中药安全性问题及对策探讨

中药安全性问及对策探讨.doc 中药安全性问题及对策探讨 中医药学是具有中国特色的生命科学，在我国医药卫生保健事业中占据十分重要的地位。近年来，在人类“回归自然”的潮流中，中药由于疗效独特，毒副作用相对较小，越来越受到人们的青睐，成为全世界关注的热点。全球性“中药热”正在升温，部分中药已经开始进入西方国家主流社会。无论从国内还是从国际环境看，中药产业都保持着前所未有的发展势头。但是伴随着机遇而来的是巨大的挑战，挑战之一就是如何正视中药产业发展进程中的瓶颈问题，即中药的安全性问题。从2000年的“马兜铃酸事件”到2006年的“英国中药事件”，中药安全性问题事件在近年频频发生，这对“安全、有效”的中药带来极大的挑战。加之一些媒体对有关中药安全性问题事件的过度宣传和误导，使得人们对中药安全性的关注达到了前所未有的程度，“世人并不怀疑中药的药效，但怀疑中药的安全性”的观点已制约着中医药向更高的台阶迈进，更难以进入国际市场参与竞争。为此，本文试从目前国内外对中药安全性方面的认识、中药不良反应的表现、中药不良反应发生的、试图找出影响中药安全性的因素、探讨提高中药安全性的对策，为解决中药安全性问题提供参考。 一.国内外对中药安全性的认识 (一)传统中医药学对中药安全性的认识 中药安全性不是进入到现代文明社会才出现的问题。在对中药疗效发现和认识的同时，前人对中药的安全性也有了认识。古人评价一个药物的安全性，往往将药物毒性作用决定性的指标。如《淮南子?修务训》云:“神农乃教农播种五谷„„尝百草之滋味，水泉之甘苦，令民知所避就，当此之时，一日而遇七十毒”。通过无数次人体的体验，逐步认识了哪些植物对人体有益，有治疗作用;哪些植物对身体有害，有毒副作用，进而有意识地加以应用，这就是早期药物的发现，所以毒性也是人们最早认识的药物性能之一。 对于中药安全性的研究，我国传统中医药学历来都很重视，也从来不回避中药不良反应的问题，自古就有“是药三分毒”之说，更有中药应用中的“十八反”和“十九畏”之论述。我国现存本草文献中关于毒性理论的记载，最早见于《神农本草经》:“药有酸、咸、甘、苦、辛五味，又有寒、热、温、凉四气及有毒无毒”，用有毒无毒来标明药物的属性。并且《神农本草经》将其所载的365味药物，依照有毒无毒、延年益寿及祛邪分为上中下三品，“下品多毒，不可久服”，如大戟、芫花、甘遂、乌头、附子、巴豆、狼毒等列入此类，毒性强烈易致死亡;在具体药物条目下标有毒性文字记载的，最早见于《吴普本草》，比如书中对大黄的记载有“神农、雷公:苦，有毒;扁鹊:苦，无毒”;此后，历代的本草著作在各药物条目下，一般都有“有毒”或“无毒”的记载，或按大毒、有毒、小毒或微毒以标注其毒性的大小，以保证用药安全。如《神农本草经》中下品药物125种，是属于“多毒”不可久服的药物;《名医别录》载录有毒药物131种，《新修本草》载录有毒药物143种，《证类本草》载录有毒药物223种，《本草纲目》载录有毒药物361种，并列有毒草专注。 (二)中药安全性的现代认识 1(中药安全性国外报道 近年来随着中医药走向世界，中医药在国外也有了较多的应用，但随着中医药的应用增多，也逐步发现了一些较严重的不良反应,也越来越引起国际的关注。截至2004年5月，世界卫生组织(WHO)共收到有关中草药的可疑不良反应报告就达11716份。其中比较突出的中药安全性事件主要有:(1)新马禁用黄连事件:新加坡、马来西亚从13世纪已接受中医药，黄连是中医处方最常用的中药，但后来据新加坡药政部门批露，黄连类中药可引起新生儿溶血性疾病，后来发展为含小檗碱的中药如黄柏、黄芩也在被禁之内。(2)日本柴胡事件:柴胡是日本应用最广的汉方药制剂，作为一种天然免疫调节药被民众采用，但在20世纪80年代，在 204 服用柴胡制剂患者中出现肝炎患者，这事件激发了对汉方药重新评估的议题。(3)比利时中药减肥事件:1990年,1992年间，比利时有1700多人服用同一家诊所开的减肥药“苗条丸”，而且连续服用1,3年，结果有许多人被查出肾脏受到损害，有的人还出现肾衰。研究发现这是“苗条丸”中用了含有马兜铃酸的关木通所致，国外称为“中草药肾病”。1998年后，许多国家下令停止进口、制造和销售已知含有马兜铃酸的原料和成品，70多种中药被列入黑名单，仅2001年我国中药材提取物出口金额就因此下降1/4。2000年6月，美国最权威的临床医学杂志《新英格兰医学杂志》发表了一篇比利时医学研究者Nortier等人撰写的题目为“泌尿系统癌症与服用中药(广防己)有关”的研究报告。此后，美国各大媒体以“中药可能致癌”为题相继发布了新闻。于是美国食品与药物管理局(FDA)在“至今未收到类似不利事件的报告”的情况下，下令停止一切已知含有和怀疑含有马兜铃酸的原料和成品的进口、制造和销售，并禁止其可能的混淆品种以及部分中成药进口。(4)龙胆泻肝丸事件:早在1964年，国外医学界就发现含马兜铃酸的中药导致肾病，并将其称为“中草药肾病”。2003年2月，包括新华网在内的国内众多媒体发布了“龙胆泻肝丸有可能导致尿毒症”的消息，引起国人的高度关注。3月，国家食品药品监督管理局发文:“决定对含关木通的‘龙胆泻肝丸’严格按处方药管理，在零售药店购买时必须凭医师处方。患者应在医师指导下严格按适应证服用。”同年6月，国家食品药品监督管理局又取消了关木通的药用;2004年8月又取消了广防己、青木香的药用标准，并对含马兜铃、寻骨风、天仙藤和朱砂莲的中药制剂严格按处方药管理。(5)千柏鼻炎片事件:2004年初，在英国市场销售的中国产“千柏鼻炎片”，由于含有千里光，引起了英国药品和保健品管理机构(MHRA)的注意。MHRA称，千里光属的各类植物均含有不饱和吡咯里西啶类生物碱，会对肝脏造成严重损害，引起人类肝小静脉闭塞症。不饱和吡咯里西啶类生物碱对动物也显现致癌性、诱导有机体突变和生殖毒性。考虑到可能对公众健康造成严重危害，英国各部和MHRA建议制定法令，禁止任何未经当局许可的由千里光属(植物)组成或含有千里光属(植物)的内服药品在英国销售、供应或进口。(6)复方芦荟胶囊事件:2006年8月，英国药物安全机构在艾塞克斯的一个批发商和萨里的一家药店里检测一种名叫“复方芦荟胶囊”的药品时，发现该药物中的汞含量超过英国标准11(7万倍。英国政府随后便下令封杀数种中药，对传统中药的“有害性”调查进入“空前严厉的阶段”。同时，国内也提出了含汞、砷如牛黄解毒丸(片)等中成药的安全性问题。 2(我国中药安全性现状分析 我国自20世纪初即开始对中药安全性问题进行研究，有关中药不良反应的问题也逐渐引起学术界的重视。近年来，中药不良反应报告数量有明显增多的迹象。据统计，自1915,1994年间110种医药期刊中有关中药中毒和不良反应的报道中，累计病例6061个。按时间划分，20世纪50年代以前仅有26例，60年代147例，70年代398例，80年代2217例，1991,1994年的4年中就有3273例，呈急剧攀升趋势。国家药品不良反应监测中心2003年收到不良反应报告36852份，其中就有10%为中药不良反应。 中药不良反应不仅可在使用单味中药时发生，还可发生在复方中药煎剂及中成药等各种剂型中。随着中成药的广泛使用，其已成为中药发生不良反应的主要品种，而中药注射剂又在其中占绝对多数。有人对有关中药引起的392例不良反应病例报告进行分析，发现注射剂有302例，占77.04%;内服中成药有81例，占20.66%;内服中草药7例，占1.79%;外用2例，占0.51%。另有学者对我国1990,1999年间发生的1291例次中药不良反应的文献分析也发现，注射剂有718例次，占55.62%。2006年6月，根据国家药品不良反应监测中心的通报，鱼腥草注射液等7种注射剂在临床应用中可出现过敏性休克、全身过敏反应、胸闷、心悸、呼吸困难和重症药疹等严重不良反应，甚至有引起死亡的病例报告，国家食品药品监督管理局作出决定，暂停使用鱼腥草注射液等7种注射剂;暂停受理和审批鱼腥草注射液等7种注射剂的各类注册申请。 205 我国每年至少有250万人因药物不良反应而入院治疗，纵观近年来各类医学杂志中有关中药不良反应的报道以雷公藤、乌头、黄药子类制剂所占比例较大，约为30%,40%;其中尤以雷公藤制剂所引发的毒副作用最为多见，主要表现在消化系统、生殖系统、造血系统和皮肤等方面，此外雷公藤制剂还引起过敏反应如固定性药疹、多形性红斑、色素沉着等;乌头类中药多引发心脏毒性反应，因此在应用乌头类中药及其制剂时，对有心血管病史的病人应慎重。此外，藿香正气水也能引起如乌头类的心脏毒性反应，并可引起过敏反应如过敏性紫癜、猩红热样和麻疹样药疹等，严重者可导致过敏性休克，外用会导致肠梗阻。在众多的中草药及其制剂中，天花粉及其制剂、大活络丹、柴胡及柴胡注射液、板兰根注射液、穿心莲和正天丸所产生的不良反应，以过敏性反应为最多，约为80%,90%;如穿琥宁注射液过敏性休克占到了所有注射液不良反应的2.62%，多发生在用药2,40min内;复方丹参注射液可引起恶心、呕吐及消化道出血性溃疡;对于治疗急性上呼吸道感染、肺炎、支气管炎、免疫性疾病等均有较好疗效的鱼腥草注射液可引起过敏性休克，甚至死亡等。 二.