内皮细胞在脓毒症发病中的作用

内皮细胞在脓毒症发病中的作用 脓毒症与血管内皮细胞损伤 【关键词】 脓毒症 内皮细胞，血管 损伤 脓毒症(sepsis)是当前重症监护病房(intensive care unit，ICU)所面临的棘手难题，病死率高达18%,29%，而且，由脓毒症及其相关疾病造成的死亡率仍然呈上升趋势,1,。脓毒症病理过程复杂，涉及大量细胞因子、炎性介质与凝血系统的激活，其中血管内皮细胞(vascular endothelial cells，VEC)损伤导致的功能改变在其发病过程中起着重要作用,2,。本文主要就VEC在脓毒症中的作用、损伤的机制及其标志物做一综述。 1 VEC的功能与损伤因素 1886年，His首先提出内皮(Endothelium)这一概念以来，长时间内人们对于VEC的认识仅限于它衬在血管内壁，为血流提供光滑的表面;作为半透膜，起屏障作用，调节血管内外的物质交换。随着研究的深入，人们逐渐认识到VEC不仅是血管的屏障，还可以通过合成和分泌调节血管平滑肌舒张和收缩的相关因子，调节血管张力和凝血活性，防止血小板黏附和血栓形成;而且，VEC可合成膜基底的胶原蛋白和蛋白多糖，维持血管内外的物质交换和营养传递，并通过改变VEC之间 VEC受外界刺激时，可表达和的紧密连接和桥粒连接，调节血管的通透性;此外， 产生多种免疫功能相关分子，在机体的免疫应答过程中起重要调节作用。引起VEC损伤的因素很多，早在1975年人们就认识到内毒素、病毒、抗原 抗体复合物、血流动力学改变、血小板、激素和一氧化氮(NO)等能够损伤血管内皮。近年来，脓毒症VEC功能障碍成为人们研究的热点。 2 脓毒症时血管内皮损伤的机制 在脓毒症的病理过程中， VEC是病原体及其毒素的一个主要靶器官，内毒素等细菌成分作用于血管内皮，引起血管性假性血友病因子(von wilebrand factor， vWF)、内皮素 1(endothelin 1， ET 1)、组织型纤溶酶原激活物(tissue Plasminogen)等释放增多，血管通透性增加，血管张力降低，血小板聚集增多，损伤VEC，从而进一步引起炎症系统和凝血系统紊乱，最终导致全身炎症反应综合症(SIRS)和多器官功能障碍综合征(MODS)。 2.1 脓毒症时VEC的激活 脓毒症时VEC的激活主要有3条途径:(1)细菌直接攻击完整的VEC;(2)细菌壁的某些成分如脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)可激活VEC表面的模型识别受体;(3)来源于宿主的其他血浆成分均可激活VEC。VEC的这种适应性反应有利于清除入侵的病原微生物和坏死组织，但内皮的过度激活可导致严重的损伤。脓毒症时VEC损伤的激活物主要包括:(1)脂多糖结合蛋白(LBP):脓毒症时，LPS诱导急性反应，血浆LBP浓度可明显提高，与LPS形成LPS LBP复合物，再与CD14结合，形成LPS LBP CD14复合物，可促进LPS的毒性作 用。(2)CD14分子:CD14分子是体内介导LPS生物效应的重要受体之一。CD14在人体内有两种存在形式:膜结合型CD14(mCD14)和可溶性CD14(sCD14)。mCD14主要通过糖基磷脂酰基酶(Glycosylphosphatidylinositol，GPI)锚形物附着在单核 巨噬细胞、中性粒细胞以及树突状细胞等髓样细胞表面;sCD14无GPI结构，主要是把LPS信号传导给mCD14阴性细胞，如内皮细胞、上皮细胞等，介导这些细胞对内毒素的应答反应。Gluck等,3,报道，脓毒症患者血浆中sCD14水平明显升高，mCD14水平明显下降，且这种变化与疾病的严重程度及预后相关。(3)Toll样受体(TLR):1997年Medzhitov等,4,在人类细胞表面发现了一种属于?型跨膜蛋白的受体，称为TLR。研究发现已经克隆的人TLRs家族成员至少有10个，分别命名为TLR1 10，其中，TLR2和TLR4与LPS信号传递关系密切，TLR2可能是LPS的低亲和力受体，但可对G+菌的胞壁成分肽聚糖(PGN)、脂磷壁酸(LTA)进行模式识别，还可识别完整的G+菌，从而激活细胞内信号传导机制。而TLR4则可能是LPS信号传递的主要受体， LPS、LBP和CD14三者相互作用，激活TLR4信号途径，激活转录因子和编码各种细胞因子的基因，释放白介素 1(IL 1)、IL 6、肿瘤坏死因子 α(TNF α)等多种细胞因子。 2.2 脓毒症时与血管内皮损伤有关的炎性介质 脓毒症过程中损伤VEC的炎性介质包括:(1)LPS:是炎症反应的启动因子，血浆LPS与LBP相结合形成LPS LBP复合物，与吞噬细胞等炎性细胞表面受体CD14结合，激活吞噬细胞释放TNF α的效应可增加1 000倍。(2)TNF:由单核 巨噬细胞合成的TNF称为TNF α，活化的T淋巴细胞合成的称为TNF β。TNF α是炎性反应过程中最早释放的重要细胞因子，其既可参与炎性反应又可间接刺激其他炎性介质参与炎性反应，故有“广谱炎性介质”之称。单核 巨噬细胞受刺激后合成大量TNF α，后者可与血管VEC发生黏附而损伤内皮细胞;同时，TNF α可激活多形核白细胞和内皮细胞等效应细胞产生大量炎性介质损伤VEC而引起毛细血管通透性增高。(3)IL:IL 1主要由单核 巨噬细胞产生，内皮细胞、成纤维细胞也可产生。可增强多形核白细胞的趋化性，诱导单核 巨噬细胞产生IL 6、IL 8等。IL 6由单核 巨噬细胞、多形核白细胞、淋巴细胞产生，为重要的炎性介质，对免疫具有重要的调节作用。IL 8主要由单核 巨噬细胞产生，是多形核白细胞的激活和趋化因子。IL 10由T淋巴细胞、B淋巴细胞及单核 巨噬细胞产生，为抗炎细胞因子，可非特异地降低IL 1、TNF的产生及活性。IL 12由单核 巨噬细胞、B淋巴细胞产生，可控制细胞介导的免疫反应，促进T淋巴细胞、自然杀伤细胞的分化和增殖，并刺激这些细胞产生γ干扰素(IFN)增强淋巴细胞、自然杀伤细胞的细胞毒性。IL 13由激活的T淋巴细胞产生，为免疫反应调节物，具有抑制炎性介质分泌的功能; IL 13直接作用于单核细胞，抑制IL 6的分泌，明显抑制LPS处理的单核细胞及其他免疫细胞mRNA的转录。(4)氧自由基:是重要的炎性介质，可使多形核白细胞向炎症区游走、聚集，激活并释放溶酶体酶， 损伤血管内皮细胞。亦可增强细胞内磷脂酶A2的活性，催化花生四烯酸的合成。(5)花生四烯酸代谢产物:花生四烯酸存在于所有 细胞膜磷脂中，‎‎可被代谢为脂类炎症介质。如白三烯,白三烯B4(LTB4)、白三烯C4(LTC4)、白三烯D4(LTD4),、前列腺素,前列腺素F2(PGF2)、前列腺素I2(PGI2),、血栓素,血栓素A2(TXA2),，其中LTC4、LTD4和TXA2具有缩血管作用，可引起血管通透性增加。