硝酸甘油作用机制

硝酸甘油作用机制 1 NTG的急性作用 NTG药理作用是松弛血管平滑肌,NTG在血管平滑肌与细胞内SH基结合,产生内皮细胞依赖的舒张因子即NO,并从内皮细胞弥散到血管平滑肌细胞,激活鸟苷酸环化酶,使环鸟苷酸(cGMP)生成增加, 浆的Ca2+浓度降低和血管平滑肌松弛,血管扩张。 继而胞 2 NTG的生物转化 NTG的生物代谢过程很复杂,包括酶和非酶途径。酶途径又包括活化和失活两个方面,其中NTG的失活途径主要通过谷胱甘肽还原酶和谷胱甘肽一s转移酶代谢完成,产生无机亚硝酸盐、无机硝酸盐,以及1,3一二硝基甘油I而活化途径主要涉及细胞线粒体内的醛脱氢酶2(aldehydedehydrogenase2,ALDH2)以及细胞色素P450(cytochromeP450,CYP450)。在非酶途径中,低分子量的巯基化合物直接与硝酸酯类的相互作用也是该类药物生物转化的重要途径…。 2,1 线粒体乙醛脱氢酶 有研究明,细胞线粒体内的ALDH2是低剂量NTG生物活化时的关键酶“J。ALDH2具有酯酶的活性例,可以催化NTG水解生成l,2-GDN和NO,1引,继而转化为N0,发挥舒张血管的作用。离体血管预先给予ALDH2抑制剂、或ALDH2基因敲除的在体动物实验中发现,NTG所引起的血管生物活性均显著降低,而其他硝基血管舒张剂所引起的生物活性没有显著变化…。大鼠成纤维细胞实验中发现,缺失线粒体的情况下硝酸甘油不能引起cGMP生成增加,而NO却可以引起剂量依赖的cGMP生成增加,对ALDH2一,一基因敲除小鼠的研究也同样表明ALDH2在NTG治疗剂量下对血管起活性作用时的重要性和必要性例,从而从多方面ALDH2在NTG生物活化中的重要作用。 2,2 细胞色素P450 CYP450在NTG生物活化过程中所起的作用尚无定论,但以往有研究表明其在高剂量NTG代谢中起着,定作用(Schroder,1992)。NTG引起的离体大鼠胸主动脉的舒张反应以及cGMP的生成,可以被CYP450的抑制剂所阻断。高剂量的NTG应用时,可以在在体或离体的血管组织中检测到N0的生成,而此作用可以被CYP450的抑制剂所阻断,以上研究均证明CYP450还原酶系统参与了高剂量NTG的生物转化。