中药不良反应表现及中药不良反应产生机制 (一)中药的不良反应表现 无论是国际还是国内法规和学术机构，对于“药品不良反应(adverse drug reactions，ADR)”都有着非常清晰的界定 ，并有着高度的一致性。我国《ADR报告和监测管理办法》明确指出:药品不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。如果要借鉴当前ADR定义，对中药ADR下一个定义的话，可以概括为:“中药不良反应 ，是指合格中药在中医药理论指导下，在使用过程中出现的与用药目的无关或意外的有害反应。”中药常见的不良反应主要有以下几类: 1.中药的毒性反应 中药的毒性反应是指剂量过大或用药时间过长所引起的机体生理生化机能和结构的病理变化。包括: (1)急性毒性反应 大量毒物短时间内进入机体，很快出现中毒症状甚至死亡，称急性毒性。通常是在1次或1个工作日内接触大量毒物而发病。如砒石约在用药后1,2小时出现咽喉烧灼感，剧烈呕吐，继而出现阵发性或持续性腹痛;成人一次服5,10mg士的宁可致中毒，30mg可致死亡;短时间内摄入过量铅丹，可出现为口中有金属味、流涎呕吐、剧痛难忍、但按之痛减，头痛烦躁，严重者还出现肝、脑、肾等的病变;半夏服少量即出现口舌麻木，多则灼痛肿胀、不能发音、流涎、呕吐、全身麻木、呼吸迟缓、痉挛、甚至呼吸中枢麻痹而死亡。常见的斑蝥、藜芦、常山、瓜蒂、全蝎、蜈蚣、洋金花、白果、苦杏仁、附子等都可引起急性毒性反应。 (2)慢性毒性反应 中药或中成药经长期服用或多次重复用药后所出现的不良反应，称为慢性毒性或长期毒性。如黄花夹竹桃等含有强心苷类中药，长期应用可导致洋地黄样心脏中毒;雷公藤长时间服用，除对肝、肾功能有损害外，对生殖系统也有明显的损伤作用;人参大量长期连续服用可致失眠、抑郁、头痛、心悸、血压升高、体重减轻等，体质壮实者服人参过量可常感闭气、胸闷、腹胀等。 2.中药的副作用 副作用是指在治疗剂量下所出现的与治疗目的无关的作用。其产生副作用的药理基础是中药作用选择性低、作用范围广，当临床利用其中的一个药理作用时，其他作用就成了副作用。如当归有活血养血润肠之功效，当用其养血活血功效时，润肠则成为副作用，可引起轻泻或使慢性腹泻者症状加重;麻黄止咳平喘治疗哮喘或支气管炎，但是患者用药过程中会出现失眠，这是由其兴奋中枢神经系统的作用;大黄用于治疗热结便秘，泻热通便成为治疗作用，而活血祛瘀所导致的妇女月经过多就成为大黄的副作用。中药的副作用是可随临床用药目的的不同而发生变化。中药的副作用可表现在多个方面，这是由于其成分复杂，药理作用 206 多样，因此其副作用是存在的，尤其是单味药的应用更为突出，中药通过组方后，副作用可明显减轻或减少。 3.中药的过敏反应 过敏反应在中药不良反应中发生率最高，由于机体受到中药或中成药成分刺激后(作为抗原或半抗原)，体内产生了抗体，当该药再次进入机体时，发生抗原抗体结合反应，造成组织损伤或生理功能紊乱。中药引起的变态反应不仅常见，而且类型多样，如当归、白芍、丹参、穿心莲等可引起荨麻疹;川贝、虎杖、两面针等可引起猩红热样药疹;蟾蜍、蓖麻子、苍耳子等可引起剥脱性皮炎;槐花、南沙参等可引起丘状皮疹;天花粉、黄柏、大黄、紫珠、六神丸等可引起湿疹皮炎样药疹;虎杖、血竭、南沙参等可引起烫伤水疱样药疹;青蒿、大蒜等可引起固定型药疹;牡蛎、瓦楞子等可引起过敏性腹泻;云南白药、丹参注射液、六神丸、双黄连注射剂、天花粉注射液、藿香正气水、当归、银花、槐花、毛冬青等可引起过敏性休克。可引起过敏的中成药有60余种，如复方桔梗片、牛黄解毒片、牛黄解毒丸、三金片、黄连上清片、复方大青叶片、龙胆泻肝丸、六神丸、七厘散、川芎茶调散、大黄苏打片、风油精等;可引起过敏的中药注射剂有20余种，如鱼腥草注射液、双黄连注射液、复方丹参注射液、葛根素注射液、穿琥宁注射液、清开灵注射液、刺五加注射液、脉络宁注射液、莪术注射液、柴胡注射液、丁公藤注射液、鹿茸精注射液、当归注射液、穿心莲注射液和复方地龙注射液等。其表现有轻有重，轻者表现为皮疹、荨麻疹、斑丘疹、红斑等，重者表现为剥脱性皮炎、过敏性休克等，因过敏致死者已不鲜见。 4.中药的后遗效应(或称后作用) 是指停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下时残存的药物效应。如服用洋金花、天仙子等可致次日口干、视物模糊;长期大量服用甘草，停药后可发生低血钾、高血压、浮肿、乏力等假性醛固酮增多症等。 5.中药的特异质反应 是指少数人应用某药后，所产生作用性质与常人不同的损害性反应。目前认为大多数是由于个体缺陷所致，且多与遗传有关。如蚕豆可致溶血(或溶血性核黄疸)，这是因为病人红细胞膜内葡萄糖,6,磷酸脱氢酶不足或缺失所致。 6.中药的特殊毒性反应 (1)依赖性:由于反复用药或长期用药，患者对药物产生心理或生理依赖性，一旦停药出现戒断症状(兴奋、失眠、出汗、呕吐、震颤，甚至虚脱、意识丧失等)，若给予适量该药物，症状立即消失，这种现象称为依赖性。如有报道因习惯性便秘长期服用番泻叶(5,9g开水泡服，有的患者用药长达11年之久)，停服则出现戒断症状，表现为焦虑不安、失眠、瞳孔散大、厌食、体温升高、呼吸加快、血压升高、体重减轻等，其戒断症状类似吗啡依赖性的前期症状，但程度较轻。有报告牛黄解毒片、风油精等长期服用亦可出现精神依赖，人参、番泻叶、罂粟壳、麻黄、白酒、烟草等都具有潜在成瘾性。 (2)致畸、致癌、致突变:有些中药长期应用可干扰胚胎的正常发育引起畸胎，有些中药可引起突变和癌变。具有致癌作用的中药:槟榔及其成分槟榔碱和水解槟榔碱、款冬花、石菖蒲(β-细辛醚)、细辛和土荆芥(黄樟醚)、藿香、辛夷(挥发油及成分爱萆脑)、马兜铃(马兜铃酸)、斑蝥(斑蝥素)、芫花、狼毒、黄芩(汉黄芩素)、大黄等过量长期应用，均可增加致癌率;槟榔、款冬花、紫草、藿香、细辛、石菖蒲等给动物长期喂饲，可引起不同肿瘤的生长，如肝血管内皮肉瘤、肝癌、恶性纤维间质肿瘤等。具有辅致癌作用的中药:巴豆所含的巴豆油既有促癌作用，又有辅癌作用，其促癌成分为大戟二萜醇酯;大戟科和瑞香科的一些植物的辅致癌活性也不断报道，如大戟科的甘遂、千金子等。具有致突变作用的中药:雷公藤、半夏、大黄、石菖蒲、洋金花、板蓝根、马兜铃(马兜铃酸及马兜铃酸A)、喜树、花椒，此外黄酮类成分槲皮素及芦丁对小鼠微核实验有明显致突变作用，芦丁所含的阿 207 尔泰藜芦碱能诱发人体淋巴细胞SCE频率增高，三尖杉酯碱体内外实验均对染色体有明显损伤，是一种不需要肝微粒体酶介导的直接致突变剂。具有潜在致畸作用的中药:百合、苦参、杏仁、桃仁、郁李仁、荠菜、防己等。 (二)中药常见的临床各系统不良反应 1. 心血管系统不良反应 主要表现为心悸、胸闷、发绀、心动过速、心动过缓、心律失常、传导阻滞、血压升高或下降、循环衰竭死亡等。可引起心血管系统不良反应的有雷公藤、乌头、附子、雪上一枝蒿、人参、山豆根、甘草、黄连、蟾蜍、苦楝子、麻黄、夹竹桃、细辛，成药有云南白药、牛黄解毒片、附子理中丸、清开灵注射液、六神丸、参脉注射液等。含乌头碱类成分的中药(中成药)如川乌、草乌、附子、毛茛、雪上一枝蒿，大(小)活络丹、壮筋丸、舒筋活血丸均可引起迷走神经强烈兴奋，可致心律失常，对中枢神经和末梢神经均有先兴奋后抑制作用，死亡的直接原因是呼吸及循环功能衰竭。含强心苷的药物如万年青、夹竹桃、蟾酥、罗布麻叶、黄花夹竹桃、北五加皮等，过量可刺激窦房结或心肌细胞， ++导致心肌传导阻滞、心律失常;并能抑制心肌细胞膜上的Na-K-ATP酶的活性，促使心肌细 2+胞大量失钾，提高心肌的兴奋性和自律性，还能抑制脑细胞对氧的利用，促使Ca内流，引起心肌细胞迟后去极化，诱发异位节律，导致心律失常，常见的有房室传导阻滞、室性心动过缓或室颤等。除此之外，还可见到神经、精神症状:如头痛、牙痛、眩晕、耳鸣、疲乏无力、关节痛、神经痛、肌痛、呼吸困难、深呼吸等;或肾功能障碍、尿糖增多、有酮体等;或血沉增快及凝血酶原时间延长、白细胞增多等。 2.呼吸系统不良反应 常见的中毒症状有胸闷、咳嗽咯血、呼吸困难、哮喘、急性肺水肿、呼吸肌麻痹或呼吸衰竭，甚至窒息死亡等。可引起上呼吸道急性炎症的中药有天花粉、瓜蒂、藜芦、川芎、乌头、罂粟壳、山豆根、双黄连针剂、枇杷叶、半夏等;可引起肺炎的中药(中成药)有薄荷、苍耳子、硫磺、轻粉、槟榔、全蝎、小柴胡汤、丹参注射液等;可引起肺水肿的中药有藜芦、川芎、苦参、雄黄等;可引起支气管哮喘的中成药有穿琥宁注射液、牛黄解毒片、藿香正气水等。苦杏仁、桃仁等因含氰苷及氢氰酸，氰苷水解生成氢氰酸和氰离子，氰离子有剧毒，它可迅速与细胞线粒体中呼吸链上氧化型细胞色素氧化酶的三价铁结合，形成氰化高铁型细胞色素氧化酶，阻断电子传递，从而使组织细胞不能得到充足的氧，生物氧化作用不能正常进行，造成细胞内窒息;由于中枢神经系统对缺氧最敏感，故中毒时脑先受损，呼吸中枢麻痹是含氢氰酸中药致死的主要原因。 3.神经系统不良反应 常见的中毒症状表现为昏迷、知觉麻痹、四肢麻木、肌肉麻痹、四肢无力、共济失调、牙关紧闭、抽搐、惊厥、记忆障碍、瞳孔缩小或散大、阵发性痉挛、强直性痉挛、脑水肿，甚至死亡等。