(6)血小板活化因子:主要来自血小板、多形核白细胞、单核 巨噬细胞和血管内皮细胞，可引起血管收缩、血管通透性增高。(7)肽类炎性介质:活化的多形核白细胞、单核 巨噬细胞可释放蛋白酶类，如中性粒细胞弹性蛋白酶、胶原酶、组织蛋白酶等，破坏血管基底膜及内皮细胞而引起血管通透性改变。 2.3 过程 脓毒症时，LPS释放入血后，先与LBP结合，之后再与单核细胞、T细胞等免疫活性细胞表面的mCD14相互作用，进而通过TLR将LPS信号转导到细胞内，激活靶基因，产生多种细胞因子如TNF α、IL 1、IL 6、IL 10等，引起促炎 抗炎失调，并激活血管内皮细胞，使其也分泌多种细胞因子，这些细胞因子又反作用于血管内皮细胞，进一步加重血管内皮损伤。 3 VEC损伤的标志物 3.1 传统标志物 (1)vWF: vWF是一种多聚体大分子糖蛋白，由VEC受刺激而释放，介导血小板黏附及血栓形成，因此，vWF与VEC损伤及凝血功能障碍均有密切关系，血浆vWF水平可反映VEC受损的程度，作为治疗、预后的评价指标之一。(2)血栓调节蛋白(Thrombomodulin，TM):TM是由VEC合成，是凝血酶活化蛋白C(PC)所必需的辅因子。TM具有双重抗凝功能，一方面可加速PC的活化，另一方面具有直接抑制凝血酶的促凝功能。当VEC损伤时，TM由VEC表面脱落进入血循环，血浆TM水平就增高。TM是衡量VEC受损的重要分子标志物之一，它的变化可用于判断VEC受损程度，在一定程度上可预测病情的转归,5,。(3)NO:VEC受损时，NO合成释放减少，NO合酶(NOS)可间接反映体内NO水平。所以，当NOS活性明显低于正常，NO水平降低，提示血管内皮受损。但也有研究表明，炎性细胞因子及LPS可激活NOS大量表达，诱导高浓度的NO，对VEC具有明显氧化损伤作用。(4)ET:ET是1988年Shin ichi等,6,从培养的猪VEC上清液中分离出的一种含有21个氨基酸残基的多肽，分子量是2 492，是迄今发现的作用最强最持久的缩血管升压活性多肽。已证实ET有3种形式:ET 1、ET 2、ET 3。其中ET 1是VEC生成的惟一ET，具有收缩血管、激活肾素血管紧张素系统(RAS)、正性肌力、促进血管平滑肌增殖作用。ET水平的升高是由于血管内皮受损或受刺激后ET产生释放增加所致，所以ET的升高在一定程度上反映了VEC损伤的程度。(5)P 选择素(P selection， PS)、E 选择素(E selection， ES):PS和ES均系黏附因子中的选择素家族。PS是反映血小板和EC受损和激活状态的良好指标，是与血小板活化及炎症有关的重要的血管黏附因子。ES具有内皮特异性，它仅通过受到炎症因子刺激后活 化的VEC表达，是介导白细胞与VEC黏附因子起始阶段的重要因子，因此，血浆中ES水平能可靠地反映VEC的活化与损伤。 3.2 较新指标 (1)循环内皮细胞(circulating endothelial cell， CEC):Alexander等临床研究发现，CEC是反映VEC损伤的一种新的标志物。CEC由受损的VEC脱落于外周血中形成，是目前活体内惟一可以直接反映血管内皮损伤的指示物，且主要反映血管内皮损伤的程度,7,。近来研究显示，CEC的改变与器官功能障碍及血管损伤可明显相关，存在脓毒症的危重病患者CEC数量较健康对照者明显增加。(2)植物血凝素样氧化型低密度脂蛋白受体(Lectin like ox LDL Receptor， LOX 1):国外学者发现人类EC上有一种能够摄取ox LDL的新型受体LOX 1，此类受体的主要功能是介导VEC提取ox LDL，LOX 1的激活进一步诱导了黏附因子的产生，导致内皮细胞的损伤。近来研究认为，LOX 1，多采用RT PCR技术检测血管LOX 1mRNA的表达反映VEC损伤及内皮功能障碍。(3)内皮祖细胞(endothelial progenitor cell， EPC):研究表明，内皮功能障碍的本质是内皮损伤与修复之间动态平衡的破坏，然而，成熟VEC是终末分化细胞，增值能力低，修复受损内皮功能有限。EPC是成人外周血中一种独特的细胞亚型，它表达内皮细胞标识并显示内皮特性,8,。Murayama等,9,的研究也表 相关。(4)组织型纤溶酶原激明，EPC参与内皮修复，EPC水平与内皮功能密切 活物(tissue type plasminogen activator， t PA)、组织型纤溶酶原激活物抑制物(Tissue type plasminogen activator preparation，PAI)t PA是由527个氨基酸组成的单链丝氨蛋白酶，VEC是其合成的重要场所。VEC损伤时，t PA大量释放，因而被认为是内皮损伤的标志物之一。PAI与t PA检测意义相似。(5)基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase， MMPs): MMPs是一组由结缔组织细胞分泌、参与细胞外基质(ECM)降解的一个Zn2+依赖性蛋白水解酶家族，正常情况下表达量很少，但在细菌毒素、细胞因子等外源性和内源性因素的刺激下，MMP 9自中性粒细胞等炎性细胞大量释放，从而破坏血管基底膜及组织结构，导致组织损伤;同时VEC失去了生存和活动的依托，促进了VEC的凋亡，使VEC产生不可逆的损伤,10,。由此有学者推测，MMP 9水平的变化可用于预测细胞外基质的损伤和破坏程度，间接反映内皮细胞的受损程度，这一推测已在国外的动物实验中得到证实,11,。 综上所述，脓毒症时VEC在启动、调节和维持宿主炎性反应的过程中起着关键的作用。通过对内皮功能障碍分子机制的进一步了解，有利于寻找更加有效的治疗方法以降低脓毒症患者的病死率，而血管内皮作为治疗的靶器官将更多地被关注和研究,12，13,。 【参考文献】 1 Martin GS，Mannino DM，Eaton S，et al.The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000.N Engl J Med，2003，348:1546 1554. 2 William CA.The role of the endothelium in severe sepsis and multiple organ dysfunction syndrome.Blood，2003，101:3765 3777. 3 Gluck T，Silver J，Epstein M，et al.Parameters influencing membrane CD14 expression and soluble CD14 levels in sepsis.Eur J Med Res，2001，6:351 358. 