载脂蛋白A1／C3／A4／A5基因簇多态性研究进展

载脂蛋白A1／C3／A4／A5基因簇多态性研究进展 载脂蛋白A1,C3,A4,A5基因簇多态性 研究进展 2007年8月第15卷第8期IntJCerebrovascDis,AuRust2007,Vol15,No.8?615? ? 综述? 载脂蛋白A1/C3/A4/A5基因簇多态性研究进展 王洪娟,李震中 摘要血浆三酰甘油水平受基因和环境的双重影响,是脑血管病的重要危险因素之一.人载脂蛋白 AI/C3/A4/AS基因簇定位于11号染色体上,对血脂代谢有重要影响.业已证实,APOA1/C3/A4/A5基 因簇上的基因突变与血浆三酰甘油水平有关,但研究结果不一.文章将对此基因簇上不同基因多态 性位点与血脂代谢及动脉粥样硬化的关系做了综述. 关键词载脂蛋白;APOA1/C3/A4/A5;基因簇;单核苷酸多态;脑血管病 ProgressinResearchonPolymotphisminApolipoproteinA1/C3/ A4|GeneCluster Hong--JuanWang,Zhen._ZhongLi DepartmentofNeurology,theSecondAffiliatedHospitalofHebeiMedicalU niversity, Shiji~huang050000,China Al~WactPlasmatriglyceride(TG)levelisaffectedbothbygeneandenvironment,anditiSone oftheimportantriskfactorsforcerebrovasculardiseases111eapolipoproteinA1/C3/A4/A5 geneclusteriSlocatedonhumanchromosomel1.whichhasanimportanteffectonlipidmetab- olism.IthasbeendemonstratedthatgenemutationiSassociatedwiththeplasmalevelsin theOA1/C3||A5cluster;however.somestudyresultsarenconsistentqhisarticlerevieWS therelationshipbetweenthepolymorphismsatdifferentsitesinthisgenecluster,lipid metabolismandatherosclerosis. KeyWordsapolipoprotein;APOA1/C3/A4/A5,genecluster;singlenucleotidepolymorphism; cerebrovasculardisease 载脂蛋白(apolipoprotein,APO)是一类能与血浆 脂质结合的蛋白质,是构成脂蛋白的主要成分. APO不仅对血浆脂蛋白代谢起决定性作用,而且对 动脉粥样硬化的发生和发展也有很大影响.目前已 报道的APO有20多种,研究较多的包括APOA1, APOA4,APOB,APOC2,APOC3,APOE和APO(a)等.其 中,编码APOA1,APOC3,APOA4和ApoA5的基因共 同位于第11号染色体长臂,形成APOA1/C3/A4/A5 基因簇.研究明,多个基因多态性位点与血脂代 谢及动脉粥样硬化的发生和发展密切相关,现对 APOA1/C3/A4/A5基因簇上不同的基因多态性位点 与血脂代谢及动脉粥样硬化的关系做一综述. 内科 作者单位:050000石家庄,河北医科大学第二附属医院神经 1APOA1/C3/A4/A5基因簇 早在1985年,人们就认识到位于11号染色体 上的APOA1/C3/A4基因簇的多态性与血脂有关. 这3个基因具有高度同源性,APOC3基因位于 APOA1基因3味端下游2.5kb处,两者转录方向相 反.APOC3基因5端距APOA4基因约4kb,后者的 转录方向与APOA1一致?.