引起神经系统不良反应的中药有马钱子、乌头、川乌、草乌、附子、丹参、蟾酥、雪上一枝蒿、雷公藤、北豆根、广豆根、苦参、天仙子、麻黄、细辛、厚朴、朱砂、艾叶、马桑、天南星、火麻仁等;引起精神异常的中药有附子、洋金花、火麻仁、骨碎补、人参、樟脑、防己、朱砂、天南星、木通、川乌、草乌、细辛、罂粟壳、番泻叶等，中成药有舒筋活络丹、龙虎丸、强力补等。 4.消化系统不良反应 常见的毒性症状有恶心、呕吐、食欲不振、口腔粘膜水肿，糜烂或出血、食管烧灼疼痛、腹胀、腹痛、腹泻、二便出血、便秘、消化道出血、黄疸、肝肿大、肝功能损害，中毒性肝炎、肝细胞坏死，甚至死亡等。寒凉性中药大剂量口服后常有胃肠道刺激作用，如黄芩、芒硝、柴胡、茵陈等可引起胃部不适;黄连、苦参、青蒿、秦艽、茵陈等可引起恶心;鸦胆子、苦参、青蒿、生大黄可引起呕吐;生大黄、生地黄、番泻叶、芫花、常山等可引起腹痛;巴豆、黄芩、黄连、苦参、常山、北豆根等可引腹泻;苍耳子、黄药子、川楝子、雷公藤及独活中所含花椒毒素、青黛中所含靛玉红等可引起肝脏损害等。 5.泌尿系统不良反应 常见的毒性症状有腰痛、浮肿、尿频、尿急、尿痛、尿少、尿闭、尿毒症、急性肾功能衰竭，甚至死亡。实验室检查常见:尿中红细胞、蛋白、管型，氮质血 208 症或有代谢性酸中毒。引起这类反应的中药有胖大海、洋金花、密陀僧、侧柏叶、虎杖、泽泻、番泻叶、补骨脂、芦荟、槟榔、马兜铃、肉桂、丁香、柴胡、天花粉、大青叶、木通、益母草、厚朴、防己、牵牛子、朱砂、铅丹、蜈蚣、大戟、甘遂、白头翁、斑蝥、雷公藤、甘草、千年健、鱼胆、苦楝皮等;中成药有速效伤风胶囊、复方斑蝥散、中华跌打丸、云南白药等。如斑蝥是治疗癌肿、顽癣的药物，其所含斑蝥素对人和动物的肾脏有很强的毒性，还可引起肝脏和心脏的毒性，人口服斑蝥素30mg可致死亡。 6.造血系统不良反应 常见的毒性症状有白细胞减少、粒细胞缺乏、溶血性贫血、再生障碍性贫血、紫癜、变性血红蛋白症，甚至死亡等。引起造血系统不良反应的中药有洋金花、芫花、斑蝥、狼毒、海马、铅、砷、氰化物等;中成药有牛黄解毒片、喉症丸、穿心莲注射液、六神丸等。 7.生殖系统不良反应 常见的生殖系统不良反应包括妇科如闭经、月经不调、性功能障碍、早产、流产、死胎以及不孕症等，男科如勃起障碍、射精障碍、不育症等。引起生殖系统不良反应的中成药有天花粉蛋白注射液、月见草油胶囊、甘草酸、壮腰健肾丸、刺五加注射液、复方青黛片、洁尔阴泡腾片、速效伤风胶囊、猪苓多糖、云南白药、红花油等。在易感期内损害胎儿发育、致畸胎的中药有巴豆、斑蝥、大戟、附子、藜芦、牵牛子、水蛭、水银、桃仁、天南星、蜈蚣、乌头、芫花、半夏、丹参、山楂、山药、益母草、黄芩、姜黄等。 8.其它不良反应 猪苓多糖注射液可导致关节疼痛;消渴丸可导致代谢异常，出现低血糖症;复方甘草片可致低血钾、水肿等;板蓝根注射液可致局部肉芽肿;刺五加注射液可致泌乳症;强肝胶囊致肌肉、骨骼分离感;丁香油致颈项僵硬症;参脉注射液致胸背痛等。 (三)常见中药不良反应的分类 中药不良反应按其发生的原因和临床表现可分为A、B两种基本类型的不良反应。 1.A型药物不良反应 A型药物不良反应是可以预知的药物不良反应，是药物已知药理、毒理导致的临床反应和表现，是由于药物本身的固有成分或代谢产物所致。此类不良反应，一方面是由于药物本身或其代谢物所引起，占所有不良反应的70%,80%，常是药物固有作用增强或持续发展的结果，也可认为是由药理作用增强所引起的;另一方面，不良反应的程度呈剂量依赖性，多能预知，发生率高而死亡率低。临床主要包括: (1)作用增强型 是由于药物本身固有作用的增强和放大而导致。如三七、云南白药具有止血抗凝作用，可引起出血倾向;消渴丸可引起低血糖反应。 (2)副作用型 是指在治疗剂量时，随药物的治疗作用而发生的一些与防治目的无关的作用。如应用人参来补阳补气的过程中，可引起口干、心烦、失眠等。 (3)毒性型 主要是指药物在正常剂量、正常用法下发生的毒性反应，也包括用药时间过长、用药剂量过大和相对剂量过大所引起的毒性反应，均可导致人体的机能异常和病理改变，可发生在任何系统。包括急性中毒和慢性蓄积性中毒反应。如应用雷公藤抗风湿、治疗腰腿疼过程中，可引起肝、肾损伤及妇女不孕等。 (4)继发型 是指由于药物作用诱发的一些病症。如番泻叶、火麻仁等可引起此类反应。 (5)首剂综合症 是指首次应用某些药物时所发生的不可耐受的强烈反应。 (6)撤药综合症 是指突然停用某种药物后出现的症状反跳现象。如长期服用罂粟类药物可出现成瘾现象。 2.B型药物不良反应 B型药物不良反应与病人的人体差异有关，此类不良反应的特点与药物的固有作用、用药剂量、用药时间无关，是药物不可预测的不良反应，占所有不良反应的20%,30%。由于常规的毒理学筛选不能发现，因此发生率虽低但死亡率高，究其原因可能与中药成分复杂、大分子物质含量高、中药制剂工艺以及中药制剂的稳定性有关。如穿心莲注射液和穿心莲片剂的不良反应报道有19篇22例，其中12例为B型药物不良反应。B型药物不良反应在临床上主要包括: 209 (1)不耐受性不良反应 是因患者个体差异而表现出来的对药物毒理作用耐受低下，低于常规剂量时就可发生的不良反应。 (2)特异质性不良反应 是一种与正常药物作用不同的特异反应，与患者遗传背景有关，发生率较低。 (3)变态反应性不良反应 是患者被药物致敏，再次用药时诱发的一种免疫反应。很多动物药，如蟾蜍、僵蚕、全蝎等都可引起此类反应，不少中药注射剂，特别是静脉注射给药时可引起变态反应。 (四)单味中药和中药复方毒性研究概况 1、单味中药毒性表现 (1)肝毒性:肝脏是人体药物代谢的重要器官，研究中药对肝脏毒性作用也就显得尤为重要。具有肝毒性的中药:三七、商陆、黄药子、川楝子、苍耳子、望江南子、蜈蚣、桑寄生、土茯苓、贯众、半夏、蒲黄、泽泻、穿山甲、斑蝥、白果、雷公藤等，可引起患者恶心、呕吐、厌油腻、尿黄，黄疸、肝肿大，肝功能异常等。 (2)肾毒性:肾脏是人体药物排泄及代谢的重要器官，肾毒性与肝毒性一样较常出现。中药所致肾损害多出现多尿、少尿或血尿、蛋白、水肿、恶心呕吐、腰痛等症状，严重者可昏迷或死亡。有肾毒性的中药有木通、雷公藤、斑螫、鱼胆、草乌、蜈蚣、猪胆、棉酚、益母草、防己、厚朴、苍耳子、相思子、黑豆、望江南子、土贝母、千年健、苦楝皮、北豆根、天花粉、牵牛子、胖大海、朱砂、蛇胆、马兜铃、土荆芥、巴豆、芦荟、使君子、生蜂蜜、铁脚威灵仙、大枫子、金樱根、泽泻、钩吻等30余种。在中药长期的临床应用中，又发现绿矾、番泻叶、虎杖、侧柏叶、补骨脂、大蒜、槟榔、荜橙茄、肉桂、丁香、柴胡、萱草根、大青叶、臭梧桐、松节、海马、冬虫夏草、鸦胆子、丢了棒、洋金花、密陀僧、黄独、红娘子、芫花、八角枫、乌柏、山慈菇、雄黄、昆明山海棠、轻粉、油酮子、砒霜、红升丹等有肾毒性的报道。肾毒性中草药以辛味、苦味药为主。引起肾毒性的症状主要有直接损害肾小管上皮细胞、甚至发生广泛的近曲小管坏死，导致急性肾功能衰竭、尿毒症的有苍耳子、鸦胆子、白果、蓖麻子、马钱子、雷公藤、斑蝥、鱼胆、铅粉、商陆、雄黄、轻粉、朱砂、木通、泽泻、蜂蜜、山慈姑、川楝子等;引起消化道反应、激烈的呕吐、腹泻导致水电解质失调、血容量降低、肾血流量减少，肾缺血缺氧而致肾小管上皮细胞坏死，出现急性肾功能衰竭的有商陆、臭梧桐、瓜蒂等;引起间质性肾炎的有厚朴、汉防己、马兜铃等可致间质性肾炎;可直接损伤肾脏实质细胞，使肾小球变性坏死，从而导致急性肾功能衰竭、慢性肾功能衰竭，甚至死亡的有雄黄、斑蝥、雷公藤、桂皮、防己、松节、苍耳子、蓖麻子、牵牛子等。 (3)其他毒性:可引起心脏毒性的有乌头、冰片、芫花、天花粉、夹竹桃、麻黄、烟草等;可引起头痛的有万年青、皂荚、望江南、蓖麻子、黎芦、蟾酥、甘遂等;可引起呼吸困难的有全蝎、红娘子、侧柏叶、肉桂、白果、关木通、雪莲花等;可引起生殖毒性的有鱼腥草、商陆、藏红花、丹参等;可引起造血系统损害的有雷公藤、青风藤、狼毒、洋金花、天花粉、斑蝥、芫花等。 2、中药复方毒性的研究 (1)肝毒性:疳积散、消银片、首乌片、增生平、润服丸、银屑散、六神丸、壮骨粉、疏风定痛丸、妊痹冲剂、消银丸、青黛胶囊、湿毒清、攻银片、消癣宁、防风通圣丸、龙蛇追风胶囊、壮骨神筋胶囊、养血神筋胶囊、九分散、追风透骨丸、骨仙片、甲亢宁胶囊、妇康片、妇复春、养血生发胶囊、双黄连口服液、银翘片、穿琥宁注射液、人参白术丸、复方甘露饮、葛根汤、麻杏石甘汤、壮骨关节丸、雷公腾制剂、强肾丸、首乌雀斑胶囊、天麻片、消渴丸等均有引起肝毒性的报道。复方制剂引起肝毒性的症状及原因:中成药引起肝毒性的主要临床表现为乏力、纳差、黄疸、皮肤瘙痒、肝区疼痛、肝肿大。中医辨证分型为湿热壅盛、蕴蒸肝胆，湿热内蕴、肝脾失调两型。实验室检查以肝细胞损害为主，但不乏以ALP和 210 谷氨酰转移酶明显升高的胆汁淤积型肝炎。壮骨关节丸引起肝损害的发病率较高，主要不良反应为皮肤瘙痒、大便灰白和黄疸，碱性磷酸酶(ALT)和γ-谷氨酰转肽酶明显升高，临床诊断以胆汁淤积型肝炎较多见;复方青黛丸在用药过程中多有肝损害等不良反应，临床主要出现全身乏力、纳差、尿黄、皮肤及巩膜黄染和肝功能异常;牛黄解毒丸(片)中的雄黄毒性最强，主要成分为硫化砷，遇热易分解成剧毒的三氧化二砷，砷的剧毒作用在肾脏可致慢性肾炎、急性肾功能衰竭，在肾外可致脊髓和周围神经炎、胃肠炎、肝损害、皮疹等;六神丸中的明雄黄含有毒性物质砷化物，长期或大量服用后会发生砷中毒，药物可在体内蓄积，引起肝脏、肾脏及多脏器损害。