4 Medzhitov R，Preston Hurlburt P，Janeway CAJ.A human homologue of the drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity.Nature，1997，388:394 97. 5 Reinhart K，Bayer O，Brunkhorst F，et al.Markers of endothelial damage in organ dysfunction and sepsis.Crit Care Med，2002，30:302 312. 6 Shin ichi S，Naomi Y，Fumiki Y，et al.Endothrlin a receptor blockade and endothelin B receptor blockade improve hypokalemic nephropathy by different mechanisms.J Am Soc Nephrol，2003，14:397 406. 7 Hunting CB，Noort WA，Zwaginga JJ.CEC reflect the state of endothelium:vascular injury，repair and n eovascularization.Vox Sang，2005，88:1 9. 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在药物和生理性因素的刺激下，内皮通过膜上的受体及复杂的细胞内途径合成释放一系列舒张或收缩血管的物质，调节其下的平滑肌的紧张度。这些血管活性物质中较重要的是前列环素和内皮素。NO是内皮功能中最重要的一种介质，它是在NO合成酶(NOS)的作用下，由L-精氨酸转化而来。NO受升高的血流量(导致内皮受压刺激增加)及缓激肽、溶血素、乙酰胆碱及一系列循环因子的刺激而释放。NO通过对鸟苷酸环化酶中的铁原子作用，激活鸟苷酸环化酶，升高细胞内cGMP水平，使平滑肌细胞内钙减少，引起平滑肌松弛。前列环素在氧化酶的作用下，由花生四烯酸转化而来，它通地刺激腺苷酸环化酶升高cAMP水平产生作用。内皮素是内皮源性收缩因子，具有强大的缩血管作用，在肾上腺素及缺氧等多 种刺激作用下释放。上述三种介质间的相互平衡维持了正常的血管张力，一旦这种平衡被打破，将会导致一系列心血管疾病。 除了这些基本的生理功能外，内皮细胞还具有调控血小板、白细胞与血管壁相互作用;控制血管生长等功能。某些特异器官的内皮细胞还具有特异的作用，如在肺参与肺气体交换的调节，在心脏控制心肌功能，在肝与脾控制巨噬细胞的功能。 2血管内皮功能障碍与心血管疾病 血管内皮细胞功能障碍指内皮细胞在病理因素(如高血脂、氧自由基、吸烟、高血流切应力)等刺激下，失去正常功能，如NO分泌异常及活性降低等。其典型病理生理变化是导致血管痉挛，血管异常收缩;血栓形成及血管增生。它与动脉粥样硬化(AS)及高血压等疾病有密切联系。 2.1内皮功能障碍与动脉粥样硬化[4] 高胆固醇血症及动脉粥样硬化可显著损害内皮细胞的功能。有学者采用导管介入技术证明:冠状动脉正常者，乙酰胆碱可引起剂量依赖性血管扩张，而AS者却产生反常收缩。对AS者，应用作用于血管平滑肌的硝酸甘油却可产生血管扩张，说明动脉硬化导致内皮细胞功能障碍，NO扩张血管作用丧失是致血管反常收缩的原因。内皮依赖性血管舒张功能的破坏不仅发生在大血管，还可发生于微循环小血管，而且可先于AS发生，提示内皮功能障碍对AS的发生、发展可能有病理意 对内皮细胞功能的破坏。目前认为:NO合义。近年来，研究主要集中在氧化损伤 成酶作用底物——精氨酸缺乏、信息传递障碍、NO合成酶表达异常、NO合成酶的某种辅助因子异常及超氧阴离子对NO的破坏增加等因素可导致NO减少，后者被认为是AS时NO减少的主要原因。还有学者发现高胆固醇血症时，NO合成酶表达增加，但NO却以非活性形式释放，推测可能为超氧阴离子迅速与NO作用使之降解。而且NO与超氧阴离子之间的相互作用还可以产生致AS的多种毒性代谢产物，如血管细胞粘附分子-1。超氧阴离子还参与了低密度脂蛋白的氧化，使之成为超氧化低密度脂蛋白，超氧化低密度脂蛋白既可以直接损伤内皮细胞本身，又可增强单核细胞和T淋巴细胞对内皮细胞的粘附及内皮向下移行，还可以诱导内皮细胞表达多种粘附分子，这些均促进AS的发生、发展。2(2内皮功能障碍与高血压[5,6] 目前认为，血管内皮细胞分泌的内皮素(ET)与NO的失衡在高血压的发生、发展中起着重要作用。正常血管张力的维持和稳定依赖于神经因素的调节和各种体液因素的平衡。在众多体液因素中，除血栓素与前列环素外，还有ET与NO间的平衡。正常机体内的内源性激动剂，如凝血酶等既能刺激内皮细胞产生ET，也能促进其产生NO，同时ET本身又可促进NO的合成与释放，它们之相互作用共同维持血管的正常张力。一旦这种平衡被打破，则对血管张力产生很大影响。当血管内皮受到各种刺激，如因缺血、缺氧而大量合成释放ET，却不能相应增加 NO的合成与释放时，则导致高血压。反过来，高血压又可加重内皮损伤，使内皮功能障碍加剧，ET与NO间更趋不平衡，加重高血压发展，形成恶性循环。 3内皮功能障碍的治疗 用药物等手段对内皮细胞的内环境及其分泌的介质进行调整，从而逆转内皮功能失调，已成为心血管病治疗领域一个新的研究方向[7]。目前的治疗方法主要有调节内环境和某些药物的应用，如NO前体物L-精氨酸、ACE抑制剂、钙拮抗剂及雌激素等。 3.1调节内环境 高胆固醇血症是诱发内皮细胞功能障碍的重要因素，由此造成血管壁的氧化环境(主要是氧自由基)可能会使NO活性降低。降脂疗法是较早被用于调节内皮功能的治疗方法。随着近年来定量冠脉造影术的发展，使内皮功能检测这种方法进入了临床研究。1995年，Treasure等[8]用lavastatin治疗AS病人长达6个月，发现lavastatin能较好地提高AS病人由冠状动脉内皮介导的血管舒张反应。但应用这种方法恢复内皮功能需较长的时间，一般在治疗后3,5个月才能出现较好的效果。 由于超氧化低密度脂蛋白在内皮功能障碍中的病理作用，所以用抗氧化剂抑制LDL的氧化，可对内皮细胞起到保护作用。Osamu等[9]采用LDL净化术使血中总LDL及超氧化低密度脂蛋白量下降，改善了内皮诱导的血管舒张功能。同时，这种方法还改善了NO的合成代谢，从而对内皮功能障碍有较好的治疗作用。 抗坏血酸(VitC)具有较好的抗氧化作用，它可有效清除血管内多种有害的氧化物，如超氧化物阴离子。它通过保护谷胱甘肽活性提高NO活性。