。不同蛋白质的寿命差异很大，短则数秒钟，长则数周。人血浆蛋白质的,,，,(蛋白质降低其原浓度一半所需时间)约为,,天，肝中大部分蛋白质的,,尼为，,,天，结缔组织中蛋白质的,,，,可达,,,天以上【, ,,。关键调节酶的,,，,都很短。生物多糖的代谢周期尚无人报道。可见没有哪个生物分子是终生不变的，因此，我们认为遗传问题，不仅是先天的代、系遗传，也包括全部生命过程中的正常代谢和准确表达。生命信息的准确传递是维持正常生命过程的基础，而三维结构的准确遗传、正常代谢和准确表达则是信息准确传递的物质结构基础。那么作为天才绝妙信息箱的糖类，其物质结构基础是如何由双亲传给子 代的,在后天的细胞新陈代谢中这种结构基础又是如何正常代谢和准确表达的,我们把这个问题的答案称为糖类遗传密码(也可以简称为糖码)【,”，也就是说，与蛋白质遗传密码类似，生物体内也可能存在糖类遗传密码。虽然，当代大多数科学家都认为是糖基化酶编码了糖类，但是也有一些人注意到了糖类本身的编码功能、对基因的反调控作用、糖类,维结构的多样性和三维结构的有限性等等。遗传和变异是生命过程不可缺少的两个重要方面，二者都有两重性。遗传保持了种、属的相对稳定性，但是不能产生新种，难以适应变化大的环 复旦大学撰写科学报告和学位论文专用纸～二复釜董塑鱼堕垄塑堡旦兰塑壁堕些堂坌堑 兰～戛基竺要境(包括巨大的气候变化、外来细菌、病毒感染和化学物质损伤)，不变异就会退化或在环境大变化中消亡。变异既可以发展优势、产生新种、适应不断变化的环境，也可能畸变到病态(例如癌症和病毒感染都是变异中坏的、消极方面,使个体消亡。由于糖类所具有的结构多样性和易于异构化，保守性不及核酸和蛋白质，变异性可能会超过核酸、蛋白质。 ,)关于糖类遗传密码是什么的推测——地球生命初始形成过程是:先有低等植物一高等植物(糖类为主体)，然后才有低等动物一高等动物(蛋白质为主体,，因此，糖类也是任何生命体都不可缺少的核心物质之一，糖类与蛋白质一样可能也有自己的遗传密码，虽然二者可能有一定内在联系，但是也必定存在明显差别。糖类遗传密码可能与糖类本身有密切关系(包括糖甙、糖菅衍生物)。在地球生命形成历史上，也许先有糖类遗传，然后才有蛋白质遗传。由于生物多糖研究,,蛋白质研究方法困难，促成了人们认识顺序的颠倒。在遗传学上，目前仍然存在着先有鸡还是先有蛋的争论，即究竟是先有,,,还是先有,,,,从生命起源角度考虑，糖类(碳水化合物)是自然界最容易生成的有机分子，,,,，,,,在大海的盐场催化下，阳光为能源，可以形成甲醛，这是第一个最简单的有机分子(,,,,是最小的碳水化合物)。从第一个简单的有机分子到复杂、高级的生命有机分子，必然存在一条通路。虽然关于生命起源的偶然学说是最省力气的解释，但是，偶然中存在着必然，这条通路有待人们去发现。 ,) 糖类遗传密码与，，型糖尿病(非胰岛素依赖型)——，，型糖尿病的病因目前还不清楚，我们从糖类遗传学角度分析认为， ，，型糖尿病的主要病因〔,,，,,,可能是糖类遗传密码出了毛病，如果从糖类遗传密码假说角度【,,】研究，，型糖尿病，有可能获得新结构类型的治疗药物。，，型糖尿病的病因学研究可能有利于糖类遗传密码的破译，这就是解铃还需系铃人。对出毛病的糖类遗传密码进行部分修复或弥补其不足，需要对血糖具有双向调节功能的药物，而不是现在临床上所采用的单纯降低血糖药物。膳食不平衡、某些营养不良、某些营养过剩，时间长了会损伤调控糖类吸收和代谢的遗传系统，可能是发生，，型糖尿病的根本原因。 复旦大学撰写科学报告和学位论文专用纸～,墨茎蕉盟垒盛垄整要皇塞整丝墼些兰坌堑 笙～～夏—墨～～里 ,、 糖类遗传密码与其它疾病的关系——许多疾病的发生和治疗都与糖类密切相关，例如，细菌和病毒的抗原部分早已为人们所认识，疫苗的应用实际上是糖类的贡献。从糖码假说角度分析，癌症和病毒都可能是由于糖码畸变造成的恶果(包括自身变异和外来物质诱导发生的异变)。艾滋病毒潜入人体细胞后，不能被防御体系识别，我们认为原因在其耱类部分，现在的许多研究方法都是基于蛋白质或核酸的结构方面，忽视了糖类的作用，所得到的某些抗,，, ，抑,,,,,,,治标不治本，这可能是忽略糖类作用的结果。