方中的蟾酥含有蟾酥毒，具有洋地黄样作用;疳积散中含广丹和朱砂均属有毒物质，其主要成分分别为四氧化三铅及硫化汞，超量或久服可引起小儿肝损害。 (2)肾毒性:含关木通的有龙胆泻肝丸(汤) 、导赤丸(散) 、妇科分清丸、排石冲剂(排石汤)、八正散、甘露消毒丹、耳聋丸、橘核丸、金砂五淋丸、跌打丸等，含青木香的纯阳正气丸、冠心苏合丸、十香返生丸等，含广防己的舒活血丸、玄珠狼疮丸等，含马兜铃的止咳化痰丸、二十五味松石丸等均有引起肾损害的报道。甘草干姜汤、柴胡加龙骨牡蛎汤、芍药甘草汤、沉香化滞丸等可引起水肿、小便不利等;牛黄清心丸、牛黄解毒丸、天王补心丹、柏子养心丸、朱砂安神丸、再造丸、人参再造丸、大活络丹、局方至宝丹、紫雪丹、苏合香丸、十香返生丹、磁朱丸、妙灵丹、小儿保元丹、回生救急散、小儿百寿丹、至宝锭、牛黄镇惊丸、琥珀抱龙丸、牛黄清热散、六神丸等可引起腰背酸痛、尿频、尿急、尿痛、血尿症状等;云南白药中毒可引起腰背痛、面色苍白、水肿、少尿、无尿、血尿、蛋白尿、颗粒管型、血尿素氮及肌酐增高等，甚至发生急性肾衰竭而死亡;四虫散加味引起水肿及肾损害。 (3)其他毒性:复方甘草片引起婴儿急性呼吸衰竭、水蛭胶囊导致过敏性紫癜、银杏叶片致剥脱性皮炎、红花注射液致发热、茵栀注射液致腹痛等;丹参舒心片、蝮蛇抗栓酶，牛黄解毒片、六神丸、喉症丸(含雄黄、蟾酥)、云南白药、十滴水、感冒清和感冒冲剂(均含有氨基比林)等可引起血液系统的损害。 (五)产生中药不良反应的机制 1(含生物碱类中药 生物碱多具有比较强烈的作用，易引起毒性反应的含生物碱的中药很多，对机体的毒性可因所含生物碱性质的不同而异。含乌头碱的中药有川乌、草乌、附子、天雄、雪上一枝蒿等;乌头碱内服0.2mg即可中毒，3,4mg即可致死;其毒理作用主要是对神经系统，使中枢神经与周围神经先兴奋后抑制甚至麻痹;可直接作用于心脏，提高心肌的应激性，从而导致心律失常。含雷公藤碱的中药有雷公藤、昆明山海棠等;可引起视丘、中脑、延脑、脊髓的病理改变，肝脏、肾脏、心脏可发生出血与坏死。含番木鳖碱的马钱子可选择性地兴奋脊髓，对中枢神经有极强的兴奋作用，中毒量则抑制呼吸中枢。洋金花所含莨菪碱、东莨菪碱的毒理作用主要累及神经系统，对周围神经的作用为阻断M-胆碱反应系统，有抑制或麻痹迷走神经等副交感神经作用。含苦楝碱的苦楝子，中毒时抑制呼吸中枢，引起呼吸麻痹窒息。含类似烟碱及毒芹碱的半夏、天南星，除刺激粘膜，引起喉头水肿外，对呼吸中枢可发生抑制作用;中毒表现为口唇及肢体发麻，恶心呕吐，心慌心悸，吞咽困难，胸闷，流涎，面色苍白，烦躁不安或间有抽搐，血压下降等，最终可因呼吸麻痹及心力衰竭而死亡。 2(含苷类中药 (1)含强心苷中药 强心苷是许多植物所含的对心脏有显著作用的甾体苷类，能使心肌收缩增强，心律减慢。其共同特点是小剂量有强心作用，较大剂量或长时间应用可致心脏中毒以至停搏。如夹竹桃的毒理似洋地黄，主要表现在胃肠道方面，严重时可出现传导阻滞、心动过缓、异位节律等，最后因心室纤颤、循环衰竭而致死;铃兰、福寿草的中毒亦类似。万年青除直接刺激迷走神经与延髓中枢外，还能对心脏产生直接抑制作用。杠柳、八角枫等均含强心苷，中毒症状与 211 洋地黄中毒相似，早期有恶心呕吐、流涎、腹泻，继之头痛、眩晕、惊厥、神志昏迷、心律失常、尿少等。 (2)含氰苷中药 氰苷在体内被酶水解产生氰氢酸，有强烈的细胞毒，人的致死量约0.05g。含氰苷的植物多见于蔷薇科和豆科中，如杏仁、桃仁、枇杷仁、木薯、瓜蒂、郁李仁等均含氰苷成分，水解出氰氢酸产生毒性作用，如苦杏仁用至20g，即可产生致死量的氰氢酸。中毒后除消化道症状外，主要表现为组织缺氧，如头昏、头痛、呼吸困难、紫绀、心悸、四肢厥冷、抽搐、血压下降等，严重者往往可因窒息及呼吸衰竭而死亡。如超过30min不致死亡者，其预后良好。 (3)含皂苷中药 皂苷的毒性主要是对局部有强烈刺激作用，并能抑制呼吸、损害心脏，尚有溶血作用。如商陆对交感神经有刺激作用，促进胃肠道蠕动，并刺激肠粘膜，引起腹痛、腹泻;大剂量可引起中枢神经系统麻痹及运动障碍。木通、黄药子等亦可引起肠胃刺激症状，长期服用尚可分别损害肾脏、肝脏等。 此外，含黄酮苷的中药如芫花、广豆根等其毒性作用多因刺激胃肠道和对肝脏的损害，引起恶心呕吐、黄疸等症状。 3(含毒蛋白类中药 毒蛋白主要存在于植物的种子中，其毒理作用是溶解红细胞，对胃肠粘膜有强烈的刺激和腐蚀作用，能引起广泛性内脏出血，如巴豆、苍耳子、蓖麻子均含有毒蛋白，中毒反应为剧烈吐泻、呕血、血尿、甚至惊厥、死亡。中毒轻者表现为乏力、恶心呕吐、食欲不振、腹痛、烦躁;重者有黄疸、胃肠道大量出血、昏迷、抽搐、休克、尿闭、脑水肿、肝昏迷、肾功能衰竭等。 4(含萜及内酯类中药 其毒理作用系对局部有强烈刺激性，对中枢神经系统有抑制作用。如艾叶主含挥发油、苦艾素，对皮肤有刺激作用，内服可刺激胃肠道，并可由门脉而达肝脏，引起肝细胞损害;马桑内酯可兴奋大脑及延脑，并降低体温，引起惊厥、窒息，中毒后轻者表现为头晕头痛、发音困难、口唇及四肢麻木、复视，重者出现抽搐、烦躁、心慌胸闷、面色苍白、四肢厥冷、不省人事、二便失禁、双下肢瘫痪、咀嚼无力、眼球不能转动等。 5(含金属元素类中药 中药中含金属元素的药物主要是矿物类药物，其中对人体毒性较大的有以下几种。 (1)含砷类中药 砷化合物具有原浆毒作用，能抑制含巯基酶组织活性，并能使全身的毛细血管极度扩张，大量的血浆漏出，以至血压降低，尚可导致肝脏萎缩，中枢神经损害以及心肾的严重损害。砒石成分为三氧化二砷，雄黄含硫化砷，砷可由呼吸、消化道进入体内，急性中毒者有口腔、胃肠道黏膜水肿、出血、坏死等。砷化物主要经肾脏排泄，无机砷在排出前于体内呈甲基化，可加重肾损害。 (2)含汞类中药 汞为一种原浆毒，汞化合物对人体具强烈的刺激性和腐蚀作用，并能抑制多种酶的活性，引起中枢神经与植物神经功能紊乱。如水银、轻粉、朱砂等中毒后可出现精神失常，胃肠道刺激症状及消化道出血，严重时可发生急性肾功能衰竭而死亡。含汞剂中药对肾脏的损害最为突出，汞剂经呼吸道吸入、消化道吸收，外用通过皮肤、黏膜等途径可侵入人体。 (3)含铅类中药 铅是多亲和性毒物，作用于全身各系统，主要损害神经、造血、消化和心血管系统。含铅类中药有密陀僧、广丹、铅粉等。其中毒有急性铅中毒和慢性铅中毒两种。前者多见短时 212 间服用过量的可溶性铅盐，以消化道症状为主;后者多为长期持续服药所致，为积蓄中毒，出现多发性神经炎、腹绞痛、贫血、脑水肿等。两者均可按西医铅中毒诊断和治疗。 三.影响中药安全性的主要因素 (一)对中药安全性认识的缺乏 长期以来，人们一直认为中药是安全、有效、无毒的。有些中药药品广告也往往片面或夸大宣传疗效，而对其毒副作用及可能发生的不良反应避而不提或避重就轻，且常以“本品系纯天然药物，无毒副作用”误导患者;而患者在用药时也往往忽视中药的用法用量及其毒性，形成了认识的误区。正是由于人们对中药安全性问题存在片面认识，中药的毒副作用往往容易被忽视，在中药“有病治病、无病健身”的观念下，长期、过量或者不恰当使用中药情况时有发生，必然会引发中药安全性问题。不仅普通民众没有安全使用中药的意识，代表国家水平的《中国药典》，对中药药物的警戒表述也是少之又少。据统计，2005年版《中国药典》(一部)收载的564种中药成方制剂和单味制剂中，无药物警戒表述的达329种，占58.33%;有药物警戒表述的235种中，也只是简单地提到“禁用”、“忌用”、“慎用”或“忌食油腻、辛辣食物”或“某病慎用”之类;即便是药物警戒表述最详细的清开灵注射液，其内容也不及香港产的中药(如京都念慈庵蜜炼川贝枇杷膏，其注意事项有11条)内容丰富。这种过于简单的表述，很容易给公众造成“中药没有不良反应”或“中药无毒”的印象。其次，一些国内中药企业由于担心如果在药物说明书上标注药物不良反应或警戒性语言，会使患者将之与不合格药品或假冒伪劣药品挂钩，从而影响药品的销售，因此在说明书上不注明药品的不良反应及毒副作用，这也可能给人们造成“中药无毒副作用”的误解。此外，目前社会上对中药中含有的重金属和矿物质也存在认识上的误区。一方面把它们当作是污染物来检测。事实上，如最近“英国中药事件”中提到的复方芦荟胶囊中的汞是由于添加了具有镇静、安神、解毒作用的朱砂而产生的，并非污染物;而把重金属用于疾病的治疗也不是中医的专利，用于治疗癌症的西药顺铂就是一种重金属。另一方面，把检测到的汞等重金属都确定为有毒成分。有研究发现对一些含朱砂的中成药制剂在进行动物实验时，动物粪便中检测到的总汞，折合成硫化汞后，占给药量的98.5%，而在动物的胃肠道组织中则未检测到汞，说明硫化汞在胃肠道内未发生吸附，基本上全部被排出体外。朱砂中的主要成分硫化汞(《中国药典》规定朱砂中硫化汞不得少于96%)实际上是不被机体所吸收的无效、无毒成分，而其中具有毒性和生物活性的成分——可溶于酸的汞只占非常小的比例。