Levine等[10]临床研究证实，口服VitC可有效提高冠心病人内皮依赖性血管舒张活性，改善其内皮功能。 3.2 nO前体物L-精氨酸的应用 由于NO在内皮细胞功能障碍中核心作用的揭示，近年来开展了一种新的治疗途径:即胃肠外注射L-精氨酸[11]。L-精氨酸在体内经NO合成酶的作用转化为NO和L-瓜氨酸。Adams等[12]证实，口服L-精氨酸可提高患冠状动脉疾病的青年人内皮功能，改善内皮依赖的血管舒张作用。但有动物实验证明，L-精氨酸对内皮细胞及动脉粥样硬化的效果不能维持较长时间，这种治疗方法的长期效果及机理尚有待进一步证实。 3.3血管紧张素转换酶抑制剂及钙拮抗剂 AEC抑制剂早就在临床用于对动脉粥样硬化及高血压等多种心血管疾病的治疗。现已证实[13]，ACE抑制剂可改善内皮功能，血管紧张素?转换酶与内皮细胞激酶为同一种酶。作为一种激酶，它能引起缓激肽的分解。而ACE抑制剂能通过对激酶的抑制而延长接近内皮的缓激肽的半衰期，缓激肽是NO和前列环素释放的重要刺激物。所以，ACE抑制剂能增强存在的缓激肽的效应而促进血管舒张亚基的释放，从而改善内皮功能。此外，ACE抑制剂拮抗血管紧张素?而起舒血管作用，改善了血流动力学效应，使之对内皮细胞的不利影响得以缓解。还有人认为，ACE抑制剂能调节超氧化物阴离子产生，促NO合成酶活性等作用。Mancini等[14]应用quinapin治疗冠心病人并监测其内皮功能，发现病人的内皮功能障碍有明显改善。 有动物实验表明，钙通道阻滞剂可改善高血压动物模型的内皮功能[15]。近年来，短期钙拮抗剂已在临床用于治疗高血压病人的内皮功能障碍，但尚未有关长期治疗效果的报道。 3.4雌激素的应用 对具有高冠心病危险的绝经妇女进行激素替代疗法，可改善其心血管功能，使其冠心病发病率下降。雌激素能改善血管内皮功能，使内皮依赖的血管舒张活性提高。有实验表明:雌激素改善血管功能与其诱导内皮依赖的NO介导的血管舒张作用有关[16]。 上述这些改善内皮功能的方法，同时也有其他心血管功能治疗作用，而这些由非内皮相关效应产生的作用与内皮功能的恢复又有密切关系。 总之，内皮细胞多种生理功能的发现，使内皮功能障碍与心血管疾病的研究日益深入，并将不断推动临床对内皮功能障碍的治疗。 参考文献 1 petty RG et al.J R coll Physicians,1989;23:92,101 2 rusanyi GM.J cardiovasc Pharmacol,1993;22(suppl 4):S1,S14 3 moncada S et al.Pharmacd Rev,1991;43:109,142 4 李振光等，国外医学?生理、病理科学与临床分册，1997;17(2):139,141 5 ferro CJ et al.Drugs,1997;53(suppl):30,41 6 孔燕，国外医学?生理、病理科学与临床分册，1997;17(2);141,144 7 gibbons GH .Am J cardiol,1997;79(5A):3,8 8 treasure CB et al.N engl J Med ,1995;332:481,487 9 osamu Tamai MD et al.Circulation,1997;95:76,82 10 Levine GN et al.Circulation,1996;93:1107,1113 11 Aji w et al.Circulation,1997;95:430,437 12 Adams mR et al.Atherosclerosts,1997;129(2):261,269 13 Sanjay Rajagopalan MD et al.Circulation,1996;94:240,243 14 Mancini GBJ et al.Circulation,1996;94:256,265 15 Frielingsdorf J et al.N Circulation,1996;93:1360,1367 16 Gerhard MD et al.Circulation,1996;94(suppl I):1,279 血管内皮细胞(vascular endothelial cell;VEC)的生物学功能 2010-02-28 18:05:58 来源:易生物实验 浏览次数:342 网友评论 0 条 血管内皮细胞(vascular endothelial cell;VEC)的生物学功能 本文概述了近年来国内外对血管内皮细胞生物学功能的最新认识，指出血管内皮细胞除作为血液和组织间物质转运的屏障外，最主要的功能是使循环血液保持流动状态，防止血栓形成，文章同时强调了血管内皮细胞在生物学、医学研究领域中所起的重要作用。 关键词:内皮生物学血管 摘要 本文概述了近年来国内外对血管内皮细胞生物学功能的最新认识，指出血管内皮细胞除作为血液和组织间物质转运的屏障外，最主要的功能是使循环血液保持流动状态，防止血栓形成，文章同时强调了血管内皮细胞在生物学、医学研究领域中所起的重要作用。 关键词 血管内皮细胞 选择通透性 抗凝、促凝 血管内皮细胞裱衬在整个心血管系统的内表面，为单层扁平上皮，是血管壁与血液之间的分界细胞，是形成心血管封闭管道系统的形态基础。近年来关于血管内皮细胞功能的研究进展很快，人们通过检测反映机体血管内皮细胞功能的一系列血液学指标及用内皮细胞体外培养手段，对血管壁内皮细胞的分泌、合成功能，凝血系统、纤溶系统、补体系统与血管壁的关系等均进行了广泛深入的研究，取得了重大的进展。目前人们多认为血管内皮细胞除作为血液和组织间物质转运的屏障外， 最主要的生物学功能是使循环血液保持流动状态，此外血管内皮细胞尚可合成与分泌多种结缔组织成分、参与一些物质的代谢及与白细胞相互作用等。 1(血管内皮细胞的选择通透性 血管内皮的腔面有一层称为糖萼的细胞衣，对于血浆大分子物质具有屏障作用。另外，由于内皮细胞具有独特的结构和代谢特性，能选择性的调节小分子至超大分子物质通过血管壁。转运方式有:?通过扩散作用，使气体和某些脂溶性物质通过胞膜脂质双层;?当某些血管活性物质引起内皮细胞急性收缩导致内皮细胞间隙扩大，血浆中的大分子物质可透过内皮裂隙并堆积在内皮下层;?利用质膜小泡的运转来运输大分子物质;?由于质膜小泡互相通连而形成穿内皮细胞通道，便于物质运输;?靠内皮细胞表面各种受体的识别与转运，积极参与多种物质的代谢与运输等等。 2(抗凝与促凝作用 内皮细胞具有抗血栓形成特性，从而能保持血液流动。与此同时它还有许多促凝因素，使血管在损伤时，通过凝血和血栓形成以维护血管壁的完整性。具体表现如下: 2.1 分泌抗凝血酶?和α2。巨球蛋白抗凝血酶?(AT-?)是机体内主要的抗凝血因子，能与凝血酶以1?1的比例形成复合物使其丧失活性。