几千年来，中医药所积累的丰富 经验告诉我们，中医对糖类药物是非常重视的，扶正固本的药物被列为上品，例如，人参、黄芪、灵芝、茯苓、地黄、拘杞子等等，其中的活性成分大多数是皂甙、多糖或寡糖类【,。，其实皂甙也是糖类衍生物。我国药学家徐叔云教授【,】认为:“只有皂甙具有双向调节作用”。我们认为某些寡糖、杂糖(除了葡萄糖以外的单糖)分子和皂甙都可能具有双向调节作用。如果把现代科学理论、方法与丰富的中医药理论、实践密切结合，可能会取得令人瞩目的新进展。 ,) 将会发现更多的糖类受体和糖类酶一一最近南韩科学家(,,,,,,,,,,课题组)发现，合成的糖类聚合物单体具有催化,,,和,,,的水解作用〔,,,。,,,,采用了糖的马来酸酐衍生物聚合法，其中的四个聚合物含有呋喃核糖，一个聚合物含毗喃糖。它们的平均分子量, ,,,,,, ,,,。三个聚合物中的呋喃核糖环存在顺式构型的邻位二醇羟基，既能催化对硝基苯基磷酸乙酯的水解，也能催化含有,,个碱基的单股,,,水解。,,,难于水解是众所周知的，一般情况下只有核酸水解酶才能水解它。该发现的新颖性得到国际同行的高度重视和评价。英国生物化学家,(,(,,,,评价说:很显然，糖类聚合物有效地水解磷酸二酯键是史无前例的发现。虽然国际同行们高度评价了,,,,课题组的新发现，但是都没有涉及到是否存在天然的含有糖类的受体或含有糖类的酶。我们认为，糖类聚合物单体能够水解,,,和,,,的发现，是对糖码存在可能性的间接支持，它对生命科学理论的影响将远远超过它本身的实用价值。 目前人们已经认识到寡糖的编码能力和对受体分子的表达„,”，下一步将 复旦大学撰写科学报告和学位论文专用纸～二堑茎董塑宣盛丝塑里鱼墨塑壁塑些堂坌堑 蔓～～戛苎竺要要了解哪一种作用力决定了糖与受体之间的相互作用。我们预测，由糖类组成的受体和酶，决定遗传和变异的糖类结构等等将会被逐步发现。糖类同蛋白质、核酸一样都是生命过程的核心物质，涉及到许多生命过程的主体方面，因此糖代谢失调(例如糖尿病)必然会引起全身性的各种其它类疾病郾】。糖类遗传密码的探索研究有利于促进生物化学中最后一个重大研究前沿的深化和发展，它涉及到生命起源、糖类在生命过程中的本质及其核心作用。 ,( 糖蛋白的基因工程及药物的研制 目前已有不少糖蛋白类药物可用基因工程方法进行生产，使用不同的表达系统所得产物的肽链结构相同，但是糖链存在与否以及糖链结构却有很大的差异。在一些细菌中所得的重组产物不含糖链【,,】，这样的表达产物也许仍有一定的生物活性，然而它们在机体内的寿命和去向以及抗原性可能都和天然的分子不同。酵母体系表达的产物可以是糖蛋白，但其糖链结构基本上都是高甘露糖型田】，和哺乳动物细胞中表达产物的糖链结构可能不同口,,。即使是使用了哺乳动物细胞株，表达产物的糖链结构也可因细胞株来源不同而异【,,,。由于不少容易生长的细胞株不是正常细胞，因此，它们的糖链合成体系的糖基转移酶的情况也不同于正常细胞的酶系口扪。因而，不同表达体系中得到的重组产物的糖链结构测定，以及不同体系中的糖基转移酶系的研究，在国外受到相当的重视【,,】。 如前所述，糖类和蛋白质、糖类和糖类的相互作用参与了许多生理和病理过程。有糖类参与的诸多细胞间的粘着和分子与受体间的作用都可以设法利用相应的糖类分子加以阻断，使一些生理和病理过程不能发生【,,,,,。选择素的内源性配基的研究和合成就是例子,,捌。有关方面的研究已成为当前抗炎症药物研制的一条新途径。希望能找到一些在低浓度时就有强烈抑制能力的糖类物质，它们就有可能成为药物。 流感病毒在感染过程中，表面的凝集素 和唾液酸酶都起了相当重要的作用，这两种蛋白质及其与底物复合物的晶体结构都已阐明【,引。结果表明，在唾液酸酶的底物结合部位存在着两个酸性残基。为此，在其底物的,,上引进 复旦大学撰写科学报告和学位论文专用纸～,堑茎塑盟鱼盛墨蕉堑皂塞整壁盟丝堂坌堑 蔓～～夏苎塑墨一个碱性的取代基团，氨基和胍基，就可增强底物和酶的结合能力。同时，将底物分子的,,处改变成为一个双键，这.