此外，研究还发现，重金属单用与在复方中使用的结果是不一样的。在复方的状态下，重金属可以和其它药物形成络合物，这些络合物可以进一步降低被机体吸收的重金属的毒性。英国有关方面以检测到复方芦荟胶囊中汞含量严重超标，便断定该中药制剂存在严重安全性问题，进而下令封杀数种有关中药，此举正是由于其对中药安全性认识缺乏的表现，也是对中药安全性问题的误解。 (二)中药或制剂本身的因素 中药的安全性贯穿中药的生产、使用各个阶段，因此就其范畴而言，包括中药材安全性、中药生产安全性和中药临床安全性。同时新药上市前研究的局限性也可以影响到中药的安全性。 1.影响中药材安全性的因素:主要体现在4个方面:(1)中药材寄生虫;(2)重金属含量;(3)农药残留;(4)中药材所含的有毒或有害物质。我国中药材的种植大多比较分散，规模小，生产方式原始，技术含量低，基本处于粗放型种植阶段，药材种植的各个环节缺乏统一的标准和检测方法，使得药材的质量良莠不齐。以东北地道药材龙胆的种植为例，经过20多年，龙胆人工栽培的试验研究取得了非常宝贵的经验，可以保证人工种植的成功，在挽救北龙胆方而做出了重大贡献，但依旧存在着较多问题。日前，大部分龙胆的人上栽培为散在的经验种植状态，质量低且不稳定。种子质量缺乏统一的标准。龙胆种子极不耐储藏，由于储藏方法不当，或种子经销商将陈种子或同属其他种种子混入其中，严重影响了种子的质 213 量。种子田间管理不规范，病害严重，种子带菌。在龙胆种植过程中病虫害的发生及防治规律的研究不够透彻，过多的依赖于农药的使用，甚至使用高残留农药，农药残留量严重超标，做到“绿色药材”还任重而道远。 2、影响中药生产安全性的因素 (1)中药材品种混淆:我国地域辽阔，药用资源极为丰富，中药品种繁多，现有药物基源8000多种，其中一些中药的基源有数种甚至10多种，发生同名异物、同物异名、家种和野生混淆不清等情况都也是不可避免的。而由于药物基源不同，其所含的化学成分、生物活性和毒性也会有所差异，这也是直接影响中药安全性的原因。如商品生药“白头翁”就有16种不同植物来源，它们在化学成分、药理作用、毒理特性等方面存在较大差异，若应用时选择不慎，容易发生中毒。五加皮有北五加皮(香加皮)和南五加皮(五加皮)之分，若南、北五加皮不分，误服北五加皮则可能导致中毒死亡，这是因为北五加皮含有毒成分强心苷，不含有效成分刺五加苷B。在“马兜铃酸事件”中，国外就有减肥中心将马兜铃科的关木通作为木通科的木通、将马兜铃科的广防己当作防己科的粉防己来使用，结果出现了由马兜铃酸引起的急性。肾功能衰竭病例。2004年在英国发生的“千里光事件”，人们对其主角千里光的属性也存在争议:菊科千里光属植物在全球约有1500多种，我国约有160余种，其中作为药用的品种在我国《全国中草药汇编》(1996年第2版)中收载了17种，《中国药典》中收载了1种(1977年版) ;由于该事件报道中仅指出中毒源为千里光属，并未指出具体的品种，因此这些中毒品种是否与我国的某些千里光属中草药为相同品种尚不清楚，值得进一步研究。 (2) 中药炮制不当 炮制方法对中药毒性有较大影响，《修事指南》载:“炮制不明、药性不确、则汤方不准，而病症不验也”。《外科正宗》也载“凡药必须雷公炮炙入药，乃效;如未制、生药入煎、不为治病、反而无益”。现代科学研究证明，中药经过炮制后能增强药物的疗效，消除或降低药物的毒副作用。如半夏生品有毒，多作外用，半夏的毒性作用主要对眼、咽喉、胃肠膜有强烈的刺激，因此半夏经炮制后可降低或消除其毒性作用。用不经炮制的何首乌补肾，其多量致泻的蒽醌苷没有被破坏而补肾的卵磷脂含量很少，只会引起腹泻而起不到补肾作用。苍耳子生品对肝脏有损害，炒后可使其有毒植物蛋白变性凝固不易煎出，故苍耳子一定要炒焦去刺才可使用。生肉豆蔻有滑肠之弊，具有刺激性，肉豆蔻醚是毒性成分，用面煨制后，减少了副作用。水飞雄黄所含可溶性砷量最低，如果用火煅，雄黄遇热分解成二氧化砷，可溶性砷盐含量聚增，固有“雄黄见火毒如砒”。不少中药品种若不经过炮制是不能入药的，否则可能产生毒副作用。如马钱子、生川乌、生草乌、附子、甘遂、大戟、天南星、朱砂等都是有毒中药，如若炮制不当或者用量未严格控制，或者是久用、滥用，均会导致发生不良反应。临床常有因附子、乌头、马钱子等煎煮不得法而发生中毒的报道;如若炮制不当，毒性没有降低或解除，就会危及病人生命安全。近年来忽视中药材炮制的情况比较严重，有些地方和个别医疗单位忽视中药炮制，该制不制、生熟不分，使发生毒性反应的可能性大大增加。 (3) 不合理的制剂工艺的不完善的质量保障体系 合理的工艺、完善的质量保障体系对保证产品质量具有至关重要的作用。如双黄连注射液，不同的制备工艺，其黄芩苷和汉黄芩苷的含量不同;黄芩苷与过敏反应有关，而汉黄芩苷则与毒性反应有关。目前，部分生产企业设备陈旧，生产技术和检测手段落后，质量管理体系不完善或相对滞后，致使产品质量缺乏保证，也是影响中药安全性的重要原因。中药注射剂由于直接进入人体，相对于口服制剂，对安全性有着更高的要求，明确的化学成分组成是最基本的技术。不合理工艺的选择与优化、不明确的质量控制标准，是中药注射剂有效成分不明确的原因之一。目前有的中药注射剂的制备工艺往往还是20世纪70,80年代的水提醇沉工艺流程，简单提取精制工艺的直接后果是最终制剂的化学成分不明确，而这些不明确成分往往是导致中药注射剂不良反应的根源，如大分子的过敏源、农药残留等。近年来，尽管 214 采用了指纹图谱技术以提高中药注射剂的质量标准，但指纹图谱提高的是产品质量的均一性 ，并不能确保中药注射剂的安全性。 (4)中成药本身的缺陷 中成药是由古籍中的经典方或老中医长期临床实践的经验方经提取、纯化、成型等一系列现代制药工艺制成的。从理论上讲，中成药作为中医药的一部分，也需要体现中医辨证施治的特色和优势，即:用药具有高度的针对性和灵活性，处方可随证加减。然而，由经典方和经验方在开发成中成药的过程中，不可避免会淡化辨证论治的特色，这主要是由于中成药的产业化决定了它的组成必需是固定的，难以随证加减。此外，在新药研发中，通常少有完全保留原方药味的，这主要有以下两方面的原因:第一，现在的中医临床多用古代的小方、精方加几味使用或者几个方剂复合使用，遇上病机复杂的疾病，药味势必多多益善，因此很可能导致功能近似的药被选用。所以，为了控制中成药的剂量，研发人员务必简化原方。第二，在实际操作中，为了适应工业化大生产，优化制备工艺和控制质量都难免会造成原方药味的加减，但组方确定的全过程却少有与原方进行药效及安全性对比的探讨。这种中成药在组方、研发过程与原处方产生了不少偏差，而这种偏差势必对中成药的安全性带来影响。 3、影响中药临床的安全性因素 (1)配伍应用 相须相使是为了增加疗效、增强药物正作用之配伍方法。而相畏相杀是为了降低药物毒副作用而设;如生乌头毒性大、配用蜂蜜可降低或消除毒性;附子配干姜、甘草不仅毒性降低，且强心升压作用增强;适当配伍，不仅能为有毒药物的安全使用创造条件，也解除某些毒副作用。相反是中药配伍的禁忌，相反的药物同方应用，可引起毒性增强;如人参与黎芦配伍后，人参的抗疲劳作用明显减弱;山豆根与大黄配伍后极易发生以头晕眼花、足软无力举步、手指颤抖等;四逆汤是由附子、干姜、甘草组成，对此三味药物配伍前后有效成分进行定性、定量分析的结果表明，附子加甘草，其乌头碱类生物碱降低28.7%，附子加干姜则乌头碱类生物碱含量增加36.4%;四逆汤中甘草对附子解毒作用的相关分析也证明，附子与另两味药共煎，有减毒增效作用;含朱砂的药物与溴化物、碘化物、亚铁盐、亚硝酸盐等同服可产生有毒的溴化汞和碘化汞，导致药源性肠炎;肾上腺素及麻黄碱中毒时，使用甘草会加重毒性;甘草与甘遂配伍，小剂量能降低其毒性，大剂量会增强其毒性;噻嗪类利尿药属于排钾类利尿药，长期服用易引起低血钾，由于甘草本身能引起低血钾、瘫痪，与噻嗪类药合用时，有加重低血钾和瘫痪之危险，故利尿药不宜与甘草及其制剂长期服用;含金属离子钙、铝、镁、铁和铋金属离子等的中药与四环素类及异烟肼等抗生素合用，可降低后者的疗效;六神丸与洋地黄强心苷合用易引起中毒反应;山楂、五味子、乌梅、山茱萸与磺胺合用会引起血尿;甘草与水杨酸同用，使溃疡病发生率增高等。 (2)用药剂量 各种药物都有一定的剂量范围。虽然常用中药不象化学药品那样有精确的起始量、极量和中毒量。但是不适当地随意加大剂量也会产生不良反应(即使是药性温和的甘草也不例外。资料显示，中药的A类不良反应(毒性反应)的发生主要是因为用药过量。如关木通常用量为3,6克，用量过大易产生急性肾功能衰竭和过敏性紫癜。雷公藤及其制剂，治疗风湿病有较好效果，但由于其治疗量和中毒量非常接近，所以用量不当，容易导致消化道反应甚至内脏出血、坏死以及循环衰竭和肾功能衰竭。山豆根过量易致休克甚至死亡。另外，中成药联用则会因为某一味药或几味药剂量的增加和毒性成分的蓄积而造成不良反应。如朱砂安神丸和天王补心丹(两者均含朱砂)合用，增加了有毒药物的服用量，就会加大产生中毒或其他不良反应的可能性 。 (3)疗程 对毒性中药，特别是蓄积性很强的中药，更应注意用药时间不能过长。一次用药虽不 215 超量，但若短时间内多次重复或长期持续应用，可使药物的毒性成分在体内蓄积，易发生中毒。