除凝血酶外，AT-?还能抑制其它凝血因子。AT-?本身与这些酶的作用是缓慢的，只是在 速起作用，以清除循环的凝血酶，维持血流畅通。近来有报道肝素存在时，才能迅 说内皮细胞也是α2巨球蛋白(α2-MG)的产生部位之一。α2-MG在有纤维蛋白存在的情况下，也能与凝血酶结合成一种复合物，后者在血浆中较快地被清除。 2.2 产生蛋白多糖 内皮细胞表面有大量硫酸类肝素结合部位，同时也产生一些蛋白多糖，其中有些成分能与胶原结合，阻止胶原启动血液凝固。例如硫酸乙酰肝素能促进AT-?灭活凝血酶。 2.3 参与蛋白C的激活 蛋白C(PC)是由肝脏分泌的一种生理性抗凝物质。PC在自然状态下是无活性的，经凝血酶或胰蛋白酶等的激活，可成为活化的蛋白C(APC)。APC通过使已活化的?因子、?因子等凝血因子灭活，从而抑制凝血过程。然而，凝血酶对PC的激活是相当慢的、凝血酶只有与存在于内皮细胞膜表面的一种蛋白--血栓调节蛋白(TM)形成复合物后，才能有效地激活PC。 2.4 合成组织因子及?因子 当血管内皮细胞受损或在凝血酶、血小板作用时，内皮细胞可合成组织因子及? 因子。组织因子可加速因子?的活化而促使Xa形成，组织因子和?因子复合物形成可引起?和?因子激活，从而触发凝血。 血管内皮细胞(vascular endothelial cell;VEC)的生物学功能 本文概述了近年来国内外对血管内皮细胞生物学功能的最新认识，指出血管内皮细胞除作为血液和组织间物质转运的屏障外，最主要的功能是使循环血液保持流动状态，防止血栓形成，文章同时强调了血管内皮细胞在生物学、医学研究领域中所起的重要作用。 关键词:内皮生物学血管 3(在溶解纤维蛋白中的作用 当机体血管内有血栓(包括微血栓)形成时，其溶解纤维蛋白系统(纤溶系统)则被激活，溶解和去除血栓中的纤维蛋白，防止其交连聚集而致血管阻塞。纤溶系统主要有三种成份组成:?纤溶酶原(plg);?纤溶酶原激活物(PA);?纤溶酶原激活物的抑制剂(PAI)。PA能分解plg，形成纤溶酶(pl)，pl在纤维蛋白溶解过程中起作用。内皮细胞能合成和释放组织型纤溶酶原激活物(t-PA)及PAI，从而使促进纤溶和抗纤溶活性处于动态平衡状态，维持正常的生理功能。 4(参与血管运动的调节 4.1 产生舒血管因子 1976年Moncada等发现血管内皮细胞能产生前列环素(PGI2)。PGI2。是前列腺素代谢途径的一个重要产物，它有强大的扩血管作用和抑制血小板聚集作用。有资料证明，随着年龄的增长，血管内皮细胞合成PGI2的能力下降，而动脉硬化患者血管内皮细胞合成PGI2的能量也下降，提示PGI2。合成减少与动脉硬化有关。目前人们发现PGI2的抗动脉硬化作用主要表现在调节血管壁的胆固醇代谢、诱导纤溶酶原激活物的活力及抑制血管平滑肌细胞的增殖等方面。1987年Moncada所领导的英国Wellcome实验室用化学发光法证明由血管内皮细胞产生的另一种舒血管因子--内皮细胞衍生舒张因子(EDRF)是NO，它是一种内源性硝酸盐类血管扩张剂。现在人们已认识到内皮细胞产生的EDRF能弥散到血管平滑肌细胞，通过刺激鸟苷酸环化酶增加CGMP含量而发挥松驰动脉平滑肌的作用。此外，EDRF还和PGI2协同抑制血小板聚集和血小板粘附。 4.2 产生缩血管因子 1988年日本学者Yanagisawa等从培养的猪主动脉内皮细胞中分离并纯化出迄今所知的最强的缩血管物质--内皮素(ET)，一个由21个氨基酸残基组成的多肽。ET能广泛作用于各种哺乳动物的各类血管平滑肌，使其张力增加，血管收缩，导致高血压、动脉粥样硬化等疾病的发生。另外，ET的生物学功能还表现在对神经、内分泌、心脏、肾脏、胃肠道、呼吸道和细胞分裂增殖等都有广泛影响。 5(与血小板的相互作用 血小板的粘附聚集是激发凝血和血栓形成的关键性因素，正常的血管内皮细胞具有抗血小板粘附和聚集的作用，如内皮细胞释放出PGI2和EDRF均抑制血小板合成的血栓素A2(TXA2)形成一对拮抗物质，它们之间的平衡影响着内皮细胞和血小板的相互作用。当受到血流紊乱、机械损伤、高脂血症等因素的影响，内皮细胞结构被破坏，如暴露出内皮下层组织，便会引起血小板的活化，发生释放反应，释放出血小板因子4(PF4)、β-血小板球蛋白(β-TG)等血小板α颗粒的特异性蛋白质。PF4很容易结合到内皮细胞表面的硫酸乙酰肝素上，抑制AT-?灭活凝血酶的作用，促进血栓的形成。β-TG与内皮细胞的结合能阻碍PGI2的生成。随着血小板的激活，产生的TXA2增加，使PGI2/TXA2平衡失调，从而加速血栓形成。此外，与血管内皮细胞抗血栓功能相对应的是，内皮细胞也能分泌具有促凝作用的因子?相关抗原(?R:Ag)，参与血小板的粘附反应。 6(与白细胞的相互作用 白细胞与内皮细胞的相互作用，主要是指白细胞从血液中通过血管内皮迁移到组织中去。在急性炎症的情况下，首先是中性粒细胞粘附到内皮细胞上，白细胞先迁移后渗出，然后向血管外迁移。而内皮合成的PGI2能保护其本身，抑制粒细胞的粘附。淋巴细胞与血管壁的相互作用主要与淋巴细胞再循环的机制有关。外周血 液中的淋巴细胞能识别毛细血管后小静脉的特殊内皮并从该处穿出血管壁，然后通过淋巴管、淋巴结和胸导管再进入血液。此外，由单核巨噬细胞及其它细胞合成分泌的白细胞介素-1，也促使各种细胞对血管内皮细胞的粘附。 7(合成和分必多种结缔组织成分 大部分内皮下的多种胶原分子是由内皮细胞合成的。内皮下结缔组织的重要成分蛋白多糖、弹性蛋白等也是由内皮细胞分泌的。在组织修复过程中，主要由?型胶原组成的内皮下基膜对内皮细胞的再生起诱导作用。由内皮细胞合成的纤维结合蛋白、凝血酶敏感蛋白等粘连蛋白则能调节细胞与细胞或基质间的粘附和结合。这些都进一步证实了内皮细胞在维持血管壁的完整性方面起着重要作用。 综上所述，血管内皮细胞是一类功能复杂的细胞，其活跃地参与血小板功能调节，血浆促凝因子的激活、活化的凝血因子的清除及纤溶过程，并通过其产生的ET、EDRF等血管活性物质以调节血管张力，维持正常的血液流变性。一旦血管内皮细胞受损，则必然影响甚至破坏内皮细胞正常的生物学功能。一方面会增加其通透性而失去屏障功能，另一方面则会产生较多的促栓物质及抗凝物质的减少，导致各种血栓性疾病的发生。 血管内皮功能障‎‎碍及其治疗进展 最新作文、‎‎、、毕业论文时间:2006-11-03 11:14 来源:网络 作者:admin 点击:447次 内皮 血管 心血管疾病 一氧化氮 关键词: 内皮功能障碍与许多心血管疾病关系密切。因此，加强对内皮功能障碍的逆转性治疗，是心血管疾病治疗的一个新的发展趋势。 1正常的内皮功能[1-3] 多年来，内皮细胞仅仅被视为血液与间质组织的一层半透性的屏障，其功能是促进水及小分子的交换。