针对APOA1/C3/A4基 因簇的研究表明,其多态性变异可导致高三酰甘油 (triglyceride,TG)血症,是冠心病等心血管病的易感 因素L2j.APOA5基因是2001年vanderVliet等 和Pennacchio等j在比较小鼠与人基因组DNA时 发现的一种新型APO基因.最近的研究表明, APOA5具有降低血浆TG水平的功能.APOA5位 于APOA4下游约30kb处,两者转录方向一致. 人APOA1基因由3个内含子和4个外显子组 成,长1863bp,含3个插入序列(intervening ? 616?国际脑血管病杂志2007年8月第15卷第8期胁JCerebrova~cDis, Aunt2007,Vol15,No.8 sequence,IVS).1VS一1长197bp,位于5端非翻译区 Met密码子上游的20与21碱基之间;IVS-2长 186,位于编码Apo~d前肽内的第10个氨基酸残 基密码子处;1VS.3长588bp,插人在编码成熟 Apo~d第40氨基酸残基的密码子处.3个IVS的 5端均为GT,3端为AG.APOAI基因外显子分别编 码Apo~d的不同功能域,外显子1代表mRNA上的 5’.非翻译区.外显子2主要编码Apo~d前肽 (prepeptide);外显子3编码Apo~d肽原(propeptide) 和N.末端部分序列,外显子4编码大部分成熟蛋白 和C一末端序列. APOC3基因长3133bp,由4个外显子和3个 内含子组成.外显子分别长36,63,124和308Up. ApoC3mRNA至少长507bp,包括编码99个氨基酸 残基的297bp,终止密码子TGA以及带PolyA尾的 3端非翻译区197bp.APOC3基因外显子分别编码 ApoC3的不同结构域,其表达与抑制血浆TG的分 解代谢有关. APOA4基因长约2690bp,由3个外显子和 2个内含子组成,编码377个氨基酸.外显子分别 长134,127和1178bp,内含子分别长358bp和 776bp,插人在第17和59密码子处.APOA1和 APOC3基因的前3个外显子以及ApoA4基因的前2 个外显子长度颇为相近,其长度的差异主要取决于 第4个或第3个外显子的长短.这3种APO基因 结构的相似性支持以下假说,即这些基因起源于一 个共同的前体,通过部分或完全的基因重复机制衍 化而来. APOA5基因全长约2.5kb,由4个外显子,2个 内含子和4个静默子组成,编码366个氨基酸. Prieur等采用RNA酶调节的快速扩增cDNA末端 技术,确定APOA5基因只有1个转录起始位点,第 1个外显子有12个非翻译核苷酸;第2个外显子有 57个或81个核苷酸2种形式,这是由于内部受体 位点不同造成的;第4外显子存在2种不同的polyA 尾剪切方式.过氧化物酶体增生物激活受体 (peroxisomeproliferatorsactivatedreceptor,PPAR)能 促进APOA5转录,这可能是PPAR降低血浆的 原因之一. 2APOA1/C3/A4/A5基因多态性 2.1APOA1基因多态性 APOA1基因启动子区距转录起始位点第75个 碱基(一75bp)A置换G突变可破坏一个MspI内 切酶识别位点,产生M1等位基因;APOA1基因 第1内含子5’末端处第83个碱基C转换为T或第 84个碱基G转换成A可导致另一个MspI内切酶 识别位点丧失,产生M2等位基因J. APOA1—75G/A多态性不仅可以破坏MspI内 切酶识别位点,还能够改变GGGCCGG序列,后者是 APOA1基因转录的调控元件,具有激活转录的作 用.当该序列发生变化时,可能会影响基因的转录 和表达,从而影响Apo~d的合成.许多研究提示 M1等位基因与血浆Apo~d和高密度脂蛋白胆固醇 (11i一densitylipoproteincholesterol,HDL?C)水平密 切相关,但各家报道不一.刘瑞等?..