对于一些治疗量与中毒量甚为接近的药性峻烈之药，如蟾酥、斑蝥等，如果剂量过大更易出现不良反应，甚则中毒。有些含铅、汞化合物的矿物类中药，长期服用，可因蓄积而引起不良反应。如长期或过量服用朱砂、赭石、六神丸等可引起肝、肾损害;儿童长期服用蜂王浆等滋补品可引起过早发育、月经来潮等不良反应。如21例患者服用番泻叶6个月至11年，导致产生依赖性。一些慢性病，由于病程较长，易使药物发生蓄积作用。如壮骨关节丸，72例患者服用14,90天，造成肝功能损害。因此，慢性病患者在长期服用中药时，应定期检查肝肾功能。 (4)给药途径 综合各类文献分析，中药注射剂是发生药品不良反应最多的剂型，约占全部中药不良反应的50,以上。例如双黄连制剂，由金银花、黄芩、连翘经提取制成，其各种口服制剂和外用制剂都比较安全，很少有不良反应的报道。而其水针剂或粉针剂，在注射给药时则有部分患者出现头晕、过敏性休克和过敏性肺炎等不良反应。究其原因，除了个别患者的过敏体质外，主要是药物纯度不够，含有少量杂质所致。中药尤其是复方制剂，含有许多大分子物质，经静脉输入后，未除尽的半抗原物质有可能与血浆蛋白结合(从而导致过敏性反应增多。因此，临床上应用中药注射剂时要高度关注其安全性。 (5)辩证用药 中医治病精于辨证，若辨证失误，用药就会适得其反。如果药不对证、寒热不辨，会使机体阴阳偏盛、偏衰的病理状态更趋势严重，即所谓“虚虚实实之弊”。如人参是补气药，适用于气虚证侯，若用于阴虚阳亢内有虚热者，就会出现头晕、心悸、失眠、鼻衄、口舌生疮、咽喉疼痛、便干、食欲减退等所谓人参滥用综合征。辨证施治是正确应用中药的首要条件，但在临床实际工作中应用中药不辨证的情况时有发生。如治疗咳嗽的蛇胆川贝散和复方川贝精片的使用等，经辨证属于肺热咳嗽、痰多者，可选用蛇胆川贝散;属于风寒咳喘者，则应选用复方川贝精。而事实上这两种药物临床混用的现象屡见不鲜。再如1例静脉滴注脉络宁注射液治疗高血压的患者(用药1周后病情不见好转，且出现头痛难忍。改用清开灵注射液后，病情好转。这是因为该病属痰热证，故用养阴活血之脉络宁注射液，药不对症。改用清热化痰之清开灵，则病情好转 。 (6)中西药联合使用 中药的化学成分比较复杂，如不注意中西药的配伍联用，常会出现不良反应。如含有机酸的中药(如山楂、五味子、乌梅等)与磺胺类药物合用可以增加磺胺类药物对肾脏的毒性;甘草及其制剂、鹿茸、何首乌及其制剂不能与阿斯匹林及降血糖药物合用;夏枯草、白茅根配服保钾利尿西药，则容易产生高血钾症;穿心莲的抗菌作用主要是通过促进白细胞的吞噬来实现，与红霉素、庆大霉素合用能降低疗效;使用茵桅黄时，用维丙肝、肝泰乐等药会出现风团样皮疹等;发汗解表药如荆芥、麻黄、生姜等，与解热镇痛类西药如阿司匹林、安乃近等同用，可致发汗太过，甚至虚脱;朱砂等含汞成分的中药与西药溴化钾、碘化钾合用，可引起赤痢样大便，导致药源性肠炎。 中成药消渴丸中，除含黄花、生地、花粉外，还含优降糖，误认为纯中药制剂，应用中出现低血糖昏迷的报道较多。六神丸与洋地黄强心苷合用易引起中毒反应。安胃胶囊与硫酸亚铁或磷酸可待因等硫酸盐或硫酸盐同时并用，在胃肠道可产生难溶性化合物，影响上皮细胞膜对其的吸收;这是因为硫酸盐类药物或硫酸盐类药物与安胃胶囊相遇，由于离子间的相互作用，可能生成溶度积(KsP)较小的磷酸钙及硫酸钙，而产生沉淀影响其吸收，降低生物利用度，属于配伍禁忌。 中药注射液的出现，改变了传统的给药方式，为临床治疗疾病提供了更多的选择。但中西药注射液在配伍上处于无章可循的状态，如果有配伍不当的情况就会导致药效降低，甚至 216 产生严重的不良反应。如丹参注射液中加入环丙沙星，可出现浑浊和小片状沉淀物;刺五加注射液、参麦注射液与5%葡萄糖注射液混合后，混合液中2,10μm的微粒数明显增加;清开灵注射液与青霉素配伍应用也出现多起不良反应;双黄连与氨苄青霉素混合后颜色变深。因此，对于临床上中西药的配伍，特别是注射用药配伍时，应谨慎小心，更需相应的基础研究。 (7)性别、年龄、体质差异及种族差别 女性发生药物不良反应比男性多，老年人、婴儿和青壮年对于药物的反应也各有差异，一般来说幼儿和老年人比成人易于发生不良反应，这可能与药物代谢速度较成人慢、肾脏排泄较差或对药物作用的感受性较高有关。不同个体存在着正常的生物学差异。每个人体质强弱不同，对药物的耐受程度也各异，因此，同一药物，同一剂量，绝大多数病例能够耐受，但有的病例就会出现不良反应。如静脉滴注川芎嗪注射液治疗脑梗死10例，其中4例出现脑疝。此外，所有的药物均以异物形式进入机体，过敏体质者出现过敏反应的概率也偏高。在中药急性毒性试验时，可因动物种属不同而出现显著的差异，在不同种族的人群中同样会出现不同的反应。因此要求医生用药“因人制宜”，斟酌选择药物和用量。 (8)误服误用 某些新开发的药材或制剂，人们对其药性不详，或未详细看使用说明书，对其宜忌注意事项等不了解，也是造成不良反应的人为因素之一。对于患者来说，有病乱投医，迷信偏方、秘方，以及未经批准使用的验方、单方，盲目服药，稍有不慎便会造成不良后果，甚而致残致死。 (9)饮食禁忌及妊娠禁忌 服用中药后必需忌某些食物，以免药物与食物之间产生相互作用影响疗效甚至产生不良反应。如服用清内热的中药时，不宜食用葱、蒜、胡椒、羊肉、狗肉等热性食物。服温中散寒药物时，尤其用以治“寒症”的药物应禁食生冷食物。有报道服用荆芥或含荆芥的方剂后食鱼虾，致胃肠道反应、皮下出血等。所以服用某些药物时不可食用应忌口的食物，以免疗效降低或起相反作用。由于疾病的关系，凡属生冷、油腻、腥臭等不宜消化或有特殊刺激的食物都应忌口。食物对药物的影响有妨碍吸收和促进吸收两个方面，应引起重视，以利于药物发挥应有的疗效，保证用药安全。 根据药物对孕妇和胎儿危害程度不同可分为两类，可分为禁用药和慎用药。禁用的大多数是毒性较强或药性猛烈的药物如巴豆、牵牛子、千金子、甘遂、大戟、芫花、麝香、斑蝥、水蛭、虻虫、雄黄、轻粉、常山、天花粉、三棱、莪术、商陆等。慎用的包括通经去瘀，行气破滞以及辛热、滑利、沉降等药物，如大黄、芒硝、桃仁、红花、附子、干姜、肉桂、乌头、枳实、冬葵子、土鳖虫、紫草、瞿麦、车前子、牛膝等。现代实验已证实，妊娠的禁用药或慎用药对妊娠过程、胚胎的发育具有危害性。如半夏汤灌服给药可使妊娠大鼠阴道出血率、胚胎死亡率比正常大鼠显著增高;注射给药对小鼠胚胎有致畸作用。又如芫花中的芫花萜、芫花素可引起多种怀孕动物发生流产。莪术中的萜类和倍半萜类化合物，牡丹皮的有效成分牡丹酚对鼠均有抗早孕作用。水蛭、冰片、麝香酮等对小鼠有一定终止妊娠的作用等等。 4(新药上市前研究的局限性 中药安全性评价包括临床前安全性评价及临床安全性评价两大部分。临床前安全性评价主要包括单次给药及反复给药的毒性试验、生殖毒性试验、遗传毒性试验、致癌试验、局部毒性试验、依赖性试验、毒代动力学研究、安全性药理研究等。临床安全性评价主要是对中药不良反应监测。新药上市前研究的局限性对中药安全性的影响。首先，中药不同于西药，有自身的特殊性。其药品不良反应的发生具有多元性和复杂性，除剂量问题外，还涉及到品种、炮制、配伍、煎服方法等诸多因素，且可变因素多，检测难度大。其次，中药品种繁多，目前对中药的研究主要集中在化学成分、药理、药效等方面，取得了阶段性成果。但对中药毒副反应的研究如药物有效剂量、毒性剂量、毒副反应作用靶点、毒性产生机理及预防急救 217 手段等方面尚很局限，同时各研究单位因缺乏统一标准，盲目性较大，既易出现研究目标过于集中，又会有各行其事的现象，难以形成系统的、统一的评价体系。再其次，由于缺乏如头痛、心烦等主观症状的动物实验模型，使得动物实验相对具有局限性。另外，药物在临床研究时的病例太少，使得新药上市前有些不良反应很难观察到。而新药上市后，面对的是用药病例数增多、应用范围广泛、患者和疾病呈多样化等现实。 (三)中药市场监管不力 中药市场虽经几次整顿，但仍旧比较混乱，这也是造成中药不安全的一个重要因素。其主要表现为:(1)中药经营人员素质低，不能识别混入药材中的伪品、混淆品及非药用部分;(2)不法商贩为谋私利，以次充好，以假乱真，造成中药质量下降，疗效降低，甚至毒性增加;(3)有毒中药管理不严，因中药属天然药物，包含有植物药、动物药和矿物药，如果没有一套严格的管理办法将很难控制好有毒中药不流入社会，特别是农村;(4)农药、化肥、杀虫药的广泛应用，使中药中有毒、有害物质的残留量可能增加，也影响了中药的安全使用;(5)社会上的一些“黑”诊所和“游医”打着“祖传秘方”的晃子卖假、劣中药给患者，引发中药安全性问题。 四.提高中药安全性的对策 (一)加大中药安全性知识宣传 针对目前人们对中药安全性认识的不足甚至是片面认识，我们应进一步加强宣传，使广大公众全面客观地看待中药安全性问题，并积极与国外进行中药安全性有关信息的交流与合作，以增进理解和沟通，使安全有效的中药能在国外得到认同，有利于中药走出国门。大众媒体要正确认识中药的安全性和有效性，做好中药不良反应的科普工作，进行科学宣传，防止误导。既要禁止违反科学原则、夸大疗效、隐瞒毒性及不良反应的错误宣传，也要防止片面夸大中药不良反应的情况。