但近年来，一系列关于内皮功能的实验证明:内皮具有丰富而重要的生理功能。 1.1内分泌功能 内皮细胞能通过膜受体途径感知血流动力学变化和血液传递的信号，并在接受物理和化学刺激后合成和分泌多种血管活性物质如:血栓调节因子，生长因子，NO(又称内皮衍生舒张因子EDRF)，前列腺素，内皮素，内皮细胞因子，白介素，纤溶酶抑制物及von willebrand因子。这些介质在局部作用于血管发挥生物学效应。 1.2抗血栓作用 内皮细胞具有抗血栓形成作用。其分泌的前列环素是强效的血小板聚集抑制剂。一些激活血小板的刺激物如 aDP、ATP同时也刺激内皮细胞释放前列环素，从而抑制血小板栓子的形成。因此通过血小板与内皮细胞间的相互作用可调节血小板功能、血凝的链锁作用及局部血管的紧张度。虽然内皮细胞产生的?因子和?因子有促凝作用，但内皮细胞上同时有凝血酶调控因子(thrombomodulin)表面受体，因此在有凝血酶时可激活蛋白C，使?因子和?因子失活而起抗凝作用。此外，内皮细胞受去甲肾上腺素、凝血酶、血管加压素或血管内血流淤滞等刺激，可 能还分泌t-PA，具有明显的纤溶作用，提示内皮细胞对失控的凝血反应具有安全防卫功能。 1.3调节血管张力 在药物和生理性因素的刺激下，内皮通过膜上的受体及复杂的细胞内途径合成释放一系列舒张或收缩血管的物质，调节其下的平滑肌的紧张度。这些血管活性物质中较重要的是前列环素和内皮素。NO是内皮功能中最重要的一种介质，它是在NO合成酶(NOS)的作用下，由L-精氨酸转化而来。NO受升高的血流量(导致内皮受压刺激增加)及缓激肽、溶血素、乙酰胆碱及一系列循环因子的刺激而释放。NO通过对鸟苷酸环化酶中的铁原子作用，激活鸟苷酸环化酶，升高细胞内cGMP水平，使平滑肌细胞内钙减少，引起平滑肌松弛。前列环素在氧化酶的作用下，由花生四烯酸转化而来，它通地刺激腺苷酸环化酶升高cAMP水平产生作用。内皮素是内皮源性收缩因子，具有强大的缩血管作用，在肾上腺素及缺氧等多种刺激作用下释放。上述三种介质间的相互平衡维持了正常的血管张力，一旦这种平衡被打破，将会导致一系列心血管疾病。 除了这些基本的生理功能外，内皮细胞还具有调控血小板、白细胞与血管壁相互作用;控制血管生长等功能。某些特异器官的内皮细胞还具有特异的作用，如在肺参与肺气体交换的调节，在心脏控制心肌功能，在肝与脾控制巨噬细胞的功能。 2血管内皮功能障碍与心血管疾病 管内皮细胞功能障碍指内皮细胞在病理因素(如高血脂、氧自由基、吸烟、 血 高血流切应力)等刺激下，失去正常功能，如NO分泌异常及活性降低等。其典型病理生理变化是导致血管痉挛，血管异常收缩;血栓形成及血管增生。它与动脉粥样硬化(AS)及高血压等疾病有密切联系。 2.1内皮功能障碍与动脉粥样硬化[4] 高胆固醇血症及动脉粥样硬化可显著损害内皮细胞的功能。有学者采用导管介入技术证明:冠状动脉正常者，乙酰胆碱可引起剂量依赖性血管扩张，而AS者却产生反常收缩。对AS者，应用作用于血管平滑肌的硝酸甘油却可产生血管扩张，说明动脉硬化导致内皮细胞功能障碍，NO扩张血管作用丧失是致血管反常收缩的原因。内皮依赖性血管舒张功能的破坏不仅发生在大血管，还可发生于微循环小血管，而且可先于AS发生，提示内皮功能障碍对AS的发生、发展可能有病理意义。近年来，研究主要集中在氧化损伤对内皮细胞功能的破坏。目前认为:NO合成酶作用底物——精氨酸缺乏、信息传递障碍、NO合成酶表达异常、NO合成酶的某种辅助因子异常及超氧阴离子对NO的破坏增加等因素可导致NO减少，后者被认为是AS时NO减少的主要原因。还有学者发现高胆固醇血症时，NO合成酶表达增加，但NO却以非活性形式释放，推测可能为超氧阴离子迅速与NO作用使之降解。而且NO与超氧阴离子之间的相互作用还可以产生致AS的多种毒性代谢产物，如血管细胞粘附分子-1。超氧阴离子还参与了低密度脂蛋白的氧化，使之成为超氧化低密度脂蛋白，超氧化低密度脂蛋白既可以直接损伤内皮细胞本身，又可增强单核细胞和T淋巴细胞对内皮细胞的粘附及内皮向下移行，还可以诱导内皮细胞表达多种粘附分子，这些均促进AS的发生、发展。2(2内皮功能障碍与高血压[5,6] 目前认为，血管内皮细胞分泌的内皮素(ET)与NO的失衡在高血压的发生、发展中起着重要作用。正常血管张力的维持和稳定依赖于神经因素的调节和各种体液因素的平衡。在众多体液因素中，除血栓素与前列环素外，还有ET与NO间的平衡。正常机体内的内源性激动剂，如凝血酶等既能刺激内皮细胞产生ET，也能促进其产生NO，同时ET本身又可促进NO的合成与释放，它们之相互作用共同维持血管的正常张力。一旦这种平衡被打破，则对血管张力产生很大影响。当血管内皮受到各种刺激，如因缺血、缺氧而大量合成释放ET，却不能相应增加NO的合成与释放时，则导致高血压。反过来，高血压又可加重内皮损伤，使内皮功能障碍加剧，ET与NO间更趋不平衡，加重高血压发展，形成恶性循环。 3内皮功能障碍的治疗 用药物等手段对内皮细胞的内环境及其分泌的介质进行调整，从而逆转内皮功能失调，已成为心血管病治疗领域一个新的研究方向[7]。目前的治疗方法主要有调节内环境和某些药物的应用，如NO前体物L-精氨酸、ACE抑制剂、钙拮抗剂及雌激素等。 3.1调节内环境 高胆固醇血症是诱发内皮细胞功能障碍的重要因素，由此造成血管壁的氧化环境(主要是氧自由基)可能会使NO活性降低。降脂疗法是较早被用于调节内皮功能的治疗方法。随着近年来定量冠脉造影术的发展，使内皮功能检测这种方法进入了临床研究。1995年，Treasure等[8]用lavastatin治疗AS病人长达6个月，发现lavastatin能较好地提高AS病人由冠状动脉内皮介导的血管舒张反应。但应用这种方法恢复内皮功能需较长的时间，一般在治疗后3,5个月才能出现较好的效果。 由于超氧化低密度脂蛋白在内皮功能障碍中的病理作用，所以用抗氧化剂抑制LDL的氧化，可对内皮细胞起到保护作用。Osamu等[9]采用LDL净化术使血中总LDL及超氧化低密度脂蛋白量下降，改善了内皮诱导的血管舒张功能。同时，这种方法还改善了NO的合成代谢，从而对内皮功能障碍有较好的治疗作用。 抗坏血酸(VitC)具有较好的抗氧化作用，它可有效清除血管内多种有害的氧化物，如超氧化物阴离子。它通过保护谷胱甘肽活性提高NO活性。Levine等[10]临床研究证实，口服VitC可有效提高冠心病人内皮依赖性血管舒张活性，改善其内皮功能。 3.2 nO前体物L-精氨酸的应用 由于NO在内皮细胞功能障碍中核心作用的揭示，近年来开展了一种新的治疗途径:即胃肠外注射L-精氨酸[11]。L-精氨酸在体内经NO合成酶的作用转化为NO和L-瓜氨酸。Adams等[12]证实，口服L-精氨酸可提高患冠状动脉疾病的青年人内皮功能，改善内皮依赖的血管舒张作用。