对成都汉族人 群的研究结果显示,GG,GA和AA基因型个体的血 清HDL.C水平无显着差异,但AA基因型个体的血 清TG水平较GG基因型个体显着升高(P<0.05). Kamboh等…对534名血糖正常个体的分析表明, 一 75G/A多态性与apoaJ水平存在明确联系,但与 HDL.C水平无关.Ordovas等的研究表明,女性 A等位基因携带者的高脂饮食与高HDL.C水平相 关,而GG纯合子个体的高脂饮食与低HDL—C水平 相关,提示一75G/A多态性能够影响脂质饮食与 HDL.C之间的联系,但这种相互作用在男性中并不 明显.Vollbach等?对427例Alzheimer病 (Alzheimer’Sdisease,AD)患者和500名正常对照者 进行研究,发现一75G/A多态性能够增加AD风险; 进一步分析表明,在AD患者中,AA纯合子个体比 G等位基因携带者发病年龄早8年.Sadaf等?发 现,一75G/A多态性与血压有关,不同基因型(AA, AG,GG)个体的收缩压和舒张压不同,其中GG基 因型个体最低. 邹阳春等?认为,APOA1基因一75bp和 +83bp位点MspI酶切长度多态性改变通过影响血浆 HDL.C和Apo~d水平从而与冠心病的发生和发展存 在着某种内在联系.王绿娅等研究发现,北京地 区汉族脑梗死患者中APOA1基因M1(+/一)基因 型,M1(+/一)/M2(+/+)单体型的分布频率显着增 高,提示M1(+/一)基因型和M1(+/一)/M2(+/+) 单体型可能与动脉粥样硬化性脑梗死发病有一定的 关系. 2.2APOC3基因多态性 APOC3基因外显子4的非编码区有一SstI限 制性内切酶长度多态性(restrictionfragmentlength 2007年8月第15卷第8期/ntl,CerebrovascDis,】gI】st2007,Vo115,No.8 polymorphism.RFLP),导致第3238位核甘酸G—c 突变,即s2等位基因,其变异并不影响APOC3的氨 基酸序列.中国成都地区汉族人的APOC3基因s2 等位基因频率为0.289,显着高于美国白人(0.14), 英国白人(0.09),意大利白人(0.06),希腊白人 (0.16)和奥地利白人(0.11)(P<0.01),与法国白 人(0.213)相比也略显增高(P<0.05),与El本人 (0.369),韩国人(0.245)以及新加坡华人(0.23)相 似.由此可见,APOC3基因SstI酶切位点s2等位 基因频率存在种族差异.sstIRFLP的小片段 等位基因s2与高TG血症以及冠心病相关.由于 SstI位点位于APOC3基因的3’端非翻译区,s2多 态性并不会引起ApoC3氨基酸序列的改变,因此推 测其可能与APOC3基因或其附近的功能序列存在 连锁不平衡,使APOC3基因表达受到影响,从而调 节血浆TG水平. 在动脉粥样硬化性脑梗死患者中,s1s1,s1s2, s2s2亚组的TG水平依次递增(F=3.93,P< 0.05),显示s2等位基因与高TG水平相关;脑梗死 患者的s2等位基因频率稍高于正常对照者,但差异 无显着性..进一步分析发现,s2等位基因与 LDL—R基因NcoI的N2等位基因联合存在时,ACI 发病相对风险率增加近3倍(1.46:4.2).具体机制 尚不清楚,是否s2等位基因与其他多态性位点也存 在联合作用,有待进一步研究. 刘合煜等?的研究表明,在冠心病患者中,高 TG亚组的s1s2基因型频率显着高于正常TG亚组 (0.542对0.357,P=0.0124);在2型糖尿病患者 中,高TG亚组的s2s2基因型频率显着高于正常 TG亚组(0.200对0.055,P=0.0000),两亚组间的 等位基因频率分布有显着性差异(P=0.0000). 因此认为,APOC3基因SstI多态性位点s2等位基 因与冠心病合并高TG血症,2型糖尿病合并高TG 血症相关,s2等位基因增加了冠心病和2型糖尿病 患者对高TG血症的易感性,可能是冠心病和2型 糖尿病患者发生高TG血症的遗传因素之一. 