教育群众改变“中药安全无毒”的观念，正确认识中药的治疗作用与不良反应的并存。提倡在医师、药师的指导下，正确使用中药，避免不辨证使用中药、超量使用中药、随意延长疗程等现象的出现。 (二)提高中药安全性的监管力度 1.健全法规体系 国家高度重视人民的用药安全，相继颁布了《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》、《药品不良反应报告和监测管理办法》，分别从法律、法规、规章三个层次为中药安全性研究与评价和中药不良反应监测提供了依据。同时，还制定了国家专业规范，如《药品非临床研究质量管理规定》(GLP)、《药品临床试验管理规范》(GCP)、《药品生产质量管理规范》(GMP)、《医药商品质量管理规范》(GSP)、《中药材生产质量管理规范》(GAP)、《医疗机构制剂配制质量管理规范》(GPP)，既是保证药品质量、提高药物安全性的重要保障，也是开展药物安全性评价和ADR监测工作的依据。国家政府和相关部门要加紧研究制定急需的法律规章，大力推动地方立法，构建更加完善的食品药品监管法制框架，进一步提高中药的安全性。 2、加强信息通报 药品不良反应信息通报是很多国家尤其是发达国家药品不良反应监测机构在发现新的、严重的药品不良反应信息后，提示药品生产企业、医务工作者及公众注意其存在安全性问题，避免严重不良反应重复发生的一个信息发布渠道。我国的《药品不良反应信息通报》是一个及时反馈有关药物隐患的技术通报，是国家药品不良反应监测中心根据现有资料提供的客观信息反映，目的是提醒药品生产企业、经营企业、医疗机构注意被通报的药品品种的安全性隐患，为药品监督管理部门，卫生行政部门的监督管理和医疗机构临床用药提供参考。我国在31个省、自治区、直辖市都建立了省级药品不良反应监测中心，主要负责辖区内ADR的发现、报告、评价;将药物安全问题及时上报国家中心，并及时作出反馈。三级甲等医院设有药物 218 不良反应专家咨询委员会，由医学、药学、流行病学、试验技术人员组成，负责医院内的ADR的发现、报告、评价。各级监测部门加强中药不良反应的信息通报，对于减少中药安全性问题的发生也有重要意义。 3.加强中药材流通环节的监管 中药材流通环节是中药到达患者身上使用的重要环节，如中药材在流通环节出现问题，必将对以后的临床使用带来安全性隐患。因此，应加强中药材流通环节的监管力度，主要可从以下几方面着手:(1)加强对中药从业人员的培训，并进行严格业务考核，以提高从业人员的素质;(2)加大对不法商贩、“黑”诊所和“游医”的打击力度，营造一个安全、和谐的中药流通和使用环境;(3)加强对中药材种植的监管，从源头上杜绝农药、重金属等指标超标的药材流入市场;(4)加强对有毒中药的监管，对一些有毒中药，应该像西药一样，规定何种级别的中医师可以使用，这样不但可以保证疗效，也可以最大限度地保障公众的用药安全、保证人民身体健康。 4.完善中药临床不良反应监督机制 在临床实践中，不断建立中药的不良反应监督机制，认真总结和避免中药的滥用。在中药日益为国际社会所接受的今天，注意宣传中医的理论知识和合理使用中药，不仅是保证用药安全的有力措施，也是中药能否走向世界的根本保障。认真学习发达国家的先进经验，建立好我国药品不良反应监控网络，对由于个体差异引起的严重不良反应，应该及早上报，决不隐瞒。总之，在中药临床应用过程的每个环节，必须严格做到有法可依，执法必严，违法必究。 5.建立中药安全性常规监护体系 (1)提高专业人员素质，为中药临床安全性监护提供人才基础。药学监护是现代医疗救治工作的重要内容，是药学咨询服务的具体实践。我国临床药师应像美国药师一样，由过去的“被动询问型”转向“以患者为中心的主动服务型”，以“药物治疗为主型”转向“治疗与保健共同型”的新格局。临床药师必须由副主任药师以上的专业技术人员担任，坚持深入临床查访、监护，和医生、护士共同参与治疗，针对个体化临床患者制定药物治疗;对上市新药实施监测和全面评价;探讨药物应用规律，促进I临床合 理用药，防止不良反应发生，保证患者用药安全 。 (2)制订有效监测措施，为中药临床安全性监护提供技术保证。?掌握药性与用药指征:如有毒中药必须经过炮制，正确掌握28种剧烈毒性中药(砒石、砒霜、水银、生马钱子、生川乌、生草乌、生白附子、生附子 、生半夏、生南星、生巴豆、斑蝥、红娘虫、青娘虫、生甘遂、生狼毒、生藤黄、生千金子、闹羊花、生天仙子、雪上一支蒿、红升丹、白降丹、蟾酥、洋金花、红粉、轻粉、雄黄等的毒性、用量、中毒表现及解救方法。?了解患者体质、用药过敏史及肝肾功能情况，依患者病情、体质选择合适的剂量;老人、幼儿用量要晗当;掌握妊娠期、哺乳期、新生儿、婴幼儿期、儿童期、老年人、肝肾功能不全者的合理用药原则。?注意中药配伍及中西药合用禁忌，遵循“十八反、十九畏”的用药禁忌与规律，以及中西药物不能合用的“30种规则”。?结合中西药物的使用特点，严格按“4查10对”程序如患者过敏试验、用药与临床诊断相符性、药物的用法和剂量、剂型与给药途径、是否重复给药、药物相互作用与配伍禁忌等审查处方。?中药称量要准确，尤其是有毒中药的称量。?加强药房有毒中药的管理，严防假劣中药进入药房。?加强新药临床观察，详细记录患者不良反应史。?及早采取监护措施，指导临床合理用药。 (3)建立科学研究方法，加强中药临床安全性监测 ?建立中药不良反应研究体系:以临床常规观察和随访研究为主;建立ADR自发报告与记录联接系统;定点定时进行处方监测分析;坚持病例对照研究;建立ADR数据库系统;开展血药、尿药浓度监测研究。 219 ?建立不良反应收集、分析、上报和应用体系:加强中西药不良反应的收集 、分析和监测力度，与国家ADR监测工作接轨，及时向国家ADR监测中心报告发现有关ADR信息，同时了解国内外最新最近ADR通报情况，为临床医师提供合理用药信息，规院药品不良反应的监护工作。 ?开展中药新制剂的IV期临床研究:积极开展中药新制剂的IV期临床研究，从有效成分单一、组方明确恒定、便于定量分析和药理试验的单味中药、中药注射剂和组方较少的中成药入手，保证ADR监测结果的准确性，进而逐步扩展复方中、西药的ADR临床观察研究，以确保临床用药安全。 ?建立临床用药监护评价系统:由于中药成分复杂，且中医强调辨证施治，组方因人而异，因此，辨明引起ADR为何种成分相当困难。为此，应建立临床合理用药监护评价系统:将医疗、药学、护理学有机地结合在一起，医生、药师、护士齐心协力，共同为患者预防、检测、治疗疾病与康复保健服务;指导患者和临床安全、有效、合理、经济地使用药物;定期对药物的使用与管理进行科学评估。通过与临床医师和患者的合作，为患者准确提供用药信息与个体治疗方案，及时发现和解决潜在的用药问题;限开大处方，杜绝滥用贵重药品以及“小病大养”等不合理医疗消费现象;防止药品滥用、过量使用。实现“降低医疗成本，达到治疗效果，减少ADR，提高生活质量”的医疗服务与药学服务目的。 (三)积极开展中药安全性科学研究 中药安全性研究包括基础研究、临床前安全性研究及上市后再评价(临床安全性评价)，积极开展中药安全性科学研究，对提高中药安全性具有十分积极的意义。 1.加强中药安全性基础研究，包括: (1)加快中药材种植的规范化、标准化。在中药GAP栽培中，引入多种科技手段，特别是现代生物技术在中药材种植过程中的应用和发展，将会对中药材种植的标准化、规范化产生重大的影响。我国现在运用的中药绝大部分为人上栽培的品种，经多年繁衍，其药性和有效成分就会发生变化。如栽培的柴胡、板蓝根、三七、首乌、地黄等，因种植地域的不同，其活性成分就大相径庭，严重影响疗效，这就是人上栽培中出现的问题。另外，在民间的中药材种植中，难以解决的问题主要有品种种质老化、病毒寄生蔓延、种植费工费时、繁殖系数低下等。这些问题很难适应当前正在进行的开设生产基地，发展药材生产的趋势。如果引进和利用生物工程中的基因和细胞工程技术，这些悬而未决的难题就可以迎刃而解。另一方而可运用基因工程技术培育出抗病毒、抗虫害的新型中药材品种，以减少农药的施用，进一步杜绝农药和重金属的污染，保证中药使用的安全可靠，促进中药进入国际市场。 (2)严格中药炮制，改善仓储条件。中药炮制要遵法炮制与临方炮制相结合，建立统一的处方用名，根据要求进行调配，确保药得其用、用得其所，对毒性中药要严格管理，遵法炮制，降低毒性，保证用药安全。不断改善仓储条件，根据中药质地分类储藏，确保药品无霉变、虫蛀、走油等物理、化学变化，避免外界环境对中药的污染。 (3)加强剂型、尤其是中药注射剂对安全性影响的研究。必须选择适宜的剂型，并确定安全有效的制剂方法，特别是对于一些特殊的剂型，要严格控制其质量标准，最大限度地消除可预见的不良反应发生率。在中药的联合应用过程中，尽量收集其配伍实验资料，如果资料不全，但是临床应用确有必要的，要采取正确的防范措施，如间隔用药等方案来确保用药的安全性。特别关注注射剂的安全性。中药注射剂的使用应根据临床急、重症等用药需要。并以疗效明显优于其他给药途径为原则。虽然国家在不断提高对中药注射剂的质量控制。如完善检查项目、制定指纹图谱检测标准等。但在中药的不良反应中，注射剂仍是“主凶”。中药注射剂常由多种成分组成。