但有动物实验证明，L-精氨酸对内皮细胞及动脉粥样硬化的效果不能维持较长时间，这种治疗方法的长期效果及机理尚有待进一步证实。 3.3血管紧张素转换酶抑制剂及钙拮抗剂 AEC抑制剂早就在临床用于对动脉粥样硬化及高血压等多种心血管疾病的治疗。现已证实[13]，ACE抑制剂可改善内皮功能，血管紧张素?转换酶与内皮细胞激酶为同一种酶。作为一种激酶，它能引起缓激肽的分解。而ACE抑制剂能通过 对激酶的抑制而延长接近内皮的缓激肽的半衰期，缓激肽是NO和前列环素释放的重要刺激物。所以，ACE抑制剂能增强存在的缓激肽的效应而促进血管舒张亚基的释放，从而改善内皮功能。此外，ACE抑制剂拮抗血管紧张素?而起舒血管作用，改善了血流动力学效应，使之对内皮细胞的不利影响得以缓解。还有人认 Mancini为，ACE抑制剂能调节超氧化物阴离子产生，促NO合成酶活性等作用。等[14]应用quinapin治疗冠心病人并监测其内皮功能，发现病人的内皮功能障碍有明显改善。 有动物实验表明，钙通道阻滞剂可改善高血压动物模型的内皮功能[15]。近年来，短期钙拮抗剂已在临床用于治疗高血压病人的内皮功能障碍，但尚未有关长期治疗效果的报道。 3.4雌激素的应用 对具有高冠心病危险的绝经妇女进行激素替代疗法，可改善其心血管功能，使其冠心病发病率下降。雌激素能改善血管内皮功能，使内皮依赖的血管舒张活性提高。有实验表明:雌激素改善血管功能与其诱导内皮依赖的NO介导的血管舒张作用有关[16]。 上述这些改善内皮功能的方法，同时也有其他心血管功能治疗作用，而这些由非内皮相关效应产生的作用与内皮功能的恢复又有密切关系。 总之，内皮细胞多种生理功能的发现，使内皮功能障碍与心血管疾病的研究日 对内皮功能障碍的治疗。 参考文献 益深入，并将不断推动临床 1 petty RG et al.J R coll Physicians,1989;23:92,101 2 rusanyi GM.J cardiovasc Pharmacol,1993;22(suppl 4):S1,S14 3 moncada S et al.Pharmacd Rev,1991;43:109,142 4 李振光等，国外医学?生理、病理科学与临床分册，1997;17(2):139,141 5 ferro CJ et al.Drugs,1997;53(suppl):30,41 6 孔燕，国外医学?生理、病理科学与临床分册，1997;17(2);141,144 7 gibbons GH .Am J cardiol,1997;79(5A):3,8 8 treasure CB et al.N engl J Med ,1995;332:481,487 9 osamu Tamai MD et al.Circulation,1997;95:76,82 10 Levine GN et al.Circulation,1996;93:1107,1113 11 Aji w et al.Circulation,1997;95:430,437 12 Adams mR et al.Atherosclerosts,1997;129(2):261,269 13 Sanjay Rajagopalan MD et al.Circulation,1996;94:240,243 14 Mancini GBJ et al.Circulation,1996;94:256,265 15 Frielingsdorf J et al.N Circulation,1996;93:1360,1367 16 Gerhard MD et al.Circulation,1996;94(suppl I):1,279 血管内皮功能障碍及其治疗进展 来源: 作者: 发布时间:2007-03-11 关键词: 内皮 血管 心血管疾病 一氧化氮 内皮功能障碍与许多心血管疾病关系密切。因此，加强对内皮功能障碍的逆转性治疗，是心血管疾病治疗的一个新的发展趋势。 1正常的内皮功能[1-3] 多年来，内皮细胞仅仅被视为血液与间质组织的一层半透性的屏障，其功能是促进水及小分子的交换。但近年来，一系列关于内皮功能的实验证明:内皮具有丰富而重要的生理功能。 1.1内分泌功能 内皮细胞能通过膜受体途径感知血流动力学变化和血液传递的信号，并在接受物理和化学刺激后合成和分泌多种血管活性物质如:血栓调节因子，生长因子，NO(又称内皮衍生舒张因子EDRF)，前列腺素，内皮素，内皮细胞因子，白介素，纤溶酶抑制物及von willebrand因子。这些介质在局部作用于血管发挥生物学效应。 1.2抗血栓作用 内皮细胞具有抗血栓形成作用。其分泌的前列环素是强效的血小板聚集抑制剂。一些激活血小板的刺激物如 aDP、ATP同时也刺激内皮细胞释放前列环素，从而抑制血小板栓子的形成。因此通过血小板与内皮细胞间的相互作用可调节血小板功能、血凝的链锁作用及局部血管的紧张度。虽然内皮细胞产生的?因子和?因子有促凝作用，但内皮细胞上同时有凝血酶调控因子(thrombomodulin)表面受 使?因子和?因子失活而起抗凝作用。此体，因此在有凝血酶时可激活蛋白C， 外，内皮细胞受去甲肾上腺素、凝血酶、血管加压素或血管内血流淤滞等刺激，可能还分泌t-PA，具有明显的纤溶作用，提示内皮细胞对失控的凝血反应具有安全防卫功能。 1.3调节血管张力 在药物和生理性因素的刺激下，内皮通过膜上的受体及复杂的细胞内途径合成释放一系列舒张或收缩血管的物质，调节其下的平滑肌的紧张度。这些血管活性物质中较重要的是前列环素和内皮素。NO是内皮功能中最重要的一种介质，它是在NO合成酶(NOS)的作用下，由L-精氨酸转化而来。NO受升高的血流量(导致内皮受压刺激增加)及缓激肽、溶血素、乙酰胆碱及一系列循环因子的刺激而释放。NO通过对鸟苷酸环化酶中的铁原子作用，激活鸟苷酸环化酶，升高细胞内cGMP水平，使平滑肌细胞内钙减少，引起平滑肌松弛。前列环素在氧化酶的作用下，由花生四烯酸转化而来，它通地刺激腺苷酸环化酶升高cAMP水平产生作用。内皮素是内皮源性收缩因子，具有强大的缩血管作用，在肾上腺素及缺氧等多种刺激作用下释放。上述三种介质间的相互平衡维持了正常的血管张力，一旦这种平衡被打破，将会导致一系列心血管疾病。 除了这些基本的生理功能外，内皮细胞还具有调控血小板、白细胞与血管壁相互作用;控制血管生长等功能。某些特异器官的内皮细胞还具有特异的作用，如在肺参与肺气体交换的调节，在心脏控制心肌功能，在肝与脾控制巨噬细胞的功能。 2血管内皮功能障碍与心血管疾病 血管内皮细胞功能障碍指内皮细胞在病理因素(如高血脂、氧自由基、吸烟、高血流切应力)等刺激下，失去正常功能，如NO分泌异常及活性降低等。其典型 病理生理变化是‎‎导致血管痉挛，血管异常收缩;血栓形成及血管增生。