此外,NorthwickPark心脏研究一2(Second NorthwickParkHeartStudy,NPHS?)在2745名健康 人中分析了APOC3基因及其周围的4个多态性位 点:3238C/G(3q乍编码区),1100C/T(第3外显子), 一 482C>T(胰岛素反应元件)和一2854T/G(APOC3 与APOA4基因问区).结果表明,前3个多态性位 点均与TG水平增高相关,1100C/T多态性与TG水 ? 617? 平增高独立相关,一482C/T多态性与TG的关系受 吸烟状况的影响,在吸烟人群中与高TG水平相关, 在非吸烟人群与低TG水平相关;3238C/G多态性位 点对TG水平没有单独的独立效应,同时也受到吸 烟状况的影响;一2854T/G多态性位点与TG水平 无相关性. 2.3APOA4基因多态性 迄今已发现APOA4基因有8个多态性位点,研 究较多的有密码子9A/G突变,内含子2MspICIT 突变,密码子347和360位点的ACT—TCT及 CAG—CA]变.中国人APOA4基因密码子9G等 位基因频率显着高于欧洲白人(0.366对0.032, P<0.001),而与日本人相似(0.388).中国汉族人 密码子9G等位基因频率在高TG血症组显着高于 正常对照组(0.453对0.366,P<0.05).这种基因 多态性虽然并不会直接改变氨基酸序列,但可能与 其他相邻功能性位点的变异存在连锁不平衡.密码 子9G等位基因在高TG血症组分布频率的增高提 示该位点可能与中国人的高TG血症有一定关联, 值得进一步研究. 内含子2MspIC/T多态性仅在日本人中有报 道,其等位基因频率为0.096,中国人为0.064,两者 差异无显着性.?型高脂血症组和正常对照组 之间该多态性位点的基因型和等位基因频率无显着 差异. 中国人密码子347Ser和密码子360His的等位 基因频率(0.4%和0.04%)明显低于欧洲白人 (P均<0.001)弱..347Ser和360His之间存在负 连锁不平衡(D’0.87,P<0.0005)i221.T347S多 态性位点对血浆TG水平有影响,347SS纯合子个体 的血浆TG水平低于1Tr纯合子个体(1.49mmol/L 对1.83mmol/L)L24].Wong等对1600名健康欧 洲青年调查发现,347S纯合子个体的ApoA4水平 (13.64?0.59mdL)低于T347携带者(14.90? 0.12mdL)(P=0.35),347S纯合子能够显着增加 冠心病的风险(HR=2.07,95%CI1.04,4.12) T347S和Q360H多态性与中国人缺血性脑血管病 没有显着相关性,这可能与中国人的347S和360H 等位基因频率较低有关.APOA4的3’端存在的 CTGT可变串联重复序列(variablenumberoftandem repat,,,NTR)是变异频率较高的位点之一,主要表现 为(CTaT)3和(CTaT)4两种多态.虽然这种多态 性不会直接改变氨基酸序列,但却能够影响mRNA ? 618?!生旦鲞8IraJCerebrovcscDis, August2007,Vol15,No.8 的成熟和转录,也可能与其他功能位点存在连锁不 平衡,从而最终影响ApoA4的功能.业已证实,欧 洲白人,日本人和中国汉族人均存在VNTR多态性, 中国汉族人的重复频率与日本人相似(0.253对 0.262),但与欧洲白人存在显着差异(德国人为 0.607,意大利人为0.522,P均<0.01).APOA4 VNTR多态性与卒中的联系尚不清楚,但在中国汉 族人群中,(CTGT)3纯合子基因型个体的血浆 LDL—C水平显着高于(CTGT)3/(CTGT)4杂合子个 体[(3.698?0.67)mmol/L对(2.974? 0.54)mmol/L,P<0.05].