很多成分，有时甚至是大部分成分属于未知，其中有些成分易受溶液酸碱度变化的影响使溶解度降低或产生聚合物出现沉淀，因此应尽量避免与其他药物配伍使用(必须配伍时应注意观察药液是否出现混浊、沉淀、变色等。应严格按照说明书 220 中的规定使用，避免随意扩大用量。在静脉滴注过程中严格控制滴速。 (4)建立适宜的中药标准。中医药标准化体系的缺失是影响中药安全性的另一个深层次的原因。目前中药大多缺乏科学的质量标准，单一指标成分的定性、定量分析，并不能切实、全面地反映其临床功效。加之次生代谢产物的多态性、微量性、不稳定性，致使质量标准化研究进展缓慢，严重制约着我国中药产品的开发和质量水平的提高。同时，“巧妇难为无米之炊”，可供质量控制的化学对照品、标准品数量极其有限，严重制约了中药质量标准的制定与产品的检测、分析。现有中药复方成药大多组方药物过多、用量大、工艺粗糙、剂型落后、有效成分不明确、质量不稳定、标准水平低，不能为国际市场接受，也使得中药在临床治疗上的应用无法和西药抗衡。中药标准化研究是一项复杂的系统工程，涉及到药材的种质基因、生态环境、栽培驯化、采收加工、贮藏运输、饮片炮制、制剂工艺等复杂过程。因此，应在前期研究的基础上，采用多学科理论和技术，利用现代分析技术手段，建立既达到国际标准，又符合中药实际状况，具有中药自身特色的质量标准评价方法学体系，使之达到科学化、标准化，确保临床用药的安全性、有效性。 2.加强中药临床前安全性研究 (1)培养现代化、高素质中药安全性评价人才。在中药安全性评价工作中，仪器设备、实验设施是保证，人员素质更是关键。要求培养一支思想稳定、精通业务、团结协作、素质过硬的药理、毒理学专业团队。研究人员的专业水平、实践经验和组织管理能力是工作质量最根本的因素，课题负责人不仅应是一个高水平的药理毒理学家，也应是具有丰富实践经验的技术人员，善于辨别真伪，区分哪些现象与药物有关，哪些现象是外部干扰造成的，有随时分析实验结果，捕捉有用毒理学信息。 (2)建立中药GLP安全性评价中心和中药临床毒理试验基地。经过二十多年的发展，GLP己成为国际问新药安全性实验研究共同遵循的法规。凡在国际公认的GLP实验室实施的安全性实验，其数据具有通用性，这样既节省了人力、 物力及新药开发时间，同时又降低了新药开发的成本。我国是中药产业大国，中药历经数千年的临床应用，证明了其安全性，但要被国际社会特别是欧美国家接受， 仍需用客观、规范、国际认可的检测标准和评价指标加以验证。因此，建立中药安全评价中心，按国际认可的标准评价中药的安全性，特别是严格评价打入国际市场的中药，是中药走向国际市场的重要基础。中药GLP安全性评价中心还要结合中医药理论特色进行安评工作。一方面建立高标准的中药新药毒理学研究规范，提高中医药研究结果的科学性;另一方面以中医药学独特的思维模式与理论体系丰富与补充毒理学理论与GLP研究方法，创建真正意义上的中药毒理学，为中医药走向世界提供理论支持，使GLP规范的普遍性与特殊性得到高度的统一。 (3)完善中药安全性评价方法，避免评价工作中的错误。中药安全性评价总的要求是符合我国GLP规范应随机选择敏感动物，数量符合要求;受试药物的工艺和质量标准与临床用药基本一致;方案设计应尽量符合临床用药方式;实验方法详细描述、科学可靠、操作规范;观察指 标全面、客观、定量或半定量;尽量选取近期参考文献和相关资料，替代试验的文献结论应明确;实验结果要真实、客观描述，符合统计和临床的要求。新药评价应有总设计师和各专业人员的共同参与，强调在研发过程中经常沟通，根据阶段性试验结果综合分析后，及时调整。方案设计应多学科合作，以防各行其是。设计最好由药学、药理毒理、临床专家共同制定，某些试验(长毒、特殊毒性等)应在药效、药代、安全性药理、急毒试验之后进行，应参考己有的药效学、安全性药理、药代、急毒等试验结果，结合临床用药，合理设计，重要的试验应进行预试验，减少试验盲目性，提高成功率。 (4)加强中药毒性成分和毒性机制的研究。随着对中药深入的研究，在搞清有效成分、阐明药理机制的同时，应注重有毒成分、毒性机制的研究。对一些剧毒中草药不仅要测出单次给药的毒性剂量，还要了解长期连续给药产生毒性作用的剂量。要利用现代药理、毒理学 221 的方法对有毒中药进行实验研究，确定治疗量与中毒量之间的关系、急性中毒的剂量、慢性中毒的主要症状和靶器官、中毒机制和解救的方法，为临床用药的安全性监护和药物的毒性防治提供依据。 (5)积极开展中药毒代动力学研究。中药毒代动力学是应用药代动力学方 法，探讨中药毒性作用发生和发展规律的一门学科，主要研究中药在毒理学研究所用的动物体内，在毒理作用剂量范围内，定性和(或)定量地研究药物吸收、分布、代谢和排泄的变化规律。中药安全性评价最终目的，是确定一个药物的人用治疗水平及其中毒水平之间可能存在何种程度的安全阈值。 中药毒代动力学试验，应用药代动力学原则以设计、实施和解释毒理学试验的发现，并将所获结果推到人类。通过中药毒代动力学研究，可以了解药物大剂量和生物利用度之间的关系及其性别之间的差异，可以明确重复给药对药物代谢动力学的影响，有利于探讨剂量、药物组织水平和毒性之间的关系，能预测毒性作用靶器官，解释中毒机制，确定毒性反应是药物还是药物的某种代谢产物引起，还是二者共同作用的结果，还可以判断毒性反应是否有种属差异，为选择与人相近的动物进行安全性 研究提供依据，可以确定毒性研究剂量与临床剂量之间的关系，为临床安全用药提供依据。 3. 加强上市后再评价(临床安全性评价) 主要是指对临床应用的药物进行不良反应监测及不良反应评价，旨在发现未知的不良反应，并对多发的、严重的不良反应进行分析评价，为药物的再生产及应用提出借鉴。另外，对于国内外影响较大的中药不良反应事件，立项进行专题研究，例如比利时发生的中药肾毒事件等。 (四)规范中药的临床使用 针对目前中药在临床使用中存在的问题，必须规范中药在中医药理论指导下使用。中医理论认为疾病有寒热虚实之分，中药有寒热温凉之性，治病投药必须按照中医理论和辨证论治的原则，具体用药要因人、因时、因地、因病而异，辨证处方选药配伍，随证加减，同时要注意用药禁忌和用量，要“中病即止”。 一线医务工作者的业务水平直接影响到药物的疗效及安全性。目前我国中医执(从)业人员整体水平尚有待进一步提高，特别是某些小城镇和农村中医从业人员素质相对较低，不仅没有安全用药和救治不良反应所必备的知识，也缺乏安全用药及防范不良反应的意识。另外，多数西医师、甚至有的中医师对中医辨证施治原则和方法掌握水平不高，临床上经常出现药证不符现象。如清开灵说明书中明确注明“表证恶寒发热”为禁忌症，但有的临床医生不问辨证，凡是上呼吸道感染均选用清开灵;又如一些医生在应用双黄连时，没有严格把握“外感风热、邪在肺卫”的发病机理，盲目用药。这些不合理用药都无形中降低了药物的安全性，增加了不良反应发生的可能。因此，提高中医执(从)业人员的业务素质对确保药物的安全性具有重要意义。国家应当严格中医执业、从业人员的资格考核制度，对已取得执业、从业资格的人员应做好继续教育工作。同时，应鼓励西医师学习中医中药知识，使他们具备基本的中医辨证用药水平。 另外，由于目前对中西药配伍的研究尚不完善，一些中西药联用常可导致疗效降低，甚至产生毒副作用，所以在没有明确联用可增强疗效、减少毒副作用的情况下，应尽量避免中西药联用。 总之，中药是中医药学密不可分的重要组成部分，其安全性问题不但直接影响中医临床疗效，而且是中药能否健康、持续、高速发展下去的关键之所在。面对着新的发展机遇，中药必须走出安全高效的路子，在保证用药安全的基础上，谋求更大的发展空间和加大发展力度。这也是中药现代化进程中无法逃避、必须面对的重大问题。我们要正确理解、充分认识中药的安全性问题，既不盲目乐观、夸大中药的疗效和忽视中药的不良反应，也不盲目悲观、怀疑中药的疗效和否认中药的治疗作用。同时利用现代医药研究的新思路、新方法、新技术， 222 建立世界认可的安全性评价方法与评价体系，加快影响中药安全性的其他各项基础研究。另外，我们还要健全中药安全性的相关法规和制度，加强中药不良反应的监测和监管。我们有理由相信，随着社会的发展、科技的进步，中药安全性问题在不久的将来定会得到解决，使中药这朵中华文明园里的奇葩发出其应有的光芒，泽福全人类。 考核试题 每题共4个选项，其中有一个或一个以上的正确选项，请给每题选出最符合题意的答案。 1 影响中药临床的安全性因素有 A 配伍应用 B 用药剂量 C 辩证用药 D 给药途径 2 提高中药安全性的对策 A 加大中药安全性知识宣传 B 提高中药安全性的监管力度 C 积极开展中药安全性科学研究 D 规范中药的临床使用 3 有关中药不良反应的正确描述是 A 仅可在使用单味中药时发生 B 不会发生在复方中药煎剂 C 不会发生在中成药等各种剂型 D 中药注射剂已成为中药发生不良反应的高发品种 4 可引起荨麻疹样中药不良反应的药物有 A 当归 B 白芍 C 丹参 D 穿心莲 5 具有致突变作用的中药有 A 雷公藤 B 半夏 C 大黄 D 石菖蒲 6 可引起过敏的中药注射剂有 A 葛根素注射液 B 复方丹参注射液 C 双黄连注射液 D 鱼腥草注射液 223