它与动脉粥样硬化(AS)及高血压等疾病有密切联系。 2.1内皮功能障碍与动脉粥样硬化[4] 高胆固醇血症及动脉粥样硬化可显著损害内皮细胞的功能。有学者采用导管介入技术证明:冠状动脉正常者，乙酰胆碱可引起剂量依赖性血管扩张，而AS者却产生反常收缩。对AS者，应用作用于血管平滑肌的硝酸甘油却可产生血管扩张，说明动脉硬化导致内皮细胞功能障碍，NO扩张血管作用丧失是致血管反常收缩的原因。内皮依赖性血管舒张功能的破坏不仅发生在大血管，还可发生于微循环小血管，而且可先于AS发生，提示内皮功能障碍对AS的发生、发展可能有病理意义。近年来，研究主要集中在氧化损伤对内皮细胞功能的破坏。目前认为:NO合成酶作用底物??精氨酸缺乏、信息传递障碍、NO合成酶表达异常、NO合成酶的某种辅助因子异常及超氧阴离子对NO的破坏增加等因素可导致NO减少，后者被认为是AS时NO减少的主要原因。还有学者发现高胆固醇血症时，NO合成酶表达增加，但NO却以非活性形式释放，推测可能为超氧阴离子迅速与NO作用使之降解。而且NO与超氧阴离子之间的相互作用还可以产生致AS的多种毒性代谢产物，如血管细胞粘附分子-1。超氧阴离子还参与了低密度脂蛋白的氧化，使之成为超氧化低密度脂蛋白，超氧化低密度脂蛋白既可以直接损伤内皮细胞本身，又可增强单核细胞和T淋巴细胞对内皮细胞的粘附及内皮向下移行，还可以诱导内皮细胞表达多种粘附分子，这些均促进AS的发生、发展。2(2内皮功能障碍与高血压[5,6] 目前认为，血管内皮细胞分泌的内皮素(ET)与NO的失衡在高血压的发生、发展中起着重要作用。正常血管张力的维持和稳定依赖于神经因素的调节和各种体液因素的平衡。在众多体液因素中，除血栓素与前列环素外，还有ET与NO间的平衡。正常机体内的内源性激动剂，如凝血酶等既能刺激内皮细胞产生ET，也能促进其产生NO，同时ET本身又可促进NO的合成与释放，它们之相互作用共同维持血管的正常张力。一旦这种平衡被打破，则对血管张力产生很大影响。当血管内皮受到各种刺激，如因缺血、缺氧而大量合成释放ET，却不能相应增加NO的合成与释放时，则导致高血压。反过来，高血压又可加重内皮损伤，使内皮功能障碍加剧，ET与NO间更趋不平衡，加重高血压发展，形成恶性循环。 3内皮功能障碍的治疗 用药物等手段对内皮细胞的内环境及其分泌的介质进行调整，从而逆转内皮功能失调，已成为心血管病治疗领域一个新的研究方向[7]。目前的治疗方法主要有调节内环境和某些药物的应用，如NO前体物L-精氨酸、ACE抑制剂、钙拮抗剂及雌激素等。 3.1调节内环境 高胆固醇血症是诱发内皮细胞功能障碍的重要因素，由此造成血管壁的氧化环境(主要是氧自由基)可能会使NO活性降低。降脂疗法是较早被用于调节内皮功能的治疗方法。随着近年来定量冠脉造影术的发展，使内皮功能检测这种方法进入了临床研究。1995年，Treasure等[8]用lavastatin治疗AS病人长达6个月，发现lavastatin能较好地提高AS病人由冠状动脉内皮介导的血管舒张反应。但应用这种方法恢复内皮功能需较长的时间，一般在治疗后3,5个月才能出现较好的效果。 由于超氧化低密度脂蛋白在内皮功能障碍中的病理作用，所以用抗氧化剂抑制LDL的氧化，可对内皮细胞起到保护作用。Osamu等[9]采用LDL净化术使血中总LDL及超氧化低密度脂蛋白量下降，改善了内皮诱导的血管舒张功能。同时，这种方法还改善了NO的合成代谢，从而对内皮功能障碍有较好的治疗作用。 抗坏血酸(VitC)具有较好的抗氧化作用，它可有效清除血管内多种有害的氧化物，如超氧化物阴离子。它通过保护谷胱甘肽活性提高NO活性。Levine等[10]临床研究证实，口服VitC可有效提高冠心病人内皮依赖性血管舒张活性，改善其内皮功能。 3.2 nO前体物L-精氨酸的应用 由于NO在内皮细胞功能障碍中核心作用的揭示，近年来开展了一种新的治疗途径:即胃肠外注射L-精氨酸[11]。L-精氨酸在体内经NO合成酶的作用转化为NO和L-瓜氨酸。Adams等[12]证实，口服L-精氨酸可提高患冠状动脉疾病的青年人内皮功能，改善内皮依赖的血管舒张作用。但有动物实验证明，L-精氨酸对内皮细胞及动脉粥样硬化的效果不能维持较长时间，这种治疗方法的长期效果及机理尚有待进一步证实。 3.3血管紧张素转换酶抑制剂及钙拮抗剂 AEC抑制剂早就在临床用于对动脉粥样硬化及高血压等多种心血管疾病的治疗。现已证实[13]，ACE抑制剂可改善内皮功能，血管紧张素?转换酶与内皮细胞激酶为同一种酶。作为一种激酶，它能引起缓激肽的分解。而ACE抑制剂能通过对激酶的抑制而延长接近内皮的缓激肽的半衰期，缓激肽是NO和前列环素释放的重要刺激物。所以，ACE抑制剂能增强存在的缓激肽的效应而促进血管舒张亚基的释放，从而改善内皮功能。此外，ACE抑制剂拮抗血管紧张素?而起舒血管作用，改善了血流动力学效应，使之对内皮细胞的不利影响得以缓解。还有人认为，ACE抑制剂能调节超氧化物阴离子产生，促NO合成酶活性等作用。Mancini等[14]应用quinapin治疗冠心病人并监测其内皮功能，发现病人的内皮功能障碍有明显改善。 有动物实验表明，钙通道阻滞剂可改善高血压动物模型的内皮功能[15]。近年来，短期钙拮抗剂已在临床用于治疗高血压病人的内皮功能障碍，但尚未有关长期治疗效果的报道。 3.4雌激素的应用 对具有高冠心病危险的绝经妇女进行激素替代疗法，可改善其心血管功能，使其冠心病发病率下降。雌激素能改善血管内皮功能，使内皮依赖的血管舒张活性提高。有实验表明:雌激素改善血管功能与其诱导内皮依赖的NO介导的血管舒张作用有关[16]。 上述这些改善内皮功能的方法，同时也有其他心血管功能治疗作用，而这些由非内皮相关效应产生的作用与内皮功能的恢复又有密切关系。 总之，内皮细胞多种生理功能的发现，使内皮功能障碍与心血管疾病的研究日益深入，并将不断推动临床对内皮功能障碍的治疗。 参考文献 1 petty RG et al.J R coll Physicians,1989;23:92,101 2 rusanyi GM.J cardiovasc Pharmacol,1993;22(suppl 4):S1,S14 3 moncada S et al.Pharmacd Rev,1991;43:109,142 4 李振光等，国外医学?生理、病理科学与临床分册，1997;17(2):139,141 5 ferro CJ et al.Drugs,1997;53(suppl):30,41 6 孔燕，国外医学?生理、病理科学与临床分册，1997;17(2);141,144 7 gibbons GH .Am J 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