对VNTR的进一步研 究也可能是认识APO基因多态性与卒中关系的重 要方向. 2.4APOA5基因多态性 Pennacchio等刊在对APOA5进行测序时发现 了4个多态性位点:l259T/C,WS3+476G/A, 一 1131T/C和一12238T/C,并分别定义为单核苷酸多 态性(sin~enucleofidepolymorphism,SNV)1,4.统 计学分析表明,SNP1,3构成了一种常见的单倍型, 在白人中占15%.随后,Pennacchio等引对l16个 高”II3血症患者进行DNA测序时又发现了9个 SNP,其中一3A/G,56C/G,SNP1,SNP2,SNP3这5个 位点构成的3种单倍型在人群中的比例占98%: APOA51型占82%,APOA5|Ic2型占8%, APOA53型占8%.上述5个位点均无突变被命 名为APOA5*1型;一3雠点与SNP1,3存在连锁 不平衡,这4个位点突变构成的单倍型被命名为 APOA5*2型,一ll31C等位基因是其标志;56C/G突 变在白人中的比例也占15%,被命名为 APOA53型.携带APOA52型和APOA53型 等位基因人群的血浆浓度较正常人群高出约 30%.Pennacchio等副发现的另外7个多态性位点 要么很罕见,要么与血脂水平关系不大. Nabika等对893名健康日本成年人进行的 研究证实,日本人的一l131C等位基因频率高于白 人(0.34对0.08).在日本人中,有60%的个体至 少携带1个拷贝的SNP3,而白人,西班牙人和黑人 中分别为15%,30%和22%.美国华裔的一l131C 等位基因频率显着高于西班牙人和欧洲人P: 0.0002J.由此可见,亚洲人的一1131C等位基因 携带率较高,该基因多态性对TG水平的影响在亚 洲人中可能更值得关注. Talmud等在2808名健康白人中年男性中 对APOA5(S19W和一1131T/C)和APOA4(T347S 和Q360H)基因多态性对血脂水平的影响进行了研 究,结果表明,与正常个体相比,ApoA519WW (ApoA53型)和一l131CC(ApoA52型)纯合子 个体的血浆水平分别增高52%和40%(P< 0.003),而APOA4347SS基因型个体的血浆TG水 平较订基因型个体降低23%(P<0.002).在对上 述等位基因以及4种APOC3SNP进行单倍型分析 后,发现造成水平升高的主要等位基因是 APOA519W和APOC3—482T.这提示,APOA4 $347的降TG作用可能仅仅是这些等位基因负连锁 不平衡的反映.健康中年男性的APOA5基因多态 性与血浆TG水平相关,这种联系独立于以前发现 的APOC3基因多态性,而APOA4基因与水平之 间的联系反映了这些多态性位点的连锁不平衡.因 此,SNP3可以视为基因簇上其他功能性变化的标记 物,从而与较高的水平相关联J. 有关APOA5基因多态性与脑血管病之间的联 系鲜见报道,朱名安等对221例湖北地区汉族正 常人群和90例脑梗死患者的研究显示,脑梗死组 APOA5—1131C等位基因携带者的血浆水平显 着高于非携带者,一l131CC基因型个体的水平 较一1131Tr基因型个体高23.46%(P<0.05),脑 梗死组的一】131C等位基因频率显着高于对照组 (P=0.018).Logistic回归分析提示,一l131C等位 基因是脑梗死的独立危险因素.由于这项研究的样 本量较小,其结果有待于进,步研究.Yah等川研 究发现,2型糖尿病患者的APOA5一】131C等位基 因频率显着高于对照者(37.2%对27.7%,P: 0.021),一l131C等位基因携带者的血浆水平 显着高于正常基因型个体(P=0.003).以上资料 提示,APOA5一l131C等位基因与2型糖尿病患者 的高水平有关. APOA5一l131T/C基因多态性与冠心病的关系 目前尚无定论.Szalai等对匈牙利人的研究结果 表明,冠心病组的APOA5一l131C等位基因频率明 显高于对照组,且与血浆水平增高相关. Hubacekg4j~也发现,APOA5—1131CC纯合子个体 更易发生心肌梗死(P<0.00001).等的研 究提示,一1131C等位基因携带者心血管病风险增 高近1倍(HR:1.85,95%CI1.O3,3.34,P: 0.04).Talmud等j研究发现,一l131C等位基因 2007年8月第15卷第8期lntJCerebrovasc,t2007,Voll5,No.8 携带者的血浆TG水平显着高于一1131”IT基因型个 体(P:0.03),极低密度脂蛋白(verylow-density lipoprotein,VLDL)颗粒也明显增大(P<0.05);19W 携带者的中间密度脂蛋白(intermediate-density lipoprotein,IDL)颗粒也明显大于19SS基因型个体 (P<0.05).另外,S19W基因多态性与动脉粥样硬 化进程存在着一定联系,携带19SS等位基因的男性 有易于形成动脉粥样硬化的趋势.不过,其他几项 前瞻性试验却没有检测出该基因多态性与冠心病的 相关性.Lee等认为,APOA5基因多态性能够影 响血浆TG和HDL—C水平,但并不是冠心病的一个危 险因素. 3展望 脑血管病是由多种遗传和环境因素共同作用所 致的复杂多基因病.遗传因素是其内在原因,它决 定并影响着血脂水平,血压和肥胖等其他致病因素. 血浆脂质水平异常是诱发脑血管病的重要危险因 素,而Apo家族成员异常可引起血脂水平异常和脑 血管病的发生.人APOA1/C3/A4/A5基因簇多态性 位点对血脂代谢有显着的影响,并且与动脉粥样硬 化的发生有一定联系,但与脑血管病问的相关性报 道较少,且结论不一.对位于多个特定位点的各种 APO基因多态性进行联合研究可以提高遗传的变 异性.随着研究的深入,基因簇多态性位点及其与 脑血管病的联系将更加明确,也许在不远的将来,某 些多态性位点会成为脑血管病风险的标志物,为脑 血管病高危人群的筛查提供理论依据. 参考文献 SedaO.SedoraL.NewapolipoproteinA-V:comparativegenornics meetsmetabolism.PhysiolRes.2003.52:l4l—l46. 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(收稿日期:2006—09—19修回日期:2006一l1—10) 在老年心房颤动患者的卒中预防中华法林优于阿司匹林 ? 医学简讯? 在心房颤动患者中,抗凝药降低卒中风险的效果优于抗血小板药,但这种益处是否超过老年患者出血增 加的风险还不清楚.英国伯明翰大学的Mant等对华法林与阿司匹林相比是否降低老年患者的严重卒中,动 脉栓塞或其他颅内出血风险进行了评价. 在伯明翰老年心房颤动治疗研究 (BirminghamAtrialFibrillationTreatmentoftheAgedStudy,BAFTA)这一 随机对照试验中,从初级保健中心募集973例年龄?75(81.5?4.2)岁有心房颤动的患者并随机分入华法 林(目标国际化比率2,3)或阿司匹林(75mg/d)组.平均随访(2.7?1.2)年.主要终点指标为致死 性或致残性卒中(缺血性或出血性),颅内出血或临床上明显的动脉栓塞.采用意向处理分析. 华法林组发生24个主要事件(卒中21个,其他颅内出血2个,全身性栓塞1个),阿司匹林组发生48个 主要事件(卒中44个,其他颅内出血1个,全身性栓子3个)(年危险度1.8%比3.8%,相对危险度0.48, 95%C10.28,0.80,P=0.003;年绝对危险度降低2%,95%C10.7,3.2).年颅外出血危险度为1.4% (华法林)对1.6%(阿司匹林)(相对危险度0.87,95%C10.43,1.73;绝对危险度降低0.2%,95%CI , 0.7,1.2). Mant等认为,除非有禁忌证或患者确定弊大于利,年龄i>75岁的 心房颤动